lncRNA XIST海綿吸附miRNA在膀胱癌中作用的研究進(jìn)展

[摘要]"近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)不同種類的RNA之間存在相互作用，共同調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long"noncoding"RNA，lncRNA）XIST可充當(dāng)微RNA（microRNA，miRNA）的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA（competing"endogenous"RNA，ceRNA）競(jìng)爭(zhēng)性抑制miRNA的表達(dá)，對(duì)下游基因進(jìn)行調(diào)控，從而影響膀胱癌的發(fā)生發(fā)展。本文對(duì)lncRNA"XIST通過(guò)海綿吸附miRNA在膀胱癌中發(fā)揮作用的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期盡可能全面了解lncRNA"XIST的ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在膀胱癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，為未來(lái)膀胱癌的診斷、治療及預(yù)后提供多維度思路。

[關(guān)鍵詞]"膀胱癌；長(zhǎng)鏈非編碼RNA；微RNA；競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA

[中圖分類號(hào)]"R737.14""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.15.026

1""膀胱癌概述

膀胱癌（bladder"cancer，BC）是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，BC在腫瘤病死率中居第9位，男性患BC較女性更常見(jiàn)，其發(fā)病率和病死率約為女性的4倍[1]。在中國(guó)，BC在惡性腫瘤發(fā)病譜中居第13位，男性的發(fā)病率和病死率分別是女性的3.8倍和4倍[2]。研究表明多基因表達(dá)失衡可改變細(xì)胞的增殖和分裂進(jìn)程，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變，從而影響B(tài)C的發(fā)生發(fā)展[3-4]。BC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)之一為膀胱鏡檢查，其作為一種侵入性操作，對(duì)人體有一定程度的損害[5]。此外，BC具有高復(fù)發(fā)率、高轉(zhuǎn)移率和高死亡風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)。目前，BC的發(fā)病機(jī)制尚不明確，雖然手術(shù)、放療、化療及免疫治療可在一定程度上改善BC患者的預(yù)后，但仍未取得令人滿意的療效[6]。無(wú)論是手術(shù)治療還是放化療，都是一筆不小的醫(yī)療費(fèi)用，會(huì)給患者及其家庭造成一定的經(jīng)濟(jì)壓力。因此，開(kāi)展BC分子流行病學(xué)研究、探究BC惡性進(jìn)展的分子機(jī)制、追尋具有高敏感度和高特異性的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)將為BC的診斷、治療及預(yù)后提供新的思路。

2""長(zhǎng)鏈非編碼RNA"XIST概述

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long"noncoding"RNA，lncRNA）XIST即X染色體失活特異轉(zhuǎn)錄物（X-inactive-specific"transcript，XIST），位于X染色體失活中心區(qū)域，并于哺乳動(dòng)物發(fā)育早期啟動(dòng)X染色體的失活，定位于細(xì)胞核內(nèi)[7-8]。研究發(fā)現(xiàn)小鼠XIST基因長(zhǎng)度為17kb，而人XIST基因長(zhǎng)度超過(guò)19kb；XIST是目前所描述的最長(zhǎng)的功能性非編碼RNA，其雖無(wú)編碼蛋白質(zhì)的能力，但可發(fā)揮結(jié)構(gòu)RNA的作用[8-9]。lncRNA"XIST在X染色體失活過(guò)程中發(fā)揮重要作用[10]。

大量研究表明，lncRNA"XIST在惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。lncRNA"XIST可通過(guò)海綿吸附微RNA（microRNA，miRNA）-448促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的惡性行為[11]；通過(guò)靶向miR-506-3p正向調(diào)控叉頭盒蛋白P1的表達(dá)，激活卵巢癌細(xì)胞自噬，促進(jìn)卵巢癌的卡鉑耐藥性[12]；通過(guò)miR-133a/表皮生長(zhǎng)因子受體軸、miR-429/轉(zhuǎn)錄因子ZEB1軸調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-"mesenchymal"transition，EMT）[13-14]；通過(guò)miR-133a/EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子SOX4促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[15]；通過(guò)靶向miR-337促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[16]；通過(guò)miR-34a/肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體MET/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B軸調(diào)節(jié)甲狀腺癌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)[17]。也有研究表明，lncRNA"XIST在口腔癌中高表達(dá)，其可促進(jìn)口腔癌細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，增加腫瘤細(xì)胞的耐藥性[18]。另有研究報(bào)道，lncRNA"XIST可抑制乳腺癌的發(fā)展[19]；通過(guò)海綿吸附miR-23a調(diào)節(jié)Raf激酶抑制蛋白的表達(dá)，抑制前列腺癌的發(fā)生發(fā)展[20]；其表達(dá)水平的上調(diào)可預(yù)測(cè)宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者經(jīng)放化療后的預(yù)后情況[21]。

