循環(huán)腫瘤DNA在膀胱癌中的研究進(jìn)展及臨床價(jià)值

摘要：隨著生物技術(shù)的發(fā)展，液體活檢技術(shù)在腫瘤方面的研究逐漸深入，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）作為液體活檢的主要方式之一，以其非侵入性、可重復(fù)性及可早期發(fā)現(xiàn)病變等特點(diǎn)備受關(guān)注。目前有研究表明ctDNA在膀胱癌（BCa）的早期診斷和分級(jí)、靶向治療的選擇和療效分析、腫瘤的復(fù)發(fā)及進(jìn)展等方面有一定的潛能，本文結(jié)合ctDNA的特點(diǎn)及其近年來(lái)在BCa中的研究進(jìn)展和臨床價(jià)值進(jìn)行綜述。ctDNA檢測(cè)技術(shù)近年不斷發(fā)展，人們?cè)跍y(cè)序、突變測(cè)定技術(shù)發(fā)展及在增強(qiáng)其作為癌癥檢測(cè)生物標(biāo)志物能力方面做出多項(xiàng)進(jìn)展與嘗試。對(duì)血漿樣本中ctDNA的檢測(cè)有助于在早期BCa的診斷中實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確分類，但由于ctDNA含量低，需要更先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)的支持；基于靶向測(cè)序的ctDNA分析是預(yù)測(cè)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者疾病復(fù)發(fā)和侵襲性的一種有希望的方法。在晚期BCa患者中，可以應(yīng)用ctDNA收集特有突變類型的特點(diǎn)，有針對(duì)性地指導(dǎo)用藥、調(diào)整治療及監(jiān)測(cè)預(yù)后。盡管ctDNA在BCa的應(yīng)用仍存在挑戰(zhàn)，但已表現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：液體活檢；循環(huán)腫瘤DNA；膀胱癌；測(cè)序；靶向；突變；輔助治療；靶向治療

中圖分類號(hào)：R737.14文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.06.015

膀胱癌（bladdercancer，BCa）是臨床上最常見(jiàn)的泌尿外科惡性腫瘤之一，是世界上第十大常見(jiàn)癌癥[1]，男性患者遠(yuǎn)多于女性，其發(fā)病率約為全球女性的4倍，是男性疾病中第六大常見(jiàn)的癌癥和第九大導(dǎo)致死亡的癌癥[2]。一項(xiàng)包括1990—2019年BCa的相關(guān)研究指出，我國(guó)BCa患病及死亡人數(shù)不斷上升，而且基于疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)進(jìn)一步預(yù)測(cè)出，在未來(lái)10年內(nèi)，我國(guó)BCa的患病和死亡人數(shù)仍將保持上升趨勢(shì)[3]。

BCa是發(fā)生在膀胱黏膜上的惡性腫瘤，分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle-invasivebladdercancer，NMIBC）（Tis、Ta、T1）和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-invasivebladdercancer，MIBC）（T2及以上），NMIBC約占80%，在臨床指南指導(dǎo)治療后仍有約70%的復(fù)發(fā)率及15%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)率，需長(zhǎng)期隨訪及復(fù)查，極大加重了患者身心及經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)[4]。病理學(xué)檢查是診斷BCa的金標(biāo)準(zhǔn)，但膀胱鏡下取標(biāo)本作為一種高度侵入性檢查，不但引起患者疼痛，還會(huì)增加出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)，并且可能會(huì)因?yàn)椴≡钸^(guò)小而出現(xiàn)假陰性。液體活檢的出現(xiàn)，尤其是循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）概念的提出，為癌癥的無(wú)創(chuàng)性診斷和靶向治療提供了新思路。

