1型心腎綜合征的發(fā)病機(jī)制與生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

葉楨 孫麗杰 李忠衡

【摘要】1型心腎綜合征（CRS-1）是指急性心力衰竭（AHF）引起腎功能惡化，是AHF預(yù)后較差的常見(jiàn)并發(fā)癥。目前對(duì)于CRS-1發(fā)病機(jī)制及早期診斷的了解還不足，CRS-1的發(fā)病機(jī)制主要與血流動(dòng)力學(xué)改變、神經(jīng)激素激活、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激相關(guān)，而早期診斷CRS-1的生物標(biāo)志物已經(jīng)拓展到除肌酐外的來(lái)源于腎臟、心臟以及炎癥相關(guān)標(biāo)志物等?，F(xiàn)綜述CRS-1發(fā)病機(jī)制與生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展，有助于指導(dǎo)下一步的研究來(lái)早期診斷CRS-1，改善AHF預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】1型心腎綜合征；急性心力衰竭；發(fā)病機(jī)制；生物標(biāo)志物

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.001

Pathogenesis and Biomarkers for Type 1 Cardiorenal Syndrome

【Abstract】Type 1 cardiorenal syndrome（CRS-1） is a common complication of acute heart failure（AHF） with a poor prognosis，as AHF causes the worsening of renal function.Current understanding of the pathogenesis and early diagnosis of CRS-1 is inadequate.The pathogenesis of CRS-1 is mainly associated with hemodynamic alterations，neurohormonal activation，inflammatory response and oxidative stress，while biomarkers for early diagnosis of CRS-1 have been expanded to include renal，cardiac，and inflammatory markers in addition to creatinine.This article reviews the research progress of CRS-1 pathogenesis and biomarkers，which can help guide the further research to diagnose CRS-1 early and improve the prognosis of AHF.

【Keywords】Type 1 cardiorenal syndrome;Acute heart failure;Pathogenesis;Biomarker

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）具有高發(fā)病率、高死亡率、高再住院率和高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的特點(diǎn)。AHF常引起許多并發(fā)癥，腎損傷是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，患病率為25%～40%。由AHF引起的腎功能惡化（worsening renal function，WRF）被稱為1型心腎綜合征（type 1 cardiorenal syndrome，CRS-1）。

然而，CRS-1的研究仍面臨許多問(wèn)題。首先，CRS-1的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前提出的血流動(dòng)力學(xué)改變、神經(jīng)激素激活、炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激等機(jī)制可能參與CRS-1的發(fā)病過(guò)程，但具體機(jī)制尚未闡明。其次，CRS-1的早期診斷仍不完善。肌酐作為目前臨床使用最廣泛的生物標(biāo)志物存在無(wú)法早期診斷的缺陷，因此許多研究報(bào)道了新發(fā)現(xiàn)的可用于早期識(shí)別與診斷CRS-1的生物標(biāo)志物，包括來(lái)源于腎臟、心臟的生物標(biāo)志物，以及炎癥相關(guān)標(biāo)志物等，但其診斷的敏感性和特異性仍有爭(zhēng)議。

現(xiàn)總結(jié)了CRS-1的發(fā)病機(jī)制以及早期識(shí)別和診斷的相關(guān)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展，以期通過(guò)全面深入地了解CRS-1，為CRS-1的早期診斷、及早干預(yù)提供新方向。

