天麻素聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛的有效性Meta分析

甘露 余靜 李靖 尹皓

作者簡介：甘露，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：神經(jīng)內(nèi)科疾病的診療。

通信作者：尹皓，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：神經(jīng)內(nèi)科疾病的診療。E-mail：331935535@qq.com

【摘要】目的 評估天麻素聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛的效果，為臨床治療提供參考。方法 篩選2013年1月至2023年12月中國知網(wǎng)、維普及萬方數(shù)據(jù)庫中符合納入標準的天麻素聯(lián)合氟桂利嗪用于治療偏頭痛的臨床隨機對照試驗研究文獻。采用Cochrane系統(tǒng)審查的方式，完成對這些文章的選擇、文獻品質(zhì)評定、數(shù)據(jù)抽取及整理工作，利用RevMan5.2軟件執(zhí)行Meta分析。結(jié)果 共納入6篇隨機對照試驗研究，587例偏頭痛患者。分析結(jié)果顯示，相較于氟桂利嗪組，天麻素加氟桂利嗪組的效果更佳，Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.17，95%CI（1.10，1.24），P<0.05]。兩項研究報告提到了藥物的不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 天麻素聯(lián)合氟桂利嗪對于緩解偏頭痛癥狀療效較好，為臨床提供了一個有效的治療方案。

【關(guān)鍵詞】天麻素；氟桂利嗪；偏頭痛；Meta分析；隨機對照試驗

【中圖分類號】R747.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.08.0.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.08.036

偏頭痛是一種臨床常見疾病，具有明顯的家庭遺傳特征，通常由神經(jīng)血管異常引起，可能影響患者的視覺或聽覺等感官體驗，同時還伴隨惡心、嘔吐等癥狀。盡管偏頭痛沒有固定的發(fā)作模式，但其反復(fù)發(fā)作會嚴重影響患者睡眠及生活質(zhì)量[1]。為減輕該疾病的癥狀，臨床采用鈣離子通道阻斷劑來控制病情，其中氟桂利嗪最常見。然而，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進步，許多研究發(fā)現(xiàn)一旦停用氟桂利嗪，偏頭痛就會復(fù)發(fā)，且長期服用患者會產(chǎn)生耐藥性，從而增加了不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。而天麻素就是一種有效的替代藥物，該藥可有效地擴張腦血管，提高血液流速，調(diào)節(jié)大腦功能，進而降低頭痛的發(fā)生頻率及強度?；诖?，本研究探討近年來天麻素與氟桂利嗪聯(lián)合用于治療偏頭痛的隨機對照試驗結(jié)果，旨為臨床藥物使用提供有效參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ⑴研究設(shè)計為隨機對照試驗，設(shè)計方案合理。⑵參與者無性別或年齡范圍限制，且確診偏頭痛。⑶采取的方法均為使用天麻素與氟桂利嗪的聯(lián)用藥物組，單獨使用氟桂利嗪的單一藥品組，這兩種情況下的病例數(shù)量充足，且基礎(chǔ)療法也保持一致。⑷結(jié)果的表現(xiàn)均為通過對比兩組患者的癥狀改善狀況評估，如高紅紅等[2]在參考《中醫(yī)學(xué)疾病癥狀確診和治愈的標準》[3]后作出判斷；同時，也可根據(jù)患者的生活質(zhì)量狀況使用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表（ WHO QOL - 100 ）[4]進行評估，該評分量表總分100分，數(shù)值越大提示患者生活水平越佳，判斷療效的準則如下：顯著是頭痛完全消退且不再復(fù)發(fā)時停止用藥，4周內(nèi)無任何復(fù)發(fā)的情況；有效則是疼痛減輕，發(fā)病頻率減少及延續(xù)的時間縮短；無效是無法滿足以上標準，患者情況變得更加糟糕。另外，也可采用視覺模擬量表（VAS）[5]疼痛評分對臨床治療效果進行判斷：0分代表沒有疼痛；>0～3分表示有輕微疼痛，患者可以忍受；>3～6分表示疼痛影響睡眠，患者還能忍受；>6～10分表示疼痛非常劇烈，患者無法忍受，會影響睡眠和食欲。根據(jù)評分結(jié)果進一步地進行療效判斷：顯著：治療后VAS疼痛評分≤3分；有效：VAS疼痛評分分值>3～6分；無效：VAS疼痛評分>6分。⑸出于對安全性的考慮，本研究會考察治療結(jié)束后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，同時也會計算出這些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率。