1ctDNA及其檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展

1948年，MANDEL等[5]在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血漿中發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞外核酸，打開(kāi)了循環(huán)DNA的大門。隨后LEON等[6]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的血漿游離DNA（cellfreeDNA，cfDNA）水平明顯高于健康人群，表現(xiàn)出其作為癌癥診斷標(biāo)志物的潛力。直到1994年有學(xué)者在胰腺癌患者ctDNA樣本中檢測(cè)到與原發(fā)腫瘤同源的癌癥特異性鼠類肉瘤病毒癌基因（kirstenratsarcomaviraloncogene，KRAS）突變，證實(shí)了ctDNA對(duì)腫瘤的特異性反應(yīng)[7]。近年來(lái)，液體活檢在腫瘤中作用的研究較為廣泛，ctDNA作為其重要部分不僅可以提供腫瘤的分子特征和基因變異信息，還可以用于非侵入性地監(jiān)測(cè)腫瘤患者病情、評(píng)估治療效果和預(yù)測(cè)患者預(yù)后，很好地反應(yīng)了腫瘤進(jìn)展的時(shí)空異質(zhì)性，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代指導(dǎo)患者的個(gè)體化治療[8]。

ctDNA源自瘤床中的腫瘤細(xì)胞，是cfDNA中攜帶腫瘤信息的部分，可以從原發(fā)性腫瘤、轉(zhuǎn)移或凋亡的腫瘤中釋放出來(lái)，含有腫瘤組織的突變和基因變異信息如結(jié)構(gòu)突變、體細(xì)胞突變（點(diǎn)突變、插入和缺失、重排）、非整倍性及拷貝數(shù)變異等，與匹配腫瘤組織的突變一致性高達(dá)80%[9]，能反映腫瘤內(nèi)部及所有遠(yuǎn)處腫瘤部位中的細(xì)胞異質(zhì)性[10]，加上其半衰期短，血漿中濃度與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)的特點(diǎn)，被認(rèn)為是惡性腫瘤診斷、治療和預(yù)后的新型標(biāo)志物。但其片段化高（約為134～144bp[11]，且會(huì)被cfDAN“稀釋”，因此ctDNA的檢測(cè)需要先進(jìn)技術(shù)的支持。

定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（quantitativepolymeraschainreaction，qPCR）和Sanger測(cè)序方法最早被提出，基于其靈敏度及通量低的限制，有學(xué)者陸續(xù)提出擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)——qPCR和鉗制聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)等方法，但假陽(yáng)性率仍較高，難以實(shí)現(xiàn)對(duì)更低突變的檢測(cè)。隨著第三代PCR技術(shù)（微滴數(shù)字PCR、磁珠、乳化、擴(kuò)增和磁性等）的提出，實(shí)現(xiàn)了核酸終點(diǎn)的絕對(duì)定量ADDINEN.CITE.DATA[12-13]。PCR檢測(cè)方法靈敏度高，目前主要用于檢測(cè)特定的已知突變，其應(yīng)用多限制在某類患者和疾病上。而二代測(cè)序（next-generationsequencing，NGS）檢測(cè)方法可同時(shí)檢測(cè)更多基因，靈敏度更高，可用于篩選未知突變、發(fā)現(xiàn)新突變及對(duì)耐藥性突變的治療性診斷等[14]，包括靶向測(cè)序（加標(biāo)記—擴(kuò)增產(chǎn)物的深度測(cè)序、深度測(cè)序的癌癥個(gè)體化分析等）與非靶向測(cè)序（全外顯子組測(cè)序和全基因組測(cè)序）ADDINEN.CITE.DATA[15-16]，但該技術(shù)檢測(cè)成本較高，對(duì)腫瘤突變的檢測(cè)尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)可能涉及的倫理問(wèn)題也亟待解決。

隨著生物技術(shù)的發(fā)展，具有高靈敏度、高特異性、便攜性等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的生物傳感器技術(shù)被提出，該技術(shù)通過(guò)結(jié)合目標(biāo)ctDNA與識(shí)別探針，將生物信號(hào)轉(zhuǎn)化為可檢測(cè)的信號(hào)，包括電化學(xué)傳感器和光學(xué)傳感方法等，在ctDNA檢測(cè)方面有巨大潛力[17-18]。目前，多種技術(shù)通過(guò)分析ctDNA片段的長(zhǎng)度，DNA拷貝數(shù)變異和相關(guān)患者表型信息等來(lái)增強(qiáng)其作為癌癥檢測(cè)生物標(biāo)志物的能力[19]。DNA芯片技術(shù)、磁性顆粒分離技術(shù)和高通量測(cè)序等技術(shù)也將進(jìn)一步完善并應(yīng)用于ctDNA的檢測(cè)中。

