臍血CRP、PCT、IL6與宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷的相關(guān)性研究

［摘 要］"" 目的" 探討臍血C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）和白介素（IL）6與宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷的相關(guān)性。 方法"" 選取2020年2月至2023年2月于運(yùn)城市中心醫(yī)院出生的522例早產(chǎn)兒為研究對象，檢測早產(chǎn)兒臍血CRP、PCT、IL6水平，根據(jù)宮內(nèi)感染情況（胎盤病理組織檢測，確定5個(gè)以上中性粒細(xì)胞浸潤且分布呈彌散性聚集即為感染）將早產(chǎn)兒分為感染組（n=47）與非感染組（n=475），并采用顱腦超聲及頭顱核磁共振（cMRI）檢測早產(chǎn)兒腦損傷情況；再將感染組中顱腦超聲或cMRI結(jié)果顯示腦損傷的早產(chǎn)兒納入腦損傷組（n=23），顱腦超聲及cMRI結(jié)果顯示正常的早產(chǎn)兒納入無腦損傷組（n=24）。采用多因素Logistic回歸分析臍血CRP、PCT、IL6與宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷的關(guān)系。 結(jié)果" 感染組早產(chǎn)兒臍血CRP、PCT和IL6水平均明顯高于非感染組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為31.139、55.033、16.719，P＜0.05）；感染組早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率（48.94%，23/47）明顯高于非感染組（15.79%，75/475），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ 2=30.814，P＜0.05）。腦損傷組早產(chǎn)兒臍血CRP、PCT、IL6水平均明顯高于無腦損傷組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為4.117、2.626、2.860，P＜0.05）。Spearman相關(guān)性分析顯示，宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷與臍血CRP、PCT和IL6水平均呈正相關(guān)（r值分別為0.300、0.295、0.308，P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，臍血CRP（OR=2.815，95%CI：1.521～5.209）、PCT（OR=2.680，95%CI：1.022～7.031）、IL6（OR=2.305，95%CI：1.082～4.911）均為宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷的影響因素（P＜0.05）。 結(jié)論" 宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷與臍血CRP、PCT、IL6水平均呈正相關(guān)，臨床上可通過監(jiān)測其水平預(yù)防宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷。

［關(guān)鍵詞］ 早產(chǎn)兒；宮內(nèi)感染；腦損傷；C反應(yīng)蛋白；降鈣素原；白介素-6

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.05.011

［中圖分類號］ R174"""" ［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］ A"""［文章編號］ 1673-5293（2024）05-0071-05

Correlation analysis between cord blood CRP，PCT and IL6 and brain injury in premature infants with intrauterine infection

WANG Xiaoli，LI Yingmin，YANG Xiaoqing，F(xiàn)ENG Tingting，LI Fei

（Department of Neonatology，Yuncheng Central Hospital，Shanxi Yuncheng 044000，China）

［Abstract］"" Objective" To investigate the correlation between cord blood Creactive protein （CRP），procalcitonin （PCT），interleukin （IL）6 levels and brain injury in premature infants with intrauterine infection." Methods" 522 premature infants born from February 2020 to February 2023 at Yuncheng Central Hospital were selected as the research subjects.Cord blood CRP，PCT and IL6 levels were measured.According to the presence of intrauterine infection （determined by placental histopathological examination，with the presence of more than 5 neutrophil infiltrations and diffuse aggregation indicating infection），the premature infants were divided into the infection group （n=47） and the noninfection group （n=475）.Furthermore，cranial ultrasound and cranial magnetic resonance imaging （cMRI） were used to assess brain injury in premature infants.In the infection group，premature infants with brain injury confirmed by cranial ultrasound or cMRI were included in the brain injury group （23 cases），while those with normal findings on cranial ultrasound and cMRI were included in the nonbrain injury group （24 cases）.Multivariable logistic regression analysis was conducted to explore the relationship between cord blood CRP，PCT，IL6，and brain injury in premature infants with intrauterine infection." Results" Cord blood CRP，PCT and IL6 levels in the infection group of premature infants were significantly higher than those in the noninfection group，with statistically significant differences observed between the two groups （t=31.139，55.033 and 16.719，respectively，P＜0.05）.The incidence of brain injury in the infection group of premature infants （48.94%，23/47） was significantly higher than that in the noninfection group （15.79%，75/475），with a statistically significant difference between the two groups （χ 2=30.814，P＜0.05）.Spearman correlation analysis results showed that brain injury in premature infants with intrauterine infection was positively correlated with cord blood CRP，PCT and IL6 levels （r=0.300，0.295 and 0.308，respectively，P＜0.05）.Multivariable logistic regression analysis revealed that cord blood CRP （OR=2.815，95%CI：1.521，5.209），PCT （OR=2.680，95%CI：1.022，7.031），and IL6 （OR=2.305，95%CI：1.082，4.911） were all factors influencing brain injury in premature infants with intrauterine infection （P＜0.05）." Conclusion" Brain injury in premature infants with intrauterine infection is positively correlated with cord blood CRP，PCT and IL6 levels.Clinical monitoring of the three indicators can help to prevent brain injury in premature infants with intrauterine infection.