1.2 排除標準 ⑴不符合診斷及治療效果評估的指標或診斷和治療效果評估的具體內(nèi)容模糊；⑵未進行對比性的臨床試驗；⑶存在重復(fù)報告或數(shù)據(jù)缺失；⑷存在其他無法相互比較的混淆因素。

1.3 文獻檢索方法 在中國知網(wǎng)、維普及萬方數(shù)據(jù)庫對已公開發(fā)布的所有中文臨床研究進行系統(tǒng)的審查，使用“天麻素”“氟桂利嗪”及“偏頭痛”為關(guān)鍵詞，篩選2013年1月1日至2023年12月31日發(fā)表的相關(guān)文章。

檢索步驟如下：⑴在中國知網(wǎng)、萬方和維普等主要的中文數(shù)據(jù)庫中尋找相關(guān)研究；⑵對搜尋出的文章標題、關(guān)鍵字及摘要進行深入分析，從而明確需要搜索的關(guān)鍵詞；

⑶利用這些關(guān)鍵詞繼續(xù)對數(shù)據(jù)庫進行搜索，先從摘要開始挑選出初始滿足標準的資料，后逐一查看完整的文章內(nèi)容；⑷借助已找到的研究報告中的引用文獻作最后的審查。

1.4 數(shù)據(jù)收集方法 兩位研究員各自負責(zé)從所有相關(guān)資料中抽取相關(guān)信息并將之制成表格。如果對于關(guān)于收集的文獻存在疑問，可通過與第三位研究員討論來尋求解答。接著將所有的數(shù)據(jù)整合在一起。以下是需要被提取的內(nèi)容：⑴記錄下每篇文獻的基礎(chǔ)信息，如作者姓名、出版年份及期刊名稱等。⑵計算出全部的研究樣本數(shù)量，并明確觀察組和對照組的定義及其特征。⑶記錄觀察組和對照組所采取的干預(yù)方法及結(jié)果評估指標。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用RevMan software version 5.2 軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用I2檢驗，I2>50%，說明異質(zhì)性偏高；I2≤50%，說明異質(zhì)性處于接受范圍。結(jié)合所選研究一致性程度選用隨機效應(yīng)模型進行敏感性分析?？傂?yīng)量使用Z檢驗進行分析研究。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 依據(jù)篩選與排除的標準，共納入6篇隨機對照實驗[2，6-10]，587例患者。納入實驗的基本信息，見表1。經(jīng)過綜合分析后，對兩組患者基本情況（包括年齡、性別及疾病嚴重程度）進行比較，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的風(fēng)險偏見評估方法。所有被選入的研究都具備相似性，然而這些研究也都有著不同的偏差等級。首先，關(guān)于隨機分組部分，所有入選研究都是以隨機的方式來劃分組別，如利用隨機數(shù)列等方式，雖沒有具體說明如何操作，但明確地提到了采用隨機的方法，因此可以認定其為“低風(fēng)險偏差”。其次，對于分配隱蔽性的處理，全部研究都沒有提到這一點，不過這并不影響最后的結(jié)論，所以也被歸類于“低風(fēng)險偏差”。再次，實施偏差的部分，雖然6篇研究并沒有提供有關(guān)研究人員或患者是否采取盲測的信息，但這對結(jié)果的影響不大，故而將其視為“低風(fēng)險偏差”。另外，6個研究都沒有出現(xiàn)缺席或退出的現(xiàn)象，且都完全提交了相關(guān)資料并對結(jié)果進行了全面展示，因此被評定為“低風(fēng)險偏差”。最后，由于缺乏足夠的信息，故不能確定這些研究有沒有其他的傾向性報告或是其他類型的偏差，所以只能標記為“低風(fēng)險偏差”。綜上所述，本研究共涉及6種類型的研究，這些研究的質(zhì)量偏中等，見表2、圖1。