2ctDNA在BCa患者診療中的應(yīng)用及臨床價(jià)值

目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)多款液體活檢產(chǎn)品應(yīng)用于臨床，可用于檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌及結(jié)直腸癌等疾病中的敏感性突變并指導(dǎo)用藥。ctDNA在前列腺癌和腎細(xì)胞癌中的研究也表明，其在識(shí)別新靶點(diǎn)和為評(píng)估治療反應(yīng)提供潛在的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物方面具有重要的臨床意義[20-21]。ctDNA在BCa中的作用主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

2.1ctDNA在早期BCa診斷與監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

早期BCa以無(wú)痛性肉眼血尿?yàn)榕R床表現(xiàn)，容易被忽視，并且在手術(shù)治療后仍有較高的復(fù)發(fā)及進(jìn)展率，ctDNA可以在早期BCa的診斷和監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)及進(jìn)展中發(fā)揮作用。

2.1.1早期BCa診斷中ctDNA的作用

對(duì)于實(shí)體腫瘤，目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是病理組織活檢，ctDNA源自瘤床中的腫瘤細(xì)胞，也攜帶腫瘤組織的突變和基因變異信息，在核小體的作用下進(jìn)入血液，且半衰期短，因此可以通過(guò)分析血漿樣本中ctDNA來(lái)獲取相關(guān)信息。VANDEKERKHOVE等[9]對(duì)尿路上皮癌患者cfDNA中檢測(cè)到的突變體細(xì)胞進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)有85%的患者（88/104）可以檢測(cè)出ctDNA；在其中的80例患者中檢測(cè)出伴有蛋白質(zhì)改變的體細(xì)胞突變；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，ctDNA分?jǐn)?shù)低于第一四分位數(shù)的患者其總生存期（overallsurvival，OS）更長(zhǎng)，兩者存在顯著關(guān)系，這表明ctDNA具有獨(dú)立預(yù)測(cè)侵襲性疾病的潛質(zhì)。

ctDNA檢測(cè)對(duì)象來(lái)自患者腫瘤負(fù)荷中的所有突變，范圍更廣，可能會(huì)消除傳統(tǒng)組織活檢因檢測(cè)組織內(nèi)固有的腫瘤異質(zhì)性而產(chǎn)生的采樣不足問(wèn)題。YANG等[22]通過(guò)靶向NGS分析了112個(gè)尿路上皮癌患者選定基因的基因組改變（其中72.32%為BCa患者），發(fā)現(xiàn)在ctDNA中檢測(cè)到的91個(gè)突變中有43個(gè)在相應(yīng)的組織樣本中未檢測(cè)到，包括PIK3CA激活熱點(diǎn)、PTEN和KDM6A移碼突變。這表明ctDNA對(duì)突變基因的檢測(cè)及收集更加全面，同時(shí)對(duì)于消除BCa異質(zhì)性的影響有較好的作用。并且ctDNA在BCa診斷中可以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確分類，區(qū)分出高級(jí)別（hightgrade，HG）/低級(jí)別（lowgrade，LG）膀胱腫瘤（LGNMIBCvs.HGNMIBC，P=0.038；LGMIBCvs.HGMIBC，P=0.00032），并且具有較高的靈敏性及特異性[23]。但早期膀胱癌患者ctDNA含量低，因此在驅(qū)動(dòng)突變的檢測(cè)上具有一定的挑戰(zhàn)性，需要更先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)的支持。

2.1.2ctDNA在早期BCa預(yù)后中的作用

ctDNA可在早期（疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)之前，或出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前）被檢測(cè)到，且高水平的ctDNA可以預(yù)測(cè)NMIBC患者的疾病進(jìn)展[24]首次對(duì)NMIBC患者進(jìn)行ctDNA靶向測(cè)序，研究發(fā)現(xiàn)T1期患者ctDNA檢出率及其與腫瘤DNA體細(xì)胞突變的一致性高于Ta患者，表明ctDNA的檢出可以反映疾病的侵襲性與預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)。CHRISTENSENHYPERLINK\"https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/？term=Christensen+Eamp;cauthor_id=31059311\"等ADDINEN.CITE.DATA[26]發(fā)現(xiàn)經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后血漿ctDNA陽(yáng)性的患者其總體復(fù)發(fā)率及12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為46%（11/24）和42%（10/24），表明基于靶向測(cè)序的ctDNA分析是預(yù)測(cè)NMIBC患者疾病復(fù)發(fā)和侵襲性的一種有潛力的方法。