［Key words］" premature infant;intrauterine infection;brain injury;Creactive protein;procalcitonin;interleukin6

宮內(nèi)感染的發(fā)生可導(dǎo)致胎兒腦白質(zhì)損傷或軟化，造成胎兒缺氧缺血性腦病（hypoxicischemic encephalopathy，HIE）及腦損傷的發(fā)生，嚴(yán)重情況下可導(dǎo)致胎兒死亡 ［12］。另外，相關(guān)研究表明，早產(chǎn)與宮內(nèi)感染存在一定的相關(guān)性，而早產(chǎn)將增加新生兒腦癱及腦室周圍白質(zhì)軟化的風(fēng)險(xiǎn)，因此對宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷影響因素進(jìn)行探究至關(guān)重要 ［3］。早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染缺乏特異性臨床癥狀，而作為宮內(nèi)感染診斷金標(biāo)準(zhǔn)的血培養(yǎng)，因采血量及產(chǎn)前抗生素使用的限制，導(dǎo)致臨床應(yīng)用存在一定局限性 ［4］。有研究表明，檢測臍帶血可為胎兒宮內(nèi)感染的診斷提供參考依據(jù) ［5］。C反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白介素（interleukin，IL）6為常見的臍帶血炎性指標(biāo)，且三者還可作為感染的診斷指標(biāo)。為了對腦損傷患兒病情進(jìn)行更加準(zhǔn)確地診斷與及時(shí)治療，本研究對522例早產(chǎn)兒臍血CRP、PCT、IL6與宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷的關(guān)系進(jìn)行了分析。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選擇為2020年2月至2023年2月于運(yùn)城市中心醫(yī)院出生的522例早產(chǎn)兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎妊娠；②可進(jìn)行宮內(nèi)細(xì)菌感染檢測；③早產(chǎn)兒（出生時(shí)胎齡＜37周） ［6］；④產(chǎn)婦簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期（入組前2周）有抗菌藥物使用史；②合并臟器功能障礙；③先天畸形；④產(chǎn)檢時(shí)胎兒已存在顱腦異常；⑤患有遺傳代謝疾病。

按照病理檢查結(jié)果將早產(chǎn)兒分為感染組（n=47）與非感染組（n=475）。感染組中，男27例（57.45%），女20例（42.55%）；胎齡為27～36周，平均（32.54±1.39）周；出生時(shí)體重為1.30～2.20kg，平均（1.41±0.56）kg；日齡為0～7日，平均（3.62± 0.64）日。非感染組中，男271例（57.05%），女204例 （42.95%）；胎齡為29～35周，平均（32.14±1.64）周；出生時(shí)體重為1.10～2.30kg，平均（1.52±0.41）kg；日齡為0～7日，平均（3.59±0.86）日。兩組的性別、胎齡、出生時(shí)體重、日齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。

本研究已通過運(yùn)城市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（編號：NO.YXLLYJ2023035）。

1.2方法

1.2.1早產(chǎn)兒的病理檢查

對早產(chǎn)兒均進(jìn)行病理檢查，取臍帶附近胎盤處組織，染色后在顯微鏡下觀察標(biāo)本炎性反應(yīng)情況，記錄中性粒細(xì)胞浸潤程度，確定5個(gè)以上中性粒細(xì)胞浸潤且分布呈彌散性聚集即為感染 ［7］。

1.2.2早產(chǎn)兒臍血CRP、PCT、IL6水平的檢測

未斷臍帶前，對早產(chǎn)兒進(jìn)行臍靜脈穿刺，取5mL臍血，采用無菌試管留存，室溫下等待其自然凝固10～20min后進(jìn)行離心，分離（15min，3 000r/min）血清并立即送檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測臍血CRP、IL6水平，用酶聯(lián)免疫熒光法檢測臍血PCT水平。嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行檢測。

