中醫(yī)藥在急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療中的應(yīng)用

作者簡(jiǎn)介：祝宇濤，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：危急重癥的中西醫(yī)結(jié)合診療。

【摘要】急性缺血性腦卒中（AIS）是由于動(dòng)脈粥樣硬化與血栓形成，從而出現(xiàn)腦血管阻塞，腦組織缺血、缺氧，引發(fā)神經(jīng)功能障礙的疾病。AIS在中醫(yī)中屬“中風(fēng)”范疇，主要由于正氣不足、情志過(guò)極、勞倦內(nèi)傷、飲食失宜等病因所致，進(jìn)而引起風(fēng)、火、痰、瘀、虛相互轉(zhuǎn)化，出現(xiàn)臟腑陰陽(yáng)失調(diào)、氣血逆亂、上擾清竅、阻塞腦府等現(xiàn)象?，F(xiàn)將從AIS的腦病變?cè)\斷及中醫(yī)藥特異性治療、中醫(yī)藥療法對(duì)AIS患者的療效及作用機(jī)制、降低溶栓后出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)及研制新型溶栓藥物等方面，總結(jié)中醫(yī)藥在急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療中的應(yīng)用，為臨床診治提供參考。

【關(guān)鍵詞】中醫(yī)藥；急性缺血性腦卒中；靜脈溶栓

【中圖分類號(hào)】R743 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.08.0.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.08.012

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）為臨床最常見(jiàn)的卒中類型，占中國(guó)腦卒中的69.6%～70.8%[1]。高血壓、高血脂、糖尿病等基礎(chǔ)疾病或長(zhǎng)期酗煙酗酒等不良生活習(xí)慣，甚至情緒起伏，均是其誘發(fā)因素。靜脈溶栓為目前治療AIS的有效方法，可通過(guò)靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）快速溶解血栓、恢復(fù)腦部缺血區(qū)域的血流，進(jìn)而降低患者致殘率和死亡率，對(duì)患者的治療和康復(fù)具有重要意義[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“中風(fēng)病”是由于正氣虧虛，飲食、情志、勞倦內(nèi)傷等引起氣血逆亂，導(dǎo)致腦脈痹阻或血溢腦脈之外，以突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言語(yǔ)謇澀或不語(yǔ)、偏身麻木為主要臨床表現(xiàn)的病癥[3]。近年來(lái)，中醫(yī)藥廣泛用于治療缺血性腦卒中，本研究將探討中醫(yī)藥在靜脈溶栓治療中的應(yīng)用價(jià)值，以及臨床上中醫(yī)藥療法對(duì)AIS患者的療效及作用機(jī)制，旨為增強(qiáng)臨床對(duì)AIS的治療效果提供參考，現(xiàn)作如下綜述。

1 AIS的腦組織病變?cè)\斷及中醫(yī)藥特異性治療

由于急性缺血性腦卒中治療時(shí)間窗窄，因此，及時(shí)評(píng)估病情并快速診斷非常重要。目前，《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》[1]倡導(dǎo)AIS患者從急診就診到開(kāi)始溶栓治療應(yīng)爭(zhēng)取在60 min內(nèi)完成。對(duì)于醒來(lái)后突發(fā)卒中（wake-up ischemic stroke，WUIS）患者，WAKE-UP試驗(yàn)利用磁共振影像不匹配[在彌散加權(quán)成像（DWI）上彌散受限的相應(yīng)區(qū)域磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）圖像上沒(méi)有明顯的高強(qiáng)化病變，稱為DWI-FLAIR不匹配]作為評(píng)價(jià)可挽救腦組織的標(biāo)準(zhǔn)，為突發(fā)性腦卒中的患者帶來(lái)了新的救治機(jī)會(huì) [4]。有研究結(jié)果顯示，對(duì)于發(fā)病在4.5～9 h 內(nèi)的AIS患者，采用DWI-FLAIR不匹配的方法，可判斷大腦組織是否存活或死亡或?yàn)l臨死亡，通過(guò)溶栓治療可恢復(fù)其正常的血流灌注，從而挽救瀕臨死亡的大腦組織[5]。臨床對(duì)于AIS患者特異性治療包括改善腦血循環(huán)（靜脈溶栓、血管內(nèi)治療、抗血小板、抗凝、降纖、擴(kuò)容等方法）、他汀類藥物治療、神經(jīng)保護(hù)及中醫(yī)藥療法等。