2.2ctDNA用于晚期BCa患者的用藥指導(dǎo)和預(yù)后監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

晚期BCa除手術(shù)治療外還需進(jìn)行輔助化療及免疫治療等，并且需要定期復(fù)查以監(jiān)測(cè)預(yù)后，ctDNA可以通過(guò)收集特有突變類型，有針對(duì)性地指導(dǎo)用藥及監(jiān)測(cè)預(yù)后。

2.2.1ctDNA指導(dǎo)晚期BCa的輔助治療

BCa是一種異質(zhì)性疾病，檢測(cè)ctDNA可以收集到患者組織和血漿中存在的特有突變類型，從而有針對(duì)性地指導(dǎo)臨床治療，同時(shí)在治療期間對(duì)ctDNA水平的監(jiān)測(cè)可以反映治療效果及耐藥信息，便于及時(shí)調(diào)整治療方案。

有研究發(fā)現(xiàn)，ctDNA分析可以識(shí)別成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3（fibroblastgrowthfactorreceptor3，F(xiàn)GFR3）、切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組2（excisionrepaircross-complementationgroup2，ERCC2）和erb-b2受體酪氨酸激酶2（erb-b2receptortyrosinekinase2，ERBB2）及腫瘤突變負(fù)荷（tumormutationburden，TMB）等生物標(biāo)志物的改變，并且觀察到，接受免疫治療患者的FGFR3改變與較短的無(wú)進(jìn)展生存期之間有一定的聯(lián)系[27]。POWLESHYPERLINK\"https：//www.nature.com/articles/s41586-021-03642-9\"l\"auth-Thomas-Powles\"等[28]評(píng)估了581例接受過(guò)尿路上皮癌手術(shù)的患者，在治療第1天ctDNA陽(yáng)性且治療后預(yù)后不良的患者達(dá)214例（37%）（P＜0.0001），與觀察組相比，ctDNA陽(yáng)性患者在阿替利珠單抗組中的無(wú)病生存期（disease-freesurvival，DFS）和OS都有所改善（P=0.0024），在治療第6周，阿替利珠單抗組的ctDNA清除率（18%）高于觀察組（4%）（P=0.0204），研究證實(shí)ctDNA在尿路上皮癌患者中監(jiān)測(cè)藥物療效方面有很大的潛力，同時(shí)體現(xiàn)了阿替利珠單抗在治療尿路上皮癌中的能力。ctDNA還可以區(qū)分BCa的分級(jí)，研究發(fā)現(xiàn)HGMIBC中更常見(jiàn)TP3或細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因的變異，LGMIBC中更常見(jiàn)FGFR3或受體酪氨酸激酶/磷脂酰肌醇3激酶途徑的改變[25]，可用于指導(dǎo)治療。但該現(xiàn)象僅發(fā)生在部分BCa患者中，仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

基因融合與癌癥的進(jìn)展緊密相關(guān)，并且可能是潛在的藥物靶點(diǎn)，在BCa中，F(xiàn)GFR3是最常見(jiàn)的激酶融合。LEHYPERLINK\"https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/？term=Lee%20JK%5BAuthor%5D\"E等[29]通過(guò)研究表明ctDNA中獲得性激酶融合可能會(huì)引起靶向治療的耐藥性，但該研究采集的病例主要為結(jié)直腸癌樣本及乳腺癌樣本，對(duì)于在BCa的治療中是否有指導(dǎo)意義仍需進(jìn)一步研究證明。

2.2.2ctDNA在晚期BCa預(yù)后中的作用

在根治性膀胱切除術(shù)后患者中有17例檢測(cè)到ctDAN，其中13例被證實(shí)為復(fù)發(fā)，使得ctDNA監(jiān)測(cè)術(shù)后微小病灶殘留（minimalresidualdisease，MRD）成為可能，且相較于影像學(xué)識(shí)別轉(zhuǎn)移病灶，膀胱切除術(shù)后復(fù)發(fā)的患者檢測(cè)到ctDNA的中位提前期為96d（83～245d，P=0.023）[26]。表明ctDNA可以有效評(píng)估MIBC輔助治療的療效，可作為BCa患者M(jìn)RD的生物標(biāo)志物，更早地診斷復(fù)發(fā)。