圖1 6項臨床隨機對照研究的質(zhì)量總結(jié)

2.2 療效與安全性分析結(jié)果

⑴本研究共納入6個實驗，使用療效作為評估標準，總療效分別為聯(lián)合療法的94.97%（283/298）和單一藥物療法的81.31%（235/289）。所有的試驗都表現(xiàn)出一定程度的發(fā)表偏倚，見圖2。通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，所有實驗均具有良好的一致性（P=0.72），且與單獨使用的氟桂利嗪組相比，聯(lián)合用藥的天麻素和氟桂利嗪組療效更佳[RR=1.17，95%CI（1.10，1.24）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.005）。進一步綜合效應(yīng)量測試表明，Z=5.12，P=0.72，提示天麻素結(jié)合氟桂利嗪的使用比單使用氟桂利嗪的效果更好，見圖3。

圖2 聯(lián)合組和單藥組比較的漏斗圖

圖3 聯(lián)合組和單一藥組比較的Meta分析結(jié)果

⑵這6組研究中，共兩項研究報告了不良反應(yīng)。高紅紅等[2]研究報道了其觀察組嘔吐1例、嗜睡1例、頭暈1例，對照組嘔吐1例、嗜睡1例；李小卉[6]研究報道了治療后，觀察組出現(xiàn)惡心1例，乏力1例，頭暈1例，對照組出現(xiàn)惡心1例，乏力1例，頭暈1例，嗜睡1例，肢體麻木1例。兩位作者均未對不良反應(yīng)進行分析，在這兩項研究中，聯(lián)合組與單一藥物組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。

3 討論

偏頭痛是一種慢性循環(huán)型疾病，具有反復(fù)發(fā)作的特點，目前尚未明確其發(fā)病原因，但該病往往受到食物攝入、內(nèi)分泌變化、精神狀態(tài)及基因等多方面因素的影響。在患病初期，患者可能會出現(xiàn)、視物不清或四肢發(fā)麻等癥狀。病情加重后，上述癥狀復(fù)發(fā)頻率也會隨之增加，給患者日?；顒蛹吧钯|(zhì)量帶來極大的負面影響。目前，臨床對于五羥色胺（5-HT）在治療偏頭痛方面的應(yīng)用已經(jīng)有了深入的理解。有研究表明，血小板聚集變化可導(dǎo)致偏頭痛患者體內(nèi)的5-HT發(fā)生變化[11]。目前，臨床上通常使用鈣離子拮抗藥物預(yù)防和治療偏頭痛，在治療過程中，這些藥物主要通過阻礙腦血管收縮起到作用，同時還可減少細胞內(nèi)鈣離子含量，減少血小板釋放和吸收5-HT的現(xiàn)象[12]。

作為臨床上緩解偏頭痛的常備藥品之一，氟桂利嗪是一種具有極強特定親合力的鈣離子通道阻滯劑，能有效地穿透血液與大腦之間的隔膜并進入到中樞動脈和平滑肌肉層中的特殊位置，進而實現(xiàn)對血管收縮度的減弱，限制過多的鈣離子流動入體內(nèi)[13-14]；同時，該物質(zhì)還可阻止副交感分泌多巴胺以提升顱部的供氧量，進而達到鎮(zhèn)痛的效果[15]。然而，許多人在停用藥物之后仍然會出現(xiàn)疼痛反復(fù)的問題，且長期服用會導(dǎo)致抵抗力增強，增加了服藥風(fēng)險[16]。