有研究顯示，采用醒腦開(kāi)竅針?lè)ㄅ浜湘?zhèn)肝熄風(fēng)湯加減可通過(guò)促進(jìn)血液循環(huán)、減少血栓形成、改善微循環(huán)等作用，達(dá)到溶栓的效果，降低心腦血管事件的發(fā)生率[6]。張娟利等[7]研究發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓聯(lián)合銀丹心腦通軟膠囊治療AIS患者效果較好，可減輕神經(jīng)功能損傷，其機(jī)制與調(diào)節(jié)血液流變學(xué)指標(biāo)及清除體內(nèi)氧自由基有關(guān)。李英紅等[8]研究發(fā)現(xiàn)，采用rt-PA溶栓聯(lián)合天降血栓通丸治療AIS可減輕炎癥反應(yīng)、改善神經(jīng)功能、恢復(fù)日?；顒?dòng)能力。有研究顯示，通瘀化痰息風(fēng)湯聯(lián)合自由基清除劑治療AIS 患者，可提升療效，加快患者生活質(zhì)量恢復(fù)，通瘀化痰息風(fēng)湯方內(nèi)赤芍、丹參起涼血清熱、逐瘀活血之用；川芎活血行氣；地龍通絡(luò)活血；黃芪補(bǔ)益正氣、推動(dòng)血行；全蝎、天麻通絡(luò)祛風(fēng)；葛根清熱生津、鼓舞清陽(yáng)；半夏、膽南星開(kāi)竅、醒腦、化痰；大黃瀉熱毒、破積滯、行瘀血；牛蒡子解毒、散熱、疏風(fēng)；諸藥聯(lián)用，共奏理氣化痰、逐瘀活血之效[9]。分析原因?yàn)?，葛根中的黃酮可起保護(hù)神經(jīng)之效[10]；牛蒡子提取物具有良好的抗炎價(jià)值[11]，二者聯(lián)用可改善 AIS患者神經(jīng)功能障礙的情況。

2 中醫(yī)藥治療對(duì)AIS患者的效果及作用機(jī)制

近年來(lái)，中醫(yī)學(xué)在中風(fēng)病的預(yù)防、診斷、治療、康復(fù)、護(hù)理等方面形成了較為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，治療方法多樣化，療效也有了較大提高。對(duì)于中風(fēng)病的病因病機(jī)及其治法，歷代醫(yī)家論述頗多，唐宋多以“內(nèi)虛邪中”立論，治療上多采用疏風(fēng)祛邪、補(bǔ)益正氣的方藥如《金匱要略》中正式把AIS命名為中風(fēng)，認(rèn)為中風(fēng)病的病因?yàn)榻j(luò)脈空虛，風(fēng)邪人中，創(chuàng)立的分證方法對(duì)中風(fēng)病的診斷、治療、判斷病情具有指導(dǎo)意義；金元時(shí)期，許多醫(yī)家以“內(nèi)風(fēng)”立論，其中劉河間力主“腎水不足，心火暴甚”，李東垣認(rèn)為“形盛氣衰，本氣自病”，朱丹溪主張“濕痰化熱生風(fēng)”；元代王履從病因?qū)W角度將中風(fēng)病分為“真中”“類中”；明代張景岳提出“非風(fēng)”之說(shuō)，提出“內(nèi)傷積損”是導(dǎo)致本病的根本原因；明代李中梓又將中風(fēng)病明確分為閉、脫二證，仍為現(xiàn)在臨床所應(yīng)用；晚清及近代醫(yī)家進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到本病的發(fā)生主要是陰陽(yáng)失調(diào)，氣血逆亂，直沖犯腦，至此對(duì)中風(fēng)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)及其治療日趨完善[3]。

綜上所述，由于患者臟腑功能失調(diào)，氣血素虛或痰濁、瘀血內(nèi)生，加之勞倦內(nèi)傷、憂思惱怒、飲酒飽食、用力過(guò)度、氣候驟變等誘因，而致瘀血阻滯、痰熱內(nèi)蘊(yùn)，或陽(yáng)化風(fēng)動(dòng)、血隨氣逆，導(dǎo)致腦脈痹阻或血溢脈外，引起昏仆不遂，發(fā)為中風(fēng)。

2.1 活血化瘀法 劉宏斌等[12]研究發(fā)現(xiàn)，采用rt-PA溶栓聯(lián)合益氣祛濁湯治療AIS患者，有助于改善患者腦部梗死中心及周圍區(qū)域的組織灌注，可提高治療效果，降低神經(jīng)功能缺損程度，且治療安全可靠。有研究顯示，續(xù)命通脈湯聯(lián)合常規(guī)溶栓藥治療可改善AIS患者腦部血流灌注、神經(jīng)功能缺損程度，恢復(fù)大腦缺血區(qū)血液循環(huán)的正常運(yùn)行[13]。

