應用于人腦膠質淋巴系統(tǒng)的磁共振成像技術研究進展

【摘要】 膠質淋巴系統(tǒng)是神經科學領域近期發(fā)現的解剖結構，具有調節(jié)間質液運動、廢物清除和潛在的大腦免疫等功能，在中樞神經系統(tǒng)的生理及病理中發(fā)揮重要作用。隨著影像學技術的發(fā)展，越來越多的磁共振成像（MRI）技術被應用于人腦膠質淋巴系統(tǒng)的研究，目前常用的MRI技術有動態(tài)對比增強磁共振成像技術、沿血管周圍間隙擴散張量成像分析技術及新型多模態(tài)超快速磁共振技術等，本文就這些技術在腦膠質淋巴系統(tǒng)的應用現狀進行匯總綜述，以期為膠質淋巴系統(tǒng)的影像學研究提供參考。

【關鍵詞】 神經膠細胞類淋巴系統(tǒng)；中樞神經系統(tǒng)；淋巴系統(tǒng)；磁共振成像；動態(tài)對比增強磁共振；沿血管周圍間隙擴散張量成像分析；超快速磁共振成像

【中圖分類號】 R 322.811 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0380

Advances in Magnetic Resonance Imaging Technology Applied to Human Brain Glymphatic System

CHEN Zeran1，HUANG Mengying2，ZENG Lichuan3，JIN Shuoguo4*，YIN Haiyan2*

1.School of Medical and Life Science，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611137，China

2.School of Acupuncture and Tuina，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611137，China

3.Department of Radiology，Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610072，China

4.Department of Neurology，Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610072，China

*Corresponding authors：JIN Shuoguo，Associate professor；E-mail：jinshuoguo@cdutcm.edu.cn

YIN Haiyan，Researcher；E-mail：yinhaiyan@cdutcm.edu.cn

【Abstract】 The glial lymphatic system is a recently discovered anatomical structure in the field of neuroscience，with functions such as regulation of interstitial fluid movement，waste removal and potentially brain immunity，playing an important role in physiology and pathology of the central nervous system. With the development of imaging technology，more and more magnetic resonance imaging （MRI） techniques have been applied to the study of the glial lymphatic system of the human brain. Currently，the commonly used imaging techniques include dynamic contrast-enhanced MRI，diffusion tensor image analysis along the perivascular space，and novel multimodal ultra-fast magnetic resonance techniques，etc. This article summarizes and reviews the application of these techniques in the brain glymphatic system，in order to provide a reference for the imaging study of the glymphatic system.

【Key words】 Glymphatic system；Central nervous system；Lymphatic system；Magnetic resonance imaging；Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging；Diffusion tensor imaging-analysis technique along the perivascular space；Ultra-fast magnetic resonance imaging

2012 年 ILIFF等［1］報道了小鼠腦內廣泛存在由星形膠質細胞介導的可促進腦內廢物清除的膠質淋巴系統(tǒng)，這一方向已經成為神經科學領域的研究前沿和熱點，繼2015 年LOUVEAU等［2］和ASPELUND等［3］報道了小鼠硬膜竇內層暗藏類似淋巴管的管道，2017 年 ABSINTA等［4］借助磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在人類和非人靈長類非侵入性地觀察到了腦膜淋巴管（meningeal lymphatic vessels，mLV）。2019 年AHN等［5］在大鼠模型中發(fā)現基底部mLV是清除CSF大分子的主要區(qū)域，mLV的完整性和CSF引流均隨著年齡的增長而受損。2023年M?LLG?RD 等［6］在Science報道了小鼠和人類大腦蛛網膜與軟腦膜之間新的腦膜結構——蛛網膜下淋巴管樣膜，膜中免疫細胞可阻止外周的免疫細胞直接進入深層的腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）。膠質淋巴系統(tǒng)在中樞神經系統(tǒng)的CSF轉運、毒性蛋白和代謝產物的清除、免疫監(jiān)視等方面發(fā)揮著重要的作用。多數關于膠質淋巴系統(tǒng)的認知是從動物實驗中獲取的［5，7-8］，由于動物和人類之間的差異，研究仍需要在人體中證實。多種成像技術被應用于膠質淋巴系統(tǒng)的研究［8-10］，常用的雙光子成像及免疫熒光成像因其創(chuàng)傷性主要應用于動物實驗中，對人膠質淋巴系統(tǒng)的研究技術相對有限。MRI具有實時成像、無輻射、非侵入性等優(yōu)點是目前臨床研究應用最多的成像技術，本文歸納總結了有關人膠質淋巴系統(tǒng)研究的幾種MRI技術，MRI多種成像技術的結合將為人腦膠質淋巴系統(tǒng)研究提供更全面的手段及更深入的認識。

