術(shù)前系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物評(píng)分聯(lián)合病理T分期預(yù)測(cè)根治性膀胱切除術(shù)后膀胱癌患者預(yù)后列線圖模型的建立與驗(yàn)證

摘要：目的建立系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物（SIM）對(duì)接受根治性膀胱切除術(shù)（RC）的膀胱癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行驗(yàn)證，為臨床進(jìn)行個(gè)體化治療提供參考。方法回顧性收集2011年12月—2020年11月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科收治的行RC治療的233例膀胱癌患者的臨床資料，計(jì)算SIM評(píng)分并進(jìn)行分組。Kaplan-Meier分析評(píng)估無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），log-rank檢驗(yàn)比較組間差異。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析探討影響患者PFS的因素，入組患者按7∶3隨機(jī)分為訓(xùn)練組（n=164）和驗(yàn)證組（n=69），建立并驗(yàn)證列線圖模型。結(jié)果多因素Cox回歸分析顯示SIM評(píng)分和病理T分期是膀胱癌患者RC術(shù)后PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（Plt;005）。RC術(shù)后預(yù)后預(yù)測(cè)模型基于SIM評(píng)分和病理T分期建立，預(yù)測(cè)1、3、5年P(guān)FS的受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）分別為0.939、0.943和0.943。將建立的模型應(yīng)用于驗(yàn)證組評(píng)價(jià)，表現(xiàn)依舊穩(wěn)定。結(jié)論基于SIM評(píng)分和臨床病理T分期建立的預(yù)測(cè)模型能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)膀胱癌患者RC術(shù)后的生存預(yù)后。

關(guān)鍵詞：膀胱癌；系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物；預(yù)后；列線圖模型；病理T分期

中圖分類號(hào)：R737.14文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.06.012

膀胱癌是世界上發(fā)病率和死亡率較高的第10大癌癥，男性的發(fā)病率和死亡率分別為9.6/10萬(wàn)人和3.2/10萬(wàn)人，約是女性發(fā)病率的4倍[1]。膀胱癌主要分為兩類：70%～75%的患者被診斷為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscularinvasivebladdercancer，NMIBC），約25%的患者被診斷為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscularinvasivebladdercancer，MIBC）[2]。根治性膀胱切除術(shù)（radicalcystectomy，RC）聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃是目前治療MIBC和高危NMIBC的金標(biāo)準(zhǔn)療法。由于膀胱癌術(shù)后經(jīng)常發(fā)生腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，MIBC患者接受RC后的5年生存率仍然不理想[3]。此外，目前仍缺乏可靠的生物標(biāo)志物用于膀胱癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)。

大量研究表明，趨化因子或細(xì)胞因子等介質(zhì)可在體內(nèi)誘導(dǎo)炎癥狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和進(jìn)展。另一方面，致癌基因的激活可以驅(qū)動(dòng)炎癥狀態(tài)的癌變。因此，炎癥和癌癥相輔相成、密切相關(guān)[4-6]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyteratio，PLR）和淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyte-to-monocyteratio，LMR）作為被廣泛研究的全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)，已被證明對(duì)于多種惡性腫瘤來(lái)說(shuō)是有價(jià)值的預(yù)測(cè)指標(biāo)[7-9]。2018年，有研究首次提出了“系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物（systemicinflammatorymarker，SIM）”評(píng)分的概念，并在一組NMIBC患者中進(jìn)行了分析，結(jié)果表明SIM評(píng)分可以作為NMIBC患者復(fù)發(fā)和進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。這項(xiàng)研究具有創(chuàng)新性，SIM評(píng)分目前尚未應(yīng)用于MIBC患者中。本研究的目的是全面評(píng)估SIM評(píng)分在接受RC的膀胱癌患者中的預(yù)后價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性收集2011年12月—2020年11月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科接受RC治療的233例膀胱癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行RC并按規(guī)范行盆腔淋巴結(jié)清掃；②組織病理學(xué)為尿路上皮癌；③無(wú)其他惡性腫瘤病史；④臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并全身炎癥感染或自身免疫性疾?。虎谛g(shù)前行新輔助治療；③失訪或無(wú)法獲得完整的臨床資料。本研究已經(jīng)通過(guò)本院倫理委員會(huì)審批（XYFY2024-KL085-01）。

1.2研究方法

將入組患者按7∶3隨機(jī)分組，其中164例納入訓(xùn)練組，其余69例作為驗(yàn)證組。收集一般資料包括年齡、性別、吸煙史、身體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI）等，合并癥（高血壓、糖尿?。┖湍[瘤特征（腫瘤最大徑、病理分期、病理分級(jí)等）。根據(jù)2017國(guó)際抗癌聯(lián)盟TNM分期法進(jìn)行病理分期，根據(jù)2004世界衛(wèi)生組織分級(jí)法進(jìn)行病理分級(jí)。根據(jù)術(shù)前血常規(guī)結(jié)果計(jì)算得出NLR、PLR、LMR。NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；PLR=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；LMR=淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)。