1 CRS-1的發(fā)病機(jī)制

1.1 血流動(dòng)力學(xué)改變

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，CRS-1的發(fā)病機(jī)制之一是心輸出量的降低導(dǎo)致腎灌注減少，進(jìn)而引起腎損傷。然而，在2008年就有研究［1］納入了左室射血分?jǐn)?shù)≤30%的患者，觀察發(fā)現(xiàn)基線血清肌酐與基線肺毛細(xì)血管楔壓、心臟指數(shù)、全身血管阻力、右心房壓力等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間無(wú)相關(guān)性或相關(guān)性較差，同樣，住院期間這些血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變與WRF之間也不存在相關(guān)性。在臨床評(píng)估中，增加血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)并不能預(yù)防WRF或改善出院后的腎功能。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，AHF引起WRF的患者，入院后出現(xiàn)低血壓的比例相對(duì)較低，因此低心輸出量只能作為部分患者發(fā)生CRS-1可能的機(jī)制。目前，更多的觀點(diǎn)認(rèn)為，心臟前負(fù)荷增加導(dǎo)致腎靜脈充血在CRS-1的發(fā)病機(jī)制中占有更重要的地位。部分研究［2］強(qiáng)調(diào)了腎靜脈充血的關(guān)鍵性，研究發(fā)現(xiàn)WRF的患者入院時(shí)和接受藥物治療后的中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）比未發(fā)生WRF的患者更高，認(rèn)為根據(jù)CVP可對(duì)WRF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。CVP增高可能通過(guò)增加腎靜脈壓力導(dǎo)致腎小球的凈壓力梯度降低，腎小球?yàn)V過(guò)率下降；還可通過(guò)腎間質(zhì)壓力增加導(dǎo)致腎小管受壓、腎實(shí)質(zhì)缺氧、腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)一步降低；同時(shí)，以CVP增高為主要表現(xiàn)形式的體循環(huán)淤血、腹水漏出引起的腹壓升高也會(huì)損害腎功能。研究［3］表明，腹壓升高在AHF患者中普遍存在，并與腎損傷有關(guān)。在藥物治療或穿刺排液后腹壓下降，腎功能也得到相應(yīng)改善。也有研究［4］表明心輸出量減少與腎靜脈充血存在協(xié)同作用，導(dǎo)致估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）進(jìn)一步降低。

上述研究結(jié)果表明，在CRS-1中心力衰竭與WRF之間的關(guān)系比單純血流動(dòng)力學(xué)改變更為復(fù)雜，而單純血流動(dòng)力學(xué)改變也并不是心力衰竭時(shí)WRF的唯一機(jī)制。

1.2 神經(jīng)激素激活

交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）也參與了CRS-1的發(fā)病過(guò)程。SNS與RAAS的失代償激活不僅直接造成多器官損傷，包括腎功能減退，還會(huì)互相促進(jìn)加重?fù)p傷。

RAAS對(duì)腎功能的影響主要通過(guò)腎臟的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致腎臟纖維化。早期，醛固酮激活受體通過(guò)增加NADPH氧化酶和線粒體產(chǎn)生的活性氧來(lái)引發(fā)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化和腎小球損傷。隨著RAAS的持續(xù)激活，腎臟纖維化和內(nèi)皮功能障礙不斷加重，直至引起WRF。

SNS對(duì)腎功能的直接影響較小，主要涉及腎前性腎功能損傷。輕微和低頻的傳出交感神經(jīng)刺激能增強(qiáng)腎臟對(duì)鈉的重吸收，并且通過(guò)腎動(dòng)脈收縮減少腎血流量，最終引起腎功能損傷。

SNS與RAAS的相互作用會(huì)加重腎功能損傷。RAAS中的血管緊張素是SNS的刺激因子，可通過(guò)多種生物學(xué)效應(yīng)促進(jìn)SNS的激活，例如直接激活下丘腦室旁核中的關(guān)鍵交感興奮性神經(jīng)元；同時(shí)，過(guò)度激活的SNS刺激腎小球旁細(xì)胞上的β1腎上腺素受體增加腎素的分泌，激活RAAS。

1.3 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)對(duì)CRS-1發(fā)病的影響是研究的熱點(diǎn)方向，目前的報(bào)道［5］已發(fā)現(xiàn)CRS-1患者體內(nèi)腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6（interleukin- 6，IL-6）水平顯著升高，揭示了炎癥反應(yīng)的重要作用。

大多數(shù)研究認(rèn)為單核細(xì)胞凋亡在CRS-1發(fā)病中起關(guān)鍵作用。CRS-1患者體內(nèi)的單核細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)存在缺陷，導(dǎo)致單核細(xì)胞凋亡增加。研究［6］發(fā)現(xiàn)，CRS-1患者的單核細(xì)胞中胱天蛋白酶-8的活性顯著升高，推測(cè)促炎細(xì)胞因子上調(diào)和缺氧等因素誘導(dǎo)激活內(nèi)源性和外源性雙重凋亡途徑，這兩種途徑最終匯聚在胱天蛋白酶-3上導(dǎo)致單核細(xì)胞凋亡。