3""競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA概述

Salmena等[22]首次提出競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA（competing"endogenous"RNA，ceRNA）假說(shuō)，原則上任何有至少一個(gè)可與miRNA結(jié)合的miRNA反應(yīng)元件的lncRNA、環(huán)狀RNA、信使RNA及假基因等都可充當(dāng)ceRNA。各類型ceRNA通過(guò)與一個(gè)或多個(gè)miRNA反應(yīng)元件結(jié)合海綿吸附miRNA，進(jìn)而調(diào)節(jié)下游靶基因轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)[23-24]。研究發(fā)現(xiàn)lncRNA/miRNA/信使RNA即ceRNA網(wǎng)絡(luò)可在卵巢癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌及乳腺癌中不同程度地調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及凋亡等生物學(xué)行為，進(jìn)而影響惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[25-30]。

4""lncRNA"XIST調(diào)控BC的發(fā)生發(fā)展

4.1""lncRNA"XIST作為ceRNA調(diào)控BC的發(fā)生發(fā)展

4.1.1""lncRNA"XIST/miR-139-5p/β-連環(huán)蛋白""研究表明lncRNA"XIST在BC組織中高表達(dá)，且其與腫瘤分期、腫瘤體積、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后相關(guān)。通過(guò)細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒8、流式細(xì)胞術(shù)、Transwell遷移與侵襲實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA"XIST可促進(jìn)BC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡；通過(guò)生物信息學(xué)分析、雙熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定等手段發(fā)現(xiàn)，lncRNA"XIST可直接與miR-139-5p結(jié)合，調(diào)節(jié)Wnt1的表達(dá)及Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的活性，且其可促進(jìn)BC細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，提示lncRNA"XIST在BC的發(fā)病機(jī)制中充當(dāng)癌基因的角色，上述結(jié)果為lncRNA"XIST/miR-139-5p/Wnt軸在BC發(fā)生和轉(zhuǎn)移中的調(diào)控機(jī)制研究提供證據(jù)，但由于該研究后期未能提供相應(yīng)原始數(shù)據(jù)，其結(jié)果真實(shí)性存疑[31]。

4.1.2""lncRNA"XIST/miR-200c""研究顯示miR-200c是多種類型腫瘤的抑制因子。miR-200c可抑制肺癌的轉(zhuǎn)移、缺氧反應(yīng)及血管生成[32]；在乳腺癌組織和細(xì)胞中，miR-200c的表達(dá)水平下調(diào)，抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲[33]；miR-200c還可通過(guò)調(diào)節(jié)ZEB1/ZEB2/上皮鈣黏素軸抑制EMT[34]。

作為腫瘤抑制因子，miR-200c可抑制人BC細(xì)胞的干性特性，如細(xì)胞的自我更新、克隆形成和EMT。通過(guò)轉(zhuǎn)染、定量聚合酶鏈反應(yīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-200c在BC干細(xì)胞中低表達(dá)，miR-200c過(guò)表達(dá)后細(xì)胞的克隆形成和自我更新效率降低，EMT減少，表明其可抑制人BC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移；通過(guò)球體形成實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)、自我更新實(shí)驗(yàn)及蛋白質(zhì)印跡技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，XIST基因的敲除可降低克隆形成、自我更新及EMT的效率，表明lncRNA"XIST的低表達(dá)可抑制細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。lncRNA"XIST的表達(dá)水平與人BC干細(xì)胞樣細(xì)胞中miR-200c的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)；且在調(diào)控BC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移方面，lncRNA"XIST與miR-200c的作用完全相反。lncRNA"XIST可直接與miR-200c形成互補(bǔ)堿基對(duì)，并作為miR-200c的分子海綿，調(diào)節(jié)BC細(xì)胞的生物學(xué)功能。lncRNA"XIST于體內(nèi)和體外都能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，對(duì)人BC細(xì)胞的干性特性和致瘤性具有積極的促進(jìn)作用。研究表明lncRNA"XIST可抑制miR-200c的表達(dá)，為BC治療提供有力證據(jù)[35]。