分析NLR、PLR、LMR與患者無(wú)進(jìn)展生存期（progression-freesurvival，PFS）的關(guān)系，并利用約登指數(shù)計(jì)算其最佳臨界值，分別為1985、128777、4264。根據(jù)這些臨界值，在陽(yáng)性基礎(chǔ)上計(jì)算SIM評(píng)分，每個(gè)超過(guò)閾值的值加1分，求和，得分范圍為0～3。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用QQ圖評(píng)價(jià)連續(xù)變量的正態(tài)性，正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)（四分位間距）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；分類變量以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，運(yùn)用log-rank法進(jìn)行生存率的差異性驗(yàn)證。單因素和多因素Cox回歸分析用于計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR），95%置信區(qū)間（CI），并確定危險(xiǎn)因素。根據(jù)多因素分析結(jié)果構(gòu)建列線圖，繪制校準(zhǔn)曲線以觀察預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況的符合程度。用受試者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線下面積（theareaundertheROCcurve，AUC）對(duì)模型的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行評(píng)估。進(jìn)行決策曲線分析，以確定預(yù)測(cè)模型相關(guān)的臨床凈收益。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的一般資料對(duì)比

兩組患者的年齡、性別、病理T分期、N分期、分級(jí)、淋巴血管侵犯、腫瘤數(shù)量、吸煙史、高血壓、糖尿病、SIM評(píng)分、BMI、NLR、PLR、LMR等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05，表1）。

2.2膀胱癌患者行RC后的生存曲線分析

在訓(xùn)練組中，PFS的中位隨訪時(shí)間為38.00（14.25，65.00）個(gè)月。根據(jù)NLR、PLR、LMR的臨界值分別繪制其生存曲線。結(jié)果顯示，NLR升高、PLR升高及LMR降低時(shí)患者預(yù)后較差（P＜0.001，圖1A～C）。因此，將NLR及PLR小于臨界值的分組賦值為0，LMR小于臨界值的分組賦值為1，計(jì)算得出SIM評(píng)分。根據(jù)SIM評(píng)分將患者分為4組，K-M生存曲線結(jié)果顯示，SIM評(píng)分可以準(zhǔn)確區(qū)分不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的膀胱癌患者，SIM評(píng)分越高，患者預(yù)后越差，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，圖1D）。

2.3單因素與多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

將可能影響患者預(yù)后的因素納入分析，單因素分析結(jié)果可見(jiàn)年齡、腫瘤最大徑、T分期、N分期、病理分級(jí)、淋巴血管浸潤(rùn)、SIM評(píng)分與膀胱癌患者預(yù)后有關(guān)（Plt;005），進(jìn)一步多因素分析可見(jiàn)病理T分期與SIM評(píng)分是影響膀胱癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05，表2）。

2.4建立與評(píng)估列線圖模型

根據(jù)多因素分析的結(jié)果，將影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入建立列線圖模型（圖2），各指標(biāo)對(duì)應(yīng)的分值之和即為患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)值。預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)模型的C指數(shù)為0.876，提示列線圖具有較好的預(yù)測(cè)能力，校準(zhǔn)曲線斜率接近1（圖3A），這表明列線圖的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性良好。ROC曲線顯示模型對(duì)1、3、5年P(guān)FS預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度很高（圖3B）。臨床決策曲線顯示列線圖的臨床獲益高（圖4）。建立的列線圖在驗(yàn)證組中預(yù)測(cè)PFS的校準(zhǔn)曲線和ROC曲線也顯示有良好的效果（圖5），其校正C指數(shù)為0902，表明模型具有良好的預(yù)測(cè)能力。

SIM：全身炎癥標(biāo)志物；BMI：身體質(zhì)量指數(shù)；NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；PLR：血小板與淋巴細(xì)胞比值；LMR：淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值；*以中位數(shù)（四分位間距）表示。

3討論

本研究探討了SIM評(píng)分和病理T分期在預(yù)測(cè)接受RC的膀胱癌患者的PFS的價(jià)值。結(jié)果顯示，SIM評(píng)分和病理T分期是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，基于SIM評(píng)分和病理參數(shù)構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型具有很好的準(zhǔn)確性與穩(wěn)定性。