BCa患者接受新輔助化療過(guò)程中，ctDNA預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)的敏感性為83%，特異性達(dá)100%[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，BCa患者在接受化療后和膀胱切除術(shù)前，ctDNA陽(yáng)性患者總體和12個(gè)月的復(fù)發(fā)率為75%（6/8），在ctDNA陰性患者中，總體和12個(gè)月復(fù)發(fā)率分別為11%（6/55，P＜0.001）和7%（4/55，P＜0.001），也印證了上述結(jié)論[26]；ctDNA累計(jì)變異等位基因頻率（accumulatedvariantallelefrequency，aVAF）對(duì)監(jiān)測(cè)MIBC的復(fù)發(fā)和進(jìn)展有積極的作用。SHOHDYHYPERLINK\"https：//www.nature.com/articles/s41416-021-01648-8\"l\"auth-Kyrillus_S_-Shohdy\"等[31]發(fā)現(xiàn)初始ctDNAaVAF（≤0.2）較低的MIBC患者OS更長(zhǎng)，當(dāng)ctDNAaVAF增加到≥1時(shí)預(yù)示著疾病在6個(gè)月內(nèi)會(huì)發(fā)生進(jìn)展，同時(shí)指出ctDNAaVAF的減少反映了腫瘤負(fù)荷的降低，與疾病穩(wěn)定（stabledisease，SD）或進(jìn)展（progressivedisease，PD）相比，完全緩解（completeresponse，CR）或部分緩解（partialresponse，PR）的患者平均ctDNAaVAF水平顯著降低（CR的ctDNAaVAF為－0.28，PR為－10.41，SD為0.51，PD為8.64，P=0.011）。IMvigor010研究結(jié)果與之相似，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在ctDNA呈陰性的患者中，阿替利珠單抗組與觀察組之間的臨床結(jié)局無(wú)明顯差異[32]，這些研究表明ctDNA可以預(yù)測(cè)BCa的轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)和進(jìn)展，以便更早地采取措施來(lái)應(yīng)對(duì)，對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)患者或許可免于輔助治療。還有學(xué)者對(duì)接受全身治療的患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)高水平的ctDNA與較短的DFS（HR=353，95%CI：258～484）和OS（HR=299，95%CI：2.17～4.13）相關(guān)，接受免疫治療且ctDNA降低的患者有更好的DFS（HR=025，95%CI：013～0.49）和OS（HR=010，95%CI：0.03～0.42）ADDINEN.CITE.DATA[33]，且該研究評(píng)估了ctDNA水平與尿路上皮癌患者預(yù)后的相關(guān)性，指出高水平的ctDNA預(yù)后效果更差。

2.3ctDNA檢測(cè)結(jié)果與BCa患者管理

ctDNA陽(yáng)性患者中，NMIBC行經(jīng)尿道切除術(shù)后ctDNA檢測(cè)呈陽(yáng)性時(shí)，需警惕疾病的復(fù)發(fā)及進(jìn)展可能。MIBC可根據(jù)ctDNA檢測(cè)相關(guān)驅(qū)動(dòng)突變，以制定個(gè)體化治療方案。IMvigor010試驗(yàn)（NCT02450331）數(shù)據(jù)表明，根治性膀胱切除術(shù)后ctDNA陽(yáng)性患者接受阿替利珠單抗治療對(duì)疾病的預(yù)后有顯著效果，接受新輔助化療和根治性膀胱切除術(shù)后患者ctDNA呈陽(yáng)性提示可能需要額外的治療，在輔助治療期間保持或轉(zhuǎn)為ctDNA陰性的患者預(yù)后得到顯著改善[34]，但其陰性不能完全排除腫瘤復(fù)發(fā)可能，需要進(jìn)行持續(xù)的縱向評(píng)估和連續(xù)監(jiān)測(cè)，以確保掌握疾病狀態(tài)。