1.2.3早產(chǎn)兒腦損傷的診斷

采用顱腦超聲結(jié)合頭顱磁共振成像（cranial magnetic resonance imaging，cMRI）診斷早產(chǎn)兒腦損傷情況。

顱腦超聲檢查：采用彩色多普勒超聲儀，探頭頻率設(shè)置為610MHz，早產(chǎn)兒取仰臥位，從前囪門開展矢狀位與冠狀位多角度探查，探查腦組織回聲、腦實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)、大腦半球等情況，對雙側(cè)與中線顱骨距離、側(cè)腦室前腳縱徑寬度、血流分布、前腳與中線距離等進(jìn)行測定。

cMRI檢查：采用磁共振成像系統(tǒng)行常規(guī)橫軸面快速自旋回波T2WI、T1WI，矢狀面T1WI檢查，層厚與矩陣分別為6mm、240×256，檢查前20min予 以患兒濃度為10%的50～100mg/kg水合氯醛灌腸。

將感染組中經(jīng)顱腦超聲及cMRI檢查結(jié)果任意一項(xiàng)顯示為腦損傷的早產(chǎn)兒納入腦損傷組（n=23），經(jīng)顱腦超聲及cMRI檢查結(jié)果顯示正常的早產(chǎn)兒納入無腦損傷組（n=24）。

早產(chǎn)兒腦損傷嚴(yán)重程度診斷標(biāo)準(zhǔn)參照改良Sarnat評分 ［8］，從6個(gè)維度對患兒進(jìn)行評價(jià)，每個(gè)維度分值范圍為0～3分，總分為18分，分值范圍≤6分、7～12分、≥13分依次對應(yīng)輕度腦損傷、中度腦損傷及重度腦損傷。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 28.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x" - ±s ）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）［n（%）］表示，組間比較采用χ 2檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)性分析宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷與臍血CRP、PCT、IL6水平的關(guān)系；采用多因素Logistic回歸分析宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷的影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1感染組與非感染組早產(chǎn)兒臍血CRP、PCT和IL6水平的對比

感染組早產(chǎn)兒臍血CRP、PCT和IL6水平均明顯高于非感染組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2感染組與非感染組早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率的對比

感染組早產(chǎn)兒輕度腦損傷7例，中度腦損傷12例，重度腦損傷4例，腦損傷發(fā)生率為48.94%（23/47）；非感染組早產(chǎn)兒輕度腦損傷49例，中度腦損傷19例，重度腦損傷7例，腦損傷發(fā)生率為15.79%（ 75/475）；感染組早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率明顯高于非感染組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3腦損傷組與無腦損傷組早產(chǎn)兒臍血CRP、PCT和IL6水平對比

在感染組47例早產(chǎn)兒中，經(jīng)顱腦超聲結(jié)合cMRI診斷，早產(chǎn)兒發(fā)生腦損傷23例（腦損傷組），無腦損傷24例（無腦損傷組），腦損傷組早產(chǎn)兒臍血CRP、PCT和IL6水平均明顯高于無腦損傷組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷與臍血CRP、PCT和IL6水平的相關(guān)性分析

經(jīng)Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷與臍血CRP、PCT和IL6水平均呈正相關(guān)（P＜0.05），見表4。

2.5影響宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷的多因素Logisitc回歸分析

經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，臍血CRP、PCT和IL6均為宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷的影響因素（P＜0.05），見表5。

3討論

早產(chǎn)兒腦損傷病因復(fù)雜，從神經(jīng)生理學(xué)角度觀察，其發(fā)病機(jī)制包括感染、缺氧缺血兩個(gè)主要因素，若不及時(shí)采取措施進(jìn)行干預(yù)，將增加新生兒患癲癇、腦癱等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。早產(chǎn)兒腦損傷可歸納為缺血性腦損傷、腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）及腦室周圍-腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH），其中PVL為早產(chǎn)兒特征性腦損傷。相關(guān)研究表明，宮內(nèi)感染通過脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）產(chǎn)生促炎因子，經(jīng)血腦屏障進(jìn)入胎腦中，造成軸突損傷和死亡，最終導(dǎo)致PVL的發(fā)生 ［9］。炎性細(xì)胞因子在早產(chǎn)兒腦損傷及宮內(nèi)感染中的炎癥損傷作用逐漸受到重視。為了對早產(chǎn)兒腦損傷進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，降低發(fā)生率，本研究對臍血CRP、PCT和IL6水平與宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷的相關(guān)性進(jìn)行了探究。