本文文獻檢索策略：計算機檢索中國知網 （CNKI）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang Data）、PubMed（https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）。中文檢索詞：（“膠質淋巴系統(tǒng)”或“類淋巴系統(tǒng)”或“腦膜淋巴管”）和（“MRI”或“磁共振”）。英文檢索詞：（“l(fā)ymphatic system”O(jiān)R “l(fā)ymphatic vessel”O(jiān)R “glymphatic system”O(jiān)R “meningeal lymphatics”） and “Magnetic Resonance Imaging”O(jiān)R “Neuroimaging”，并且在in Additional filters 中SPECIES 設定為humans。檢索時間為2012年1月—2023年3月。同時追溯納入文獻的參考文獻。文獻納入標準：有關人膠質淋巴系統(tǒng)MRI的原始研究文章和綜述文章。排除無法獲取全文和數據的文獻、動物研究的文獻等。

1 動態(tài)增強磁共振成像

動態(tài)增強磁共振成像（DCE-MRI）是快速注射對比劑的同時行MRI，獲得對比劑在組織中的時間-信號強度變化以研究其灌注和滲透等特性，常用釓對比劑（GBCAs），人膠質淋巴系統(tǒng)的DCE-MRI有鞘內注射和靜脈注射GBCAs兩種研究方法。

2013年ILIFF等［11］首次將MRI應用于大鼠膠質淋巴系統(tǒng)的研究，鞘內注射兩種不同大小分子量的GBCAs后以DCE-MRI的方法觀察大鼠腦中CSF-腦間質液（ISF）的交換。這種成像技術將動脈旁CSF流入可視化，發(fā)現了分子大小依賴的CSF-ISF交換，并利用流體動力學參數表征CSF-ISF的交換效率。與動物實驗一樣，起初人腦膠質淋巴系統(tǒng)的成像也是在鞘內注射GBCAs進行DCE-MRI［12］，2015 年挪威奧斯陸大學醫(yī)院的 EIDE等［13］首次以三維 T1 加權成像（3D-T1WI）的序列動態(tài)顯示1例低顱壓頭痛患者釓布醇在腦內的轉運，研究發(fā)現鞘內注射后腦所有區(qū)域的信號均對稱性增加，其中幕上區(qū)域在腦室周圍和白質的信號強度高于皮質下，幕下區(qū)域脊髓和腦干的信號高于小腦和第四腦室周圍，可見隨著CSF和CSF-ISF交換在全腦中轉運。2017 年，該團隊又對1例正常顱壓性腦積水（iNPH）患者進行了24 h的MRI研究，研究發(fā)現示蹤劑信號（釓布醇）沿軟腦膜動脈向心性增強，在一夜之后達到峰值，而iNPH患者示蹤劑信號高峰延遲、分布減慢，殘留在大腦中動脈周圍（額下回）較多，提示顱內搏動和睡眠對膠質淋巴系統(tǒng)功能的作用［14］。WATTS等［15］對1名55歲男性在更多時間點（基線和給藥后3.5、4.5、6、8.5、10、26、50、79 h）獲取圖像，發(fā)現其在給藥后10～26 h