近些年，中醫(yī)對處理偏頭痛方面問題作出了較大貢獻，尤其是以天麻素注射液為代表的中草藥提取物制劑在解決偏頭痛、神經(jīng)疲勞及頭暈等問題時表現(xiàn)出優(yōu)越的效果。天麻素注射液的主要成分是天麻素，其是由天麻提煉而來的[17]，具有疏通經(jīng)脈、減輕疼痛、驅(qū)散風(fēng)寒的功效，主要通過調(diào)整大腦中的神經(jīng)系統(tǒng)并降低引起疼痛的化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生，縮小腦部血管，優(yōu)化腦部的供血情況，減緩腦部血管壓力，進而有效地控制頭痛癥狀[18]。此外，使用天麻素注射液還能抑制5-HT的釋出，提升血液流動效率，消除過多自由基，保衛(wèi)神經(jīng)元免受損害，并在一定程度上縮短病程時間，降低發(fā)作頻率[19]。

有研究顯示，天麻素能夠以高效的方式調(diào)整神經(jīng)系統(tǒng)的運作，抑制活躍化合物的生成，保持大腦血液流動的高水平，優(yōu)化血管壓力，緩解血管收縮情況，以此解決患者的疼痛問題[20-21]。通常情況下，天麻素被用于靜脈注射，其可在體內(nèi)解構(gòu)，產(chǎn)生天麻苷元，該物質(zhì)具有穿越血腦屏障的能力，且會與機體中的苯二氮?類受體相結(jié)合，迅速恢復(fù)神經(jīng)細胞的活動狀態(tài)，進一步增強血管內(nèi)皮的功能，降低頭痛癥狀，防止偏頭痛的發(fā)生[22-24]。

本研究納入的6個實驗顯示，聯(lián)合組的有效率為94.97%（283/298），而單藥組的有效率為81.31%（235/289）[2，6-10]。提示天麻素和氟桂利嗪聯(lián)合應(yīng)用對于偏頭痛的療效較好。本研究從臨床對偏頭痛常規(guī)治療（氟桂利嗪）出發(fā)，探討氟桂利嗪停藥后可能存在一定偏頭痛復(fù)發(fā)或長期口服氟桂利嗪導(dǎo)致藥物抵抗的現(xiàn)象，結(jié)合中醫(yī)藥方法（天麻素+氟桂利嗪）為臨床上對偏頭痛的治療提高新的治療途徑。本研究篩選的文獻組內(nèi)，同樣描述了天麻素和氟桂利嗪的聯(lián)合使用能夠有效地增加偏頭痛患者的5-HT水平，這也為對偏頭痛治療前后神經(jīng)指標的評估提供了積極的建議。

綜上所述，天麻素與氟桂利嗪的聯(lián)合使用在治療偏頭痛方面展現(xiàn)出較好效果，能夠有力地推動血管內(nèi)皮功能和神經(jīng)功能的增強，減少頭痛發(fā)作的次數(shù)，從而有助于提高偏頭痛的治療成效。但本研究選取樣本量較少，研究結(jié)果可能存在偏差，后續(xù)將增大樣本量進行后續(xù)研究。

參考文獻

[1]DOGAN A， ORSCELIK O， KOCYIGIT M，et al.The effect of prophylactic migraine treatment on arterial stiffness[J]. Blood Press，2015; 24（4）： 222-229.

[2]高紅紅， 陳玉. 天麻素注射液聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛的效果觀察[J].卒中與神經(jīng)疾病， 2019， 5（26）：569-572.

[3]鄧玲.中醫(yī)病證診斷療效標準（中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準）[M].北京： 中國中醫(yī)藥出版社， 2017：40.

[4]郝元濤， 方積乾.世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表中文版介紹及其使用說明[J]. 現(xiàn)代康復(fù)， 2000（8）： 1127-1129， 1145.

[5]嚴廣斌 . 視覺模擬評分法 [J/CD]. 中華關(guān)節(jié)外科雜志 （ 電子版 ）， 2014， 8（2）： 273.