此外，炎癥反應(yīng)還會(huì)導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞（renal tubular epithelial cell，TEC）凋亡，這在CRS-1的發(fā)病中起重要作用。Virzì等［7］研究發(fā)現(xiàn)，體外條件下，暴露于CRS-1患者的血漿改變了TEC的表達(dá)譜，其特征是促炎介質(zhì)增加、腎小管損傷標(biāo)志物釋放和TEC凋亡。這可能是由于在全身炎癥狀態(tài)下，TEC通過(guò)Toll樣受體與補(bǔ)體結(jié)合上調(diào)細(xì)胞因子和趨化因子，同時(shí)激活TEC的凋亡。循環(huán)中的免疫反應(yīng)分子進(jìn)而對(duì)炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大，導(dǎo)致腎損傷。隨著腎臟對(duì)細(xì)胞因子清除能力減弱，細(xì)胞因子在血漿中逐漸積累，加重了全身的炎癥反應(yīng)。損傷的TEC產(chǎn)生相應(yīng)的炎癥因子，炎癥反應(yīng)同時(shí)改變TEC的生物學(xué)行為，這種雙向作用在CRS-1的發(fā)病機(jī)制中顯得尤為關(guān)鍵。

1.4 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激常與炎癥反應(yīng)同時(shí)存在。Virzì等［8］發(fā)現(xiàn)，與單純AHF患者相比，CRS-1患者的循環(huán)活性氧和活性氮以及IL-6的表達(dá)顯著增加，氧化應(yīng)激的作用也顯著增強(qiáng)。有報(bào)道［9］認(rèn)為氧化應(yīng)激作用的增強(qiáng)與RAAS激活相關(guān)，激活的血管緊張素Ⅱ引起NADPH氧化酶被激活，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞和TEC內(nèi)產(chǎn)生活性氧，腎脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物和尿中過(guò)氧化氫排泄量增加，腎組織內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)降低，表現(xiàn)出腎臟氧化應(yīng)激增強(qiáng)，引起氧化損傷。

2 CRS-1生物標(biāo)志物

2.1 傳統(tǒng)診斷方法

肌酐是廣泛用于評(píng)估腎功能的生物標(biāo)志物，但肌酐作為CRS-1的生物標(biāo)志物，有很大的局限性。其原因在于，血清肌酐升高相對(duì)滯后于腎功能減退；且主要與腎小球?yàn)V過(guò)相關(guān)，對(duì)腎小管損傷不敏感，無(wú)法反映炎癥導(dǎo)致CRS-1時(shí)的腎小管損傷。不僅如此，肌酐水平還受到年齡、性別、種族和肌肉含量等影響［10］。因此，一些關(guān)于CRS-1早期診斷生物標(biāo)志物的研究顯得重要且有意義。

2.2 腎損傷標(biāo)志物

腎損傷標(biāo)志物中被報(bào)道最多的就是中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）。NGAL是一種普遍存在的蛋白，在人類中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞（如腎小管細(xì)胞）表面表達(dá)，在缺血性和毒性腎損傷中可能過(guò)度表達(dá)。許多研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)血清NGAL水平升高與AHF患者發(fā)生WRF的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，是AHF患者短期預(yù)后惡化出現(xiàn)CRS-1的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但Ferrari等［11］在腎損傷和心力衰竭嚴(yán)重程度較低的患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血清NGAL預(yù)測(cè)CRS-1的規(guī)律，提示NGAL作為CRS-1早期診斷的生物標(biāo)志物仍存在局限性，需大樣本的研究來(lái)判斷其早期預(yù)測(cè)價(jià)值。

另一個(gè)腎小管損傷標(biāo)志物腎損傷分子1（kidney injury molecule-1，KIM-1）的研究爭(zhēng)議較大。早期觀點(diǎn)認(rèn)為，尿KIM-1水平的升高是AHF患者發(fā)生WRF的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可用于識(shí)別有WRF風(fēng)險(xiǎn)和不良臨床預(yù)后的患者。但Atici等［12］研究并未發(fā)現(xiàn)KIM-1與CRS-1發(fā)展之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系，KIM-1的診斷作用同樣需更多的證據(jù)支持。