釓布醇在皮質信號達到峰值，79 h幾乎完全清除，蛛網膜下腔的上部增強較晚，清除也延遲（圖1）。相比鼠類，人腦鞘內注射GBCAs后CSF流動要慢得多，前者在30 min～1 h即可達到最大皮質濃度［11］。

靜脈注射GBCAs后的DCE-MRI研究證實了“硬腦膜中存在淋巴管”這一挑戰(zhàn)性的科學問題，2017年ABSINTA等［4］利用釓布醇和釓磷維塞兩種造影劑的不同化學性質通過MRI-T2液體衰減反轉恢復（FLAIR）和T1加權黑血成像等技術進行了人mLV的定位。之后，DING等［16］研究帕金森?。≒D）患者的腦膜淋巴管發(fā)現，PD患者沿上矢狀竇和乙狀竇通過mLVs的流量明顯減少，頸深淋巴結灌注明顯延遲。WANG等［17］以3D T1-vibe序列重建血管周圍間隙（PVSs）的濃度-時間曲線以量化PVSs中釓布醇的灌注和排泄，研究發(fā)現阻塞性睡眠呼吸暫停（OSAHS）患者由于過度灌注伴有引流不足而導致了膠質淋巴系統(tǒng)引流的障礙，持續(xù)氣道正壓通氣1個月后增強了膠質淋巴系統(tǒng)引流功能。LEE等［18］對25名健康受試者進行了晝夜周期對比成像研究，研究發(fā)現夜間睡眠后GBCAs的清除率更高，提示睡眠與更好的膠質淋巴清除有關，這與EIDE等［13］研究結果相似。這些研究提示膠質淋巴系統(tǒng)功能受損是多種神經系統(tǒng)疾病的新機制，膠質淋巴系統(tǒng)可能是治療的新方向。

GBCAs是目前臨床應用最為廣泛的MRI對比劑，30多年來全世界已經有超過3億患者使用GBCAs進行MR增強檢查，注射GBCAs后發(fā)生急性重度全身性不良反應的概率極低，一直以來被認為是一種相對安全的對比劑。2000 年 COWPER 等［19］首次報道GBCAs可引起腎源性系統(tǒng)性纖維化，2014年KANDA等［20］又發(fā)現多次使用 GBCAs 可致成年人腦實質齒狀核和蒼白球的T1WI高信號的異?，F象，類似現象在兒童的研究中也被證實［21］。無論是大環(huán)類對比劑還是線性對比劑，即使使用單倍劑量，GBCAs也會沉積于腦內［22］，尸檢研究發(fā)現釓暴露后的數年內仍可在患者顱內的毛細血管內皮和神經間質中觀察到釓沉積［23］。當血腦屏障遭到破壞或血管不正常時釓貝酸離子可能更多地滲入到損傷的腦組織中［24］，鞘內注射1.0 mmol/kg以下相對安全無明顯腦內沉積，但是當劑量超過1.0 mmol/kg時不良事件的嚴重程度成比例增加［25-26］。GBCAs相關的釓沉積引起了研究者的注意，有關腦內釓沉積的機制、不良反應及釓的相對沉積率、清除率等還不甚清楚。臨床上GBCAs還沒有被批準在鞘內使用，僅在少數存在腰椎穿刺適應證且獲得知情同意的腦積水患者中進行了探索性研究［27-28］，一些線性GBCAs被限制用于MRI增強檢查［29］。

DCE-MRI的引入實現了膠質淋巴系統(tǒng)研究從動物實驗向臨床實驗研究的突破，可視化了膠質淋巴系統(tǒng)的時間與空間流動特征和mLV，定量了膠質淋巴系統(tǒng)中液體的流入和流出效率，顯示了正常生理及多種病理狀態(tài)下膠質淋巴系統(tǒng)的功能變化。不過考慮腦內釓對比劑沉積及鞘內注射的有創(chuàng)性，迫切需要一種無創(chuàng)的更安全的甚至不需要對比劑的MRI成像方法。

2 沿血管周圍間隙擴散張量成像分析（diffusion tensor image-analysis along the perivascular space，DTI-ALPS）方法