目前，炎癥反應(yīng)標(biāo)志物已被廣泛證明在評(píng)估各種惡性腫瘤的預(yù)后中發(fā)揮重要作用[11]。特別是由中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板計(jì)算得出的NLR、PLR和LMR是其中研究最多的炎癥指標(biāo)[12-14]。中性粒細(xì)胞可釋放大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，加速腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤癌變和轉(zhuǎn)移[15]。淋巴細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞毒性阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，在宿主的抗腫瘤能力中發(fā)揮關(guān)鍵作用。淋巴細(xì)胞的減少會(huì)影響機(jī)體對(duì)抗腫瘤的能力，從而增加癌癥發(fā)展和復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)[16]。單核細(xì)胞可分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。血清單核細(xì)胞計(jì)數(shù)可以反映腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的活性[17]。血小板促進(jìn)血管生成因子產(chǎn)生，從而刺激腫瘤血管生成，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于細(xì)胞溶解[18]。

近年來(lái)，分子生物標(biāo)志物領(lǐng)域的發(fā)展可能會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)預(yù)測(cè)膀胱癌患者的預(yù)后反應(yīng)[19-20]。此外，液體活檢也可作為預(yù)測(cè)膀胱癌患者預(yù)后的新技術(shù)[21-22]。盡管這些指標(biāo)頗具潛力，但由于檢查費(fèi)用高昂，尚未被廣泛應(yīng)用，因而很難在臨床中獲得大量樣本進(jìn)行前瞻性研究。而血液學(xué)指標(biāo)如SIM評(píng)分作為圍手術(shù)期必備檢查項(xiàng)目，具有價(jià)格低廉、安全、易獲取等優(yōu)點(diǎn)，但其特異性較低。

在本研究中，SIM評(píng)分是預(yù)測(cè)膀胱癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，評(píng)分越高預(yù)后越差。既往有研究證明，吸煙是膀胱癌發(fā)展的重要因素[23]，本研究中，未證實(shí)吸煙與膀胱癌進(jìn)展有關(guān)，可能是由于一些患者在初診或隨訪時(shí)隱瞞了吸煙史，且研究的樣本量不夠大。

綜上所述，本研究基于SIM評(píng)分和臨床病理T分期參數(shù)構(gòu)建了膀胱癌患者根治術(shù)后預(yù)后的新模型。本研究仍存在不足之處，本研究是回顧性研究，所有樣本均來(lái)自同一研究中心，納入的樣本量也相對(duì)較少，選擇性偏倚無(wú)法避免，術(shù)后的炎癥標(biāo)志物收集不全。因此，未來(lái)需要更多的大樣本量、前瞻性研究進(jìn)行進(jìn)一步的探討。

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EstablishingandvalidatinganomogrammodelforpredictingtheprognosisofbladdercancerpatientsbasedonthescoreofsystemicinflammatorymarkersbeforeradicalcystectomycombinedwithpathologicalTstage

LIGang1，2，LIHailong1，WANGZewei1，2，GAOZhimin1，2，WENRumin1

（1.DepartmentofUrology，TheAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalUniversity，Xuzhou221000；2.GraduateSchool，XuzhouMedicalUniversity，Xuzhou221004，China）

ABSTRACT：ObjectiveToevaluatethevalueofsystemicinflammatorymarkers（SIM）intheprognosisofpatientswithbladdercancerundergoingradicalcystectomy.MethodsClinicaldataof233patientswithbladdercancerwhounderwentradicalcystectomyintheAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalUniversityduringDec.2011andNov.2020wereretrospectivelycollected，theSIMscorewascalculatedandpatientsweregrouped.Progression-freesurvival（PFS）wasassessedwithKaplan-Meieranalysis，anddifferencesbetweengroupswerecomparedwithlog-ranktest.FactorsaffectingPFSwereanalyzedwithCoxproportionalriskmodel.Thepatientswererandomlydividedintoatrainingset（n=164）andaverificationset（n=69）accordingto7∶3ratio，andanomogrammodelwasestablishedandverified.ResultsCoxregressionanalysisshowedthatSIMscoreandpathologicalTstagingwereindependentpredictorsofPFS（Plt;0.05）.ApredictivemodelwasestablishedbasedonSIMscoreandpathologicalTstaging.Theareaunderthereceiveroperatingcharacteristic（AUC）curveforpredicting1-year，3-year，and5-yearPFSwere0.939，0.943，and0.943，respectively.Afterthemodelwasappliedtoevaluatethevalidationset，theperformancewasstillstable.ConclusionThepredictionmodelbasedonSIMscoreandclinicopathologicalTstagingcanaccuratelypredictthesurvivalofpatientswithbladdercancerafterradicalcystectomy，andcanbeusedtoguideindividualizedtreatmentofpatients.

KEYWORDS：bladdercancer；systemicinflammatorymarkers；prognosis；nomogrammodel；pathologicalTstaging