3ctDNA應(yīng)用所面臨的挑戰(zhàn)與展望

BCa是一種異質(zhì)性疾病，其基因組具有不穩(wěn)定性和高突變率的特征[35]。相較于傳統(tǒng)組織活檢，ctDNA具有無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)性、可重復(fù)取材、獲取結(jié)果周期短等優(yōu)勢(shì)，同時(shí)能夠克服腫瘤的時(shí)空異質(zhì)性，相對(duì)全面地反映患者的腫瘤分子特征[10]，增加驅(qū)動(dòng)基因突變檢出率，已逐漸成為可替代傳統(tǒng)組織活檢的可行方法。但早期癌癥和癌前病變可能由于腫瘤負(fù)荷較低而產(chǎn)生極少量的ctDNA，加上其片段化程度高，與大量野生型DNA共存等，檢測(cè)難度較高，需高敏感性及特異性的檢測(cè)方法支持，并且半衰期短，對(duì)樣本的收集、保存及處理技術(shù)也提出了一定的要求[36]。另外有研究證實(shí)克隆造血過(guò)程中會(huì)檢測(cè)到KRAS和TP53突變，且癌癥和克隆造血的發(fā)生率都會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)而增加，因此陽(yáng)性結(jié)果并不一定是腫瘤衍生的突變，這使得ctDNA的結(jié)果趨于復(fù)雜[37]。亟待開(kāi)發(fā)新技術(shù)并完善ctDNA譜，從而有效區(qū)分癌癥突變及其他因素。

盡管ctDNA在BCa的應(yīng)用中仍存在挑戰(zhàn)，但癌癥的非侵入性篩查和早期檢測(cè)仍然是其最具吸引力和值得期待的地方，并且ctDNA在BCa的早期診斷和分級(jí)、靶向治療的選擇和療效分析、預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)及進(jìn)展等方面都表現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景。隨著生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床有效性研究的不斷深入，我們相信液體活檢技術(shù)會(huì)廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，ctDNA檢測(cè)也會(huì)在BCa的診斷、治療及預(yù)后中發(fā)揮更大的價(jià)值，使患者獲益。

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ResearchprogressandclinicalvalueofcirculatingtumorDNAinbladdercancer

ZHANGYong1，LIWeihong1，WANGYubin1，2

（1.The5thClinicalMedicalCollegeofShanxiMedicalUniversity，Taiyuan030012;2.DepartmentofUrology，ShanxiProvincialPeoplesHospital，Taiyuan030012，China）

ABSTRACT：

Withthedevelopmentofbiotechnology，researchonliquidbiopsyoftumorhasbeendeepened.Asoneofthemajormethodsofliquidbiopsy，circulatingtumorDNA（ctDNA）

hasattractedmuchattentionduetoitsnon-invasive，safeandearlydetectionoflesions.Atpresent，studieshaveshownthatctDNAhascertainpotentialintheearlydiagnosisandgradingofbladdercancer，selectionandefficacyanalysisoftargetedtherapy，andrecurrenceandprogressionoftumors.ThispaperreviewsthecharacteristicsofctDNA，researchprogress，detectionmethodsanditsclinicalvalueinthediagnosis，treatmentandprognosisofbladdercancer.Inrecentyears，thedevelopmentofctDNAdetectiontechnologyhasmademanyadvancesandattemptsinthedevelopmentofsequencingandmutationdetectiontechnologiesandinenhancingitsabilityasabiologicalmarkerforcancerdetection.DetectionofctDNAinplasmasamplescanhelpachieveaccurateclassificationinthediagnosisofearly-stagebladdercancer，butrequiresthesupportofmoreadvanceddetectiontechnologiesduetolowlevels.Targetedsequencing-basedctDNAanalysisisapromisingmethodforpredictingdiseaserecurrenceandaggressivenessinNMIBCpatients.Inpatientswithadvancedbladdercancer，ctDNAcanbeusedtocollectthecharacteristicsofmutationtypestoguidemedication，adjusttreatmentandmonitorprognosis.AlthoughtherearestillchallengesofctDNAintheapplicationofbladdercancer，ithasshownawiderangeofapplicationprospects.

KEYWORDS：liquidbiopsy；circulatingtumorDNA；bladdercancer；sequencing；targeting；mutation；adjuvanttherapy；targetedtherapy