[6]李小卉. 天麻素注射液聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪對急性期偏頭痛患者疼痛程度及生活質(zhì)量的影響[J]. 河南醫(yī)學(xué)研究， 2018， 22（27）： 4133-4134.

[7]徐麗麗. 天麻素聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛的臨床效果分析[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2023， 2（17）： 139-142.

[8]楊小艷， 湯建平， 李應(yīng)華， 等. 天麻素注射液聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛的臨床療效觀察[J]. 醫(yī)藥前沿， 2017， 7（26）： 224-225.

[9]張曉倩. 天麻素與鹽酸氟桂利嗪聯(lián)合用藥方案治療偏頭痛的臨床效果[J]. 中外女性健康研究， 2021， 8（16）： 6-7.

[10]張燕平. 天麻素聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛的療效觀察[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志， 2016， 6（19）：120-121.

[11]裴培， 劉璐， 趙洛鵬， 等 5-HT能神經(jīng)通路參與偏頭痛的機制研究進展[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)， 2016， 33（4）： 497-501.

[12]馬娟， 劉寧， 陳軍， 等. 頭痛寧膠囊聯(lián)合氟桂利嗪膠囊治療偏頭痛的臨床療效及機理研究[J]. 中成藥，2013，35（4）：677-680.

[13]張綠明， 邱石， 李芹， 等. 鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛的臨床療效及其對血漿降鈣素基因相關(guān)肽水平的影響[J]. 實用心腦肺血管病雜志， 2020， 28（3）： 106-108.

[14]張偉， 李愛紅. 鹽酸氟桂利嗪聯(lián)合阿司匹林對偏頭痛患者臨床癥狀及血管活性因子的影響[J]. 中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志， 2018， 46（4）： 428-430.

[15]張?zhí)N， 徐建可， 張洪陽， 等.天麻素聯(lián)合尼莫地平治療偏頭痛急性發(fā)作期臨床研究[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志， 2020， 23（1）： 54-59.

[16]楊杰， 郭步伐， 龍盼， 等. 天麻素抗偏頭痛作用機制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對接研究[J]. 中國藥業(yè)， 2023， 32（9）： 42-46.

[17]孫玉鋒， 郭芳. 中藥天麻提取液治療血管神經(jīng)性頭痛療效觀察[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志， 2014（18）： 118-119.

[18]于穎， 樊光輝. 天麻素的臨床應(yīng)用研究進展[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志， 2012， 10（9）： 1117-1118.

[19]任新光. 天麻素注射液聯(lián)合鹽酸維拉帕米片對叢集性頭痛急性發(fā)作的療效[J]. 河南醫(yī)學(xué)研究， 2020， 29（31）： 5894-5896.

[20]王麗娟， 劉坤， 王飛， 等. 遠近配穴注射天麻素注射液治療頸源性少陽頭痛的臨床療效觀察[J]. 醫(yī)學(xué)食療與健康， 2019 （22）： 37， 39.

[21]閆羽， 張允嶺， 金香蘭， 等. 天麻素治療緊張型頭痛有效性和安全性的系統(tǒng)綜述與 Meta 分析[J].? 中國中藥雜志， 2021， 46 （18）： 4615-4622.

[22]舒慧敏， 劉沁， 張光偉， 等. 天麻素對偏頭痛大鼠痛閾和腦干NF-κB 信號通路的影響[J]. 毒理學(xué)雜志， 2021， 35（6）： 479-484.

[23]戴慶勇， 陸云南， 王梅蕾. 分析天麻素聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛的臨床應(yīng)用價值[J]. 世界復(fù)合醫(yī)學(xué)， 2023， 9（11）： 144-147.

[24]劉仲秋， 呂淑珍. 天麻素聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛的臨床價值研究[J]. 世界復(fù)合醫(yī)學(xué)， 2023， 9（5）： 187-190.