生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)作用可能受利尿劑的影響，Ahmad等［13］檢測(cè)了AHF患者入院后72 h內(nèi)接受560 mg呋塞米或同等劑量其他利尿劑干預(yù)的患者血液，分別于用藥后24、48和72 h檢測(cè)血液中常見(jiàn)腎小管損傷標(biāo)志物的濃度，并分別對(duì)腎小管損傷標(biāo)志物的所有組合進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NGAL、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖酶、KIM-1等腎小管損傷標(biāo)志物的濃度及其組合與所檢查的時(shí)間無(wú)相關(guān)性，也與WRF的發(fā)生無(wú)關(guān)。這可能提示利尿劑的使用會(huì)影響腎損傷標(biāo)志物早期識(shí)別CRS-1的能力，提示在研究早期預(yù)測(cè)CRS-1生物標(biāo)志物的過(guò)程中，應(yīng)關(guān)注利尿劑對(duì)預(yù)測(cè)價(jià)值的干擾。

2.3 心臟損傷標(biāo)志物

可用于診斷CRS-1的心臟損傷標(biāo)志物較少，傳統(tǒng)的心臟損傷標(biāo)志物腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）在預(yù)測(cè)心力衰竭的嚴(yán)重程度以及預(yù)后中起重要作用，在AHF起病時(shí)這些標(biāo)志物往往已升高。Takahama等［14］發(fā)現(xiàn)，在AHF患者中，N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）/估測(cè)成熟BNP比值的升高先于WRF，可能是CRS-1危險(xiǎn)分層的潛在生物標(biāo)志物。這項(xiàng)研究在BNP對(duì)CRS-1的診斷價(jià)值上提供了新思路，AHF患者腎功能改變可能會(huì)在不同種類BNP的變化上有所體現(xiàn)。

2.4 炎癥標(biāo)志物

炎癥標(biāo)志物在CRS-1早期預(yù)測(cè)中已有研究涉及，但未形成成熟的結(jié)論。研究［15-16］發(fā)現(xiàn)，在CRS-1患者中出現(xiàn)了全身炎癥狀態(tài)，單核細(xì)胞活化，且促炎細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激標(biāo)志物（IL-6和髓過(guò)氧化物酶）等顯著增加?？梢?jiàn)單核細(xì)胞和IL-6、髓過(guò)氧化物酶等炎癥因子有作為早期識(shí)別CRS-1標(biāo)志物的潛力，但還需要更多的證據(jù)支持。

另一個(gè)比較獨(dú)特的標(biāo)志物是脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）。Virzì等［17-18］發(fā)現(xiàn)，CRS-1患者LPS水平升高，且LPS與促炎細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激標(biāo)志物以及腎臟參數(shù)之間存在直接相關(guān)性。這可能是由于AHF患者體循環(huán)淤血，造成腸道內(nèi)LPS進(jìn)入血液參與CRS-1的病理生理改變，導(dǎo)致炎癥、氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致腎損傷。LPS的相關(guān)研究較少，其對(duì)CRS-1的預(yù)測(cè)作用及具體機(jī)制需更多研究證實(shí)。

2.5 聯(lián)合診斷

相較于單一標(biāo)志物早期識(shí)別CRS-1，多種標(biāo)志物聯(lián)合診斷似乎更有幫助。Zhang等［19］提出NT-proBNP、eGFR、C反應(yīng)蛋白這3種生物標(biāo)志物的組合可能有助于預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者的CRS-1和相應(yīng)的危險(xiǎn)分層。Phan Thai等［20］發(fā)現(xiàn)CRS-1預(yù)測(cè)模型中，入院第1天血漿NGAL和肌酐的組合準(zhǔn)確性較高。Zhao等［21］認(rèn)為血漿腦啡肽原和入院時(shí)尿液NT-proBNP/肌酐的比值可能是早期診斷AHF患者CRS-1發(fā)生的有應(yīng)用前景的生物標(biāo)志物。Song等［22］發(fā)現(xiàn)血清NGAL和NT-proBNP的聯(lián)合對(duì)CRS-1的早期診斷具有更高的臨床價(jià)值。