2017年TAOKA等［30］提出了一種非侵入性方法——DTI-ALPS來評估人腦膠質淋巴系統(tǒng)的活動，這種分析方法實現了膠質淋巴系統(tǒng)在臨床的無創(chuàng)研究。

DTI是一種定量磁共振技術，通過多個方向上施加擴散梯度測量微結構內水的運動，在DTI側腦室體部層面，腦深髓靜脈垂直于側腦室，側腦室旁依次排列著投射纖維、關聯纖維和皮質下纖維，因此髓靜脈周圍血管間隙方向（左右方向）也與側腦室垂直，相應的血管周圍間隙與投射纖維（上下方向）、關聯纖維（前后方向）垂直。在投射纖維區(qū)和關聯纖維區(qū)的水分子左右方向擴散率和垂直于其的擴散率的主要差異在于血管周圍間隙的存在。膠質淋巴系統(tǒng)的基礎是血管周圍間隙CSF-ISF的運動，血管周圍間隙是膠質淋巴系統(tǒng)CSF-ISF交換的主要空間，髓靜脈是膠質淋巴系統(tǒng)的引流靜脈，因此基于DTI計算血管周圍間隙水分子的運動可以反映膠質淋巴系統(tǒng)功能（圖2A～C）。DTI-ALPS指數可以反映膠質淋巴系統(tǒng)的功能強弱，這一比值越大說明膠質淋巴系統(tǒng)功能越好。HSU等［31］將DTI-ALPS指數與正電子發(fā)射斷層顯像（PET）對照研究發(fā)現：認知功能正常者，PET 顯示淀粉樣蛋白和 tau 蛋白沉積少，ALPS 指數大，而AD患者淀粉樣蛋白和 tau 蛋白沉積多，ALPS 指數?。▓D2D）。ZHANG 等［32］驗證了腦小血管病患者 DTI-ALPS 指數和DCE-MRI顯示的膠質淋巴系統(tǒng)功能結果具有一致性，GBCAs鞘內注射后顱內分布高峰延遲、清除緩慢者，ALPS 指數小，反之ALPS 指數大（圖2E）。

DTI-ALPS的方法無創(chuàng)、不需要注射GBCAs，且僅需一次掃描，對于掃描時間沒有特殊要求，吸引到了眾多研究者關注，近些年DTI-ALPS越來越多應用于研究不同疾病患者的膠質淋巴系統(tǒng)功能變化，很快發(fā)現2型糖尿?。?3］、腦梗死［34］、癡呆［35］、正常顱壓性腦積水［36］、高血壓［37］、帕金森?。?8］、創(chuàng)傷性腦損傷［39］、癲癇［40］等多種疾病ALPS下降，膠質淋巴系統(tǒng)功能受損相關。

3 3D超快速磁共振腦成像

3D超快速磁共振腦成像可以在100 ms內對整個大腦進行成像，這可以消除心肺搏動信號的混合，并且3D測量最大限度地減少了運動誘發(fā)的自旋效應［41］，將3D超快磁共振腦成像與腦電和心肺功能同步監(jiān)測，可以實現全腦生理脈動時空演變的成像。ILIFF等［42］已經證明動脈搏動部分驅動膠質淋巴系統(tǒng)CSF-ISF的交換，然而心臟搏動提供的推動作用可能不超過15%～25%，應該探尋其他推動CSF交換的流體動力學［43］。KIVINIEMI等［44］首次展示了心臟、呼吸和血管舒縮搏動模式在人腦中的傳播，靜息狀態(tài)下膠質淋巴系統(tǒng)的CSF動力學有3種不同機制的生理脈動，最快的機制是心血管搏動，源自Willis環(huán)周圍的基底動脈周圍血管間隙以約1 Hz的頻率向大腦皮質傳播；第二種機制是呼吸作用，其主要是皮質附近的靜脈周圍間隙以約0.3 Hz的頻率向心性的傳播；第三種是頻率在低頻（0.027～0.073 Hz）和極低頻（0.01～0.027 Hz）區(qū)間的血管舒縮波，其中低頻波比心臟和呼吸效應更多地傳播到白質中，幾乎均勻地覆蓋整個大腦，而極低頻波的時空動力學中最復雜，最初由前額葉區(qū)向后傳播，然后又由枕部返回前部腦區(qū)。MRI技術通常是靜態(tài)的，3D超快速磁共振腦成像精細地捕捉了大腦的生理脈動，具有更好的圖像質量、更少的偽影，為腦流體動力學打開了一個新的視野。