3.1宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒臍血CRP、PCT和IL6水平的分析

本研究顯示，感染組早產(chǎn)兒臍血CRP、PCT和IL6水平均明顯高于非感染組，表明在宮內(nèi)感染過程中CRP、PCT、IL6均有參與，CRP、PCT、IL6的大量釋放可能為宮內(nèi)感染的原因之一。CRP、PCT、IL6均為臨床常用的炎癥檢測指標(biāo)。CRP主要由肝臟產(chǎn)生，在炎癥反應(yīng)發(fā)生后的4～6小時(shí)內(nèi)便可上升，36小時(shí)內(nèi)可達(dá)最高水平，CRP可對腦損傷病情的進(jìn)展及預(yù)后進(jìn)行評估 ［10］，但其對于病毒的診斷不具備特異性，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)無菌性炎癥反應(yīng)時(shí)，其水平同樣升高 ［11］。PCT為一種糖蛋白，由11號染色體拷貝基因產(chǎn)生，且由116個(gè)氨基酸組成 ［12］，一旦機(jī)體出現(xiàn)細(xì)菌感染，PCT水平快速上升，其為細(xì)菌感染的敏感性指標(biāo)。細(xì)胞因子為一種小分子多肽，可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，當(dāng)機(jī)體受到刺激時(shí)可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子 ［13］，IL6即為其中之一。IL6由184個(gè)氨基酸組成，可促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞生長與分化，其為免疫調(diào)節(jié)必不可少的作用因子 ［14］，但I(xiàn)L6水平過高時(shí)，將加重機(jī)體免疫損害，且可誘發(fā)產(chǎn)生大量前列腺素，使子宮收縮，增加了不良妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生與臍血CRP、PCT、IL6水平的關(guān)系分析

顱腦超聲廣泛用于各類疾病的診斷中，針對顱內(nèi)出血可顯示為異常強(qiáng)回聲，其具有無創(chuàng)、快捷、操作簡單等優(yōu)勢。cMRI已在臨床中廣泛應(yīng)用，其可彌補(bǔ)超聲、CT檢查對解剖結(jié)構(gòu)顯示的不足。顱腦超聲和cMRI在評估新生兒腦功能方面具有重要作用，其中顱腦超聲可快速、清楚地明確患兒顱腦損傷情況，且不會(huì)對患兒造成放射性損傷；cMRI則可了解顱腦病變周圍血管情況，且可清晰顯示顱腦周圍軟組 ［15］。為了明確宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷的情況，本 研究采用顱腦超聲結(jié)合cMRI對早產(chǎn)兒腦損傷情況進(jìn)行了檢查，結(jié)果顯示，感染組腦損傷發(fā)生率（48.94%， 23/47）明顯高于非感染組（15.79%，75/475），這與李星等 ［16］的研究結(jié)果一致。

本研究顯示，腦損傷組早產(chǎn)兒臍血CRP、PCT、IL6水平均明顯高于無腦損傷組，進(jìn)一步對宮內(nèi)感染腦損傷早產(chǎn)兒與臍血CRP、PCT、IL6水平的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果顯示宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷與臍血CRP、PCT和IL6水平均呈正相關(guān)，且早產(chǎn)兒臍血CRP、PCT和IL6均為宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷的影響因素，這提示臍血CRP、PCT、IL6均與宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷有關(guān)。宮內(nèi)感染發(fā)生后，微生物通過識別病原相關(guān)分子模式（pathogenassociated molecular pattern，PAMP）發(fā)揮作用，對相關(guān)受體造成刺激，并通過激動(dòng)絲裂原活化蛋白激酶信號傳導(dǎo)系統(tǒng)活化相關(guān)因子，促進(jìn)了PCT、IL6等的合成與釋放，此時(shí)細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)被激發(fā)，刺激機(jī)體分泌炎癥介質(zhì)，加重了炎癥反應(yīng) ［17］。另外，宮內(nèi)感染導(dǎo)致炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生，胎兒機(jī)體致炎因子水平升高，細(xì)胞因子激活炎癥細(xì)胞，多種因素共同作用增加了血腦屏障通透性，炎癥相關(guān)因子進(jìn)入胎兒循環(huán)，炎癥信號通過腦血循環(huán)持續(xù)引發(fā)胎兒產(chǎn)生化學(xué)性腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷。平莉莉等 ［18］對血清炎癥因子與宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷的相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷與血清炎癥因子IL6、CRP均呈正相關(guān)，其與本研究結(jié)果相似。故臨床上為減少早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生及預(yù)防宮內(nèi)感染，應(yīng)盡早考慮合理使用抗菌藥物，并通過檢測臍血CRP、PCT、IL6水平，對宮內(nèi)感染情況進(jìn)行預(yù)測，以及時(shí)采取措施預(yù)防早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生。

綜上所述，宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷與臍血CRP、PCT、IL6水平均呈正相關(guān)，臨床上可通過檢測這些指標(biāo)，預(yù)防并指導(dǎo)治療早產(chǎn)兒腦損傷。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：江 遜］

［中文編輯：王 懿；英文編輯：馮佳圓］

［作者簡介］ 王曉麗（1981—），女，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事新生兒科臨床工作。