有研究團(tuán)隊(duì)著眼于開(kāi)發(fā)新的聯(lián)合方法。Fan等［23］通過(guò)多因素logistic回歸分析顯示，年齡、糖尿病、紐約心功能分級(jí)、eGFR、超敏C反應(yīng)蛋白和尿血管緊張素原與CRS-1獨(dú)立相關(guān)，基于6個(gè)變量開(kāi)發(fā)的列線圖能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)AHF患者CRS-1的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.6 新型標(biāo)志物

目前還有許多基于發(fā)病機(jī)制提出的新型標(biāo)志物可能用于早期診斷CRS-1。akal等［24］研究了腎臟血流動(dòng)力學(xué)，認(rèn)為腎血管多普勒超聲檢查參數(shù)中，入院時(shí)的腎動(dòng)脈阻力指數(shù)升高可預(yù)測(cè)CRS-1患者通過(guò)利尿劑治療后腎功能的改善。Aronson等［25］研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥可預(yù)測(cè)CRS-1臨床情況的發(fā)展，這與循環(huán)充血和神經(jīng)激素激活在急性心腎功能衰竭的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用的原理一致。Virzì等［26］發(fā)現(xiàn)了循環(huán)游離DNA可能作為無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)CRS-1患者組織損傷和細(xì)胞凋亡的指標(biāo)，這與CRS-1患者的炎癥反應(yīng)機(jī)制導(dǎo)致TEC凋亡可能相關(guān)。

研究者正在設(shè)計(jì)前瞻性研究探索更多的CRS-1新型生物標(biāo)志物。Caravaca Perez等［27］通過(guò)一項(xiàng)觀察性研究評(píng)估了AHF期間腎功能與半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Gal-3是AHF和腎功能受損患者高死亡率的標(biāo)志。Dankova等［28］通過(guò)對(duì)AHF患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)尿金屬蛋白酶組織抑制因子2和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7的濃度可預(yù)測(cè)急性腎損傷的發(fā)展。Gal-3的產(chǎn)生增加與清除降低可能與腎小管損傷相關(guān)，金屬蛋白酶組織抑制因子2和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7可能與炎癥或缺血情況下腎小管細(xì)胞在G1期進(jìn)入細(xì)胞周期停滯相關(guān)。這些研究的結(jié)論還需進(jìn)一步證實(shí)，但這些發(fā)現(xiàn)為基于發(fā)病機(jī)制而尋找的新的標(biāo)志物提供了思路。

3 展望

目前，AHF時(shí)發(fā)生CRS-1較常見(jiàn)，是住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。血流動(dòng)力學(xué)改變、神經(jīng)激素激活、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等作用在CRS-1的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。對(duì)CRS-1發(fā)病機(jī)制的深入了解有利于發(fā)現(xiàn)新的高效的早期診斷指標(biāo)，為其早期治療并改善預(yù)后提供新思路。除了探索新的生物標(biāo)志物如炎癥標(biāo)志物等，對(duì)于傳統(tǒng)的已被廣泛研究的生物標(biāo)志物如腎臟、心臟相關(guān)標(biāo)志物，也應(yīng)進(jìn)一步深入探究其效能和局限性，并嘗試尋找最優(yōu)的生物標(biāo)志物組合和診斷模型。炎癥反應(yīng)是目前的熱點(diǎn)研究方向，已有研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)直接參與CRS-1的發(fā)病機(jī)制，在AHF血流動(dòng)力學(xué)改變，TEC損傷以及心腎的交互作用中發(fā)揮了重要作用。但大多數(shù)研究?jī)H闡明了各種炎癥因子及細(xì)胞凋亡與疾病進(jìn)展的相關(guān)性，還未能在其中建立很好的因果關(guān)系。對(duì)CRS-1中炎癥反應(yīng)發(fā)病機(jī)制的因果關(guān)系探索有助于發(fā)現(xiàn)更有價(jià)值的炎癥標(biāo)志物，有望成為后續(xù)重點(diǎn)研究的方向。

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