此外，還有應用化學交換飽和轉移（CEST）方法研究小分子代謝產物的變化，CEST技術通過檢測自由水信號的變化，間接獲取具有可交換質子的溶質信息（即信號變化），可檢測到比磁共振波譜成像更低濃度的化合物［45-46］。這項新興的潛在光譜MRI技術可以用于人體的諸多成像，有望發(fā)現病理情況下多種溶質，如脂質、淀粉樣β蛋白等的變化規(guī)律，這在膠質淋巴系統(tǒng)的研究中潛力很大。

綜上，研究者對于人腦膠質淋巴系統(tǒng)的結構與功能進行多方面的探索，其中DCE-MRI實現了從CSF流入、腦實質代謝及mLV流出等過程的可視化，不過其多次成像的局限性及腦內釓沉積限制了臨床研究的應用；而DTI-ALPS技術克服了DCE-MRI的局限性，因此在研究中應用較廣，多種神經系統(tǒng)疾病狀態(tài)的ALPS指數較健康人群下降，ALPS指數反映的是深髓靜脈周圍血管間隙液體的擴散率變化，需進行全腦范圍膠質淋巴系統(tǒng)系統(tǒng)功能的分析方法研究。3D超快速磁共振腦成像提供了膠質淋巴系統(tǒng)腦內脈動傳播的3種驅動機制，為膠質淋巴系統(tǒng)功能下降和蛋白質沉積的病理生理學機制提供新的可能性。CEST研究使用了內源性標志物，無需注射外源性造影劑即可產生對比效果以研究腦內化合物的變化，且具有比磁共振波譜成像更精細的檢測優(yōu)勢。這些研究技術使得膠質淋巴系統(tǒng)的結構、功能、影響因素及相關疾病的認知不斷被更新，盡管如此，對于人腦膠質淋巴系統(tǒng)的研究仍不夠全面，需要更多、更深入的研究探索膠質淋巴系統(tǒng)的結構特征和驅動中樞神經膠質淋巴系統(tǒng)的機制和途徑以及其在整個生命周期中的作用，MRI成像技術的發(fā)展，并與其他檢查技術（如PET、計算機斷層掃描、超聲、腦電圖等）結合有望為膠質淋巴系統(tǒng)的研究提供更安全、有效的成像方法。

作者貢獻：陳澤然負責文章的構思與設計、資料收集整理、撰寫論文；黃夢穎、曾利川協助資料收集及勘誤；金碩果、尹海燕負責最終版本修訂，對論文負責。所有作者確認論文終稿。

本文無利益沖突。

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（本文編輯：毛亞敏）

*通信作者：金碩果，副教授；E-mail：jinshuoguo@cdutcm.edu.cn

尹海燕，研究員；E-mail：yinhaiyan@cdutcm.edu.cn

基金項目：國家自然科學基金青年科學基金（82004342）；成都中醫(yī)藥大學2021年杏林學者學科人才科研提升計劃項目（QJRC2021006）；成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院“百人計劃”科研項目（21-Q21）

引用本文：陳澤然，黃夢穎，曾利川，等. 應用于人腦膠質淋巴系統(tǒng)的磁共振成像技術研究進展［J］. 中國全科醫(yī)學，2024，27（26）：3314-3319. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0380.［www.chinagp.net］

CHEN Z R，HUANG M Y，ZENG L C，et al. Advances in magnetic resonance imaging technology applied to human brain glymphatic system［J］. Chinese General Practice，2024，27（26）：3314-3319.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.