4.1.3""lncRNA"XIST/miR-124/雄激素受體""研究表明lncRNA"XIST和雄激素受體（androgen"receptor，AR）在BC組織和細(xì)胞系中高表達(dá)，且二者呈正相關(guān)；而miR-124在BC組織中的表達(dá)水平顯著下降，其分別與lncRNA"XIST、AR的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。通過(guò)生物信息學(xué)分析和熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定發(fā)現(xiàn)，lncRNA"XIST、AR和miR-124之間存在兩兩結(jié)合的作用關(guān)系，lncRNA"XIST可直接靶向抑制miR-124的表達(dá)；同時(shí)miR-124可與AR的3'非翻譯區(qū)結(jié)合調(diào)節(jié)其表達(dá)。通過(guò)四甲基偶氮唑鹽比色法、5-溴-2-脫氧尿嘧啶核苷法及Transwell遷移與侵襲實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，AR過(guò)表達(dá)可部分恢復(fù)因lncRNA"XIST敲除導(dǎo)致的BC細(xì)胞增殖、侵襲和遷移能力的減弱。該研究表明lncRNA"XIST通過(guò)miR-124依賴性AR，即lncRNA"XIST/miR-124/AR軸促進(jìn)BC細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和遷移[36]。

4.1.4""lncRNA"XIST/miR-133a""lncRNA"XIST在BC細(xì)胞和組織中均呈高表達(dá)，其表達(dá)上調(diào)與BC進(jìn)展和預(yù)后不良有關(guān)；而miR-133a在BC細(xì)胞和組織中的表達(dá)水平顯著下降，其表達(dá)與lncRNA"XIST表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定顯示，lncRNA"XIST可直接靶向BC細(xì)胞中的miR-133a；實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)結(jié)果顯示，在敲低lncRNA"XIST的BC細(xì)胞中，miR-133a的表達(dá)水平上調(diào)，推測(cè)其是BC細(xì)胞中miR-133a表達(dá)下調(diào)的原因之一；細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，敲低miR-133a可減弱lncRNA"XIST基因敲除對(duì)BC細(xì)胞增殖和遷移的抑制作用。該研究表明lncRNA"XIST通過(guò)調(diào)控miR-133a促進(jìn)BC細(xì)胞的增殖和遷移，提示lncRNA"XIST可成為BC的潛在治療靶點(diǎn)[37]。

4.1.5""lncRNA"XIST/miR-335""lncRNA"XIST可負(fù)向調(diào)節(jié)BC細(xì)胞中miR-335的表達(dá)，lncRNAnbsp;XIST表達(dá)上調(diào)可抑制BC細(xì)胞中miR-335的表達(dá)，提示lncRNA"XIST可作為ceRNA抑制BC細(xì)胞中miR-335的表達(dá)，lncRNA"XIST/miR-335軸可為BC的治療提供一定的思路[38]。

4.2""lncRNA"XIST下調(diào)p53調(diào)控BC的發(fā)生發(fā)展

10-11易位蛋白1（ten-eleven"translocation"protein"1，TET1）是一種DNA去甲基化酶，其活性可影響抑癌基因的去甲基化。p53是一種抑癌基因，半數(shù)以上類型的腫瘤均發(fā)現(xiàn)該基因存在突變。Hu等[39]研究表明lncRNA"XIST可與TET1靶向結(jié)合下調(diào)p53的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)BC細(xì)胞的遷移、增殖和凋亡等生物學(xué)行為，是一種致癌lncRNA。lncRNA"XIST表達(dá)水平的上調(diào)可促進(jìn)BC細(xì)胞的增殖和遷移，抑制細(xì)胞凋亡，這與其結(jié)合TET1并抑制p53的表達(dá)有關(guān)。

5""結(jié)語(yǔ)

不同研究均顯示lncRNA"XIST在BC中呈高表達(dá)，其可促進(jìn)BC細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移，表明其在BC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用；而許多miRNA在BC中作為抑癌基因發(fā)揮作用。lncRNA"XIST可通過(guò)海綿吸附miRNA進(jìn)而調(diào)控BC的進(jìn)展，為BC的診斷、治療及預(yù)后提供證據(jù)。雖然lncRNA"XIST在BC發(fā)病機(jī)制中作用的相關(guān)研究已取得很大進(jìn)步，但以上研究發(fā)現(xiàn)的lncRNA"XIST介導(dǎo)的ceRNA網(wǎng)絡(luò)都只是針對(duì)一種miRNA調(diào)控BC的發(fā)生發(fā)展，lncRNA"XIST是否同時(shí)對(duì)多種靶向miRNA無(wú)差別發(fā)揮作用卻不得而知。此外，由lncRNA"XIST構(gòu)成的不同ceRNA網(wǎng)絡(luò)是否同時(shí)發(fā)揮作用及不同網(wǎng)絡(luò)之間是否也存在相互作用、相互影響仍有待證實(shí)。未來(lái)，仍需開(kāi)展大量研究以更加全面、深層次地明確lncRNA"XIST在BC發(fā)生發(fā)展中的重要作用及潛在功能，尋找BC早期診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–07）

（修回日期：2023–09–15）