王悅陽(yáng)[14]研究結(jié)果顯示，活血化瘀湯能夠通過(guò)調(diào)節(jié)血液中的凝血因子和血小板活性，促進(jìn)血液的正常凝固，從而減少血栓的形成，可改善血液循環(huán)、疏通血管淤堵、促進(jìn)血液循環(huán)及保護(hù)腦部組織。這證實(shí)了活血化瘀法在AIS溶栓中有協(xié)同作用，分析原因?yàn)椋钛鰷街嘘惼ず湍鞠阌兄槡饨∑?、祛濕化痰的功效；路路通和青皮有著祛風(fēng)通絡(luò)、消積化滯等作用；桂枝主治陰虛腎氣不歸、脾腎久虛、脅脹不利等癥狀[15]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，中風(fēng)瘀熱方對(duì)大腦中動(dòng)脈阻塞（MCAO）模型大鼠具有防治作用，其機(jī)制為通過(guò)減少腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）分泌，下調(diào)缺血側(cè)腦組織胱天蛋白酶3（caspase-3）蛋白表達(dá)，上調(diào)缺血側(cè)腦組織磷酸化蛋白激酶B （p-AKT）蛋白表達(dá)，從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的作用[16]。因此，活血化瘀法聯(lián)合常規(guī)溶栓藥物使用，可達(dá)到減輕腦部組織梗死情況、減少血栓形成、恢復(fù)受損神經(jīng)功能、增強(qiáng)溶栓效果的目的。

2.2 清熱涼血法 熱毒血瘀是AIS急性期核心病機(jī)，主要治療原則為清熱解毒、瀉熱涼血。耿洪嬌等[17]研究采用rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合醒腦靜注射液輔助治療AIS患者，結(jié)果表明醒腦靜注射液能有效提高臨床治療效果。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液能夠通過(guò)多種機(jī)制對(duì)AIS的治療起到促進(jìn)作用：首先，該藥物能夠改善溶栓后的腦部微循環(huán)，增加腦部供血供氧，減少因缺血缺氧對(duì)腦組織造成的損傷；其次，醒腦靜注射液具有抗炎、抗氧化及清除自由基的作用，能夠減輕腦組織損傷后的炎癥反應(yīng)，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)腦細(xì)胞造成的的損害；此外，該藥物還能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子的水平，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[18]。由此可見(jiàn)，醒腦靜注射液在AIS患者的rt-PA靜脈溶栓后輔助治療中表現(xiàn)出良好的療效和安全性。

除醒腦靜注射液外，還可采用其他清熱涼血的藥物治療AIS急性期患者，如黃連解毒膠囊可抑制炎癥因子釋放，減輕腦組織損傷癥狀[19]；使用焦梔子、大黃、黃芩、生地黃、丹皮、人中白、槐花等以清熱涼血為主，以活血化瘀、祛痰通腑為輔的中醫(yī)療法對(duì)急性期AIS也有較好療效[20]。

有研究結(jié)果顯示，瘀熱方可提高急性缺血性腦卒中瘀熱證患者的臨床療效，降低D-二聚體（D-D）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，其作用機(jī)制與改善凝血障礙、減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)，本方由犀角地黃湯加減而來(lái)，方中水牛角為君，入心、肝經(jīng)，清熱涼血、瀉火解毒；生地黃為臣，歸心、肝、肺經(jīng)，清熱涼血、養(yǎng)陰生津；佐以赤芍、牡丹皮活血散瘀，石菖蒲、郁金涼血活血、開(kāi)竅醒神，諸藥合用，共奏涼血清熱、化瘀通滯之效。涼血可解血分之熱，顧護(hù)陰液，避免久熱煉液致瘀；化瘀可使脈絡(luò)通暢，又使熱邪無(wú)以依靠，故瘀、熱自除[21]。

2.3 益氣活血法 正如《景岳全書·非風(fēng)》說(shuō)：“卒倒多由昏憒，本皆內(nèi)傷積損頹敗而然?！敝嗅t(yī)認(rèn)為，年老體弱，或久病氣血虧損，腦脈失養(yǎng)。氣虛則運(yùn)血無(wú)力，血流不暢，而致腦脈瘀滯不通；陰血虧虛則陰不制陽(yáng)，內(nèi)風(fēng)動(dòng)越，攜痰濁、瘀血止擾清竅，突發(fā)本病。

經(jīng)過(guò)臨床對(duì)于中風(fēng)病中醫(yī)證候的觀察，急性期多以標(biāo)實(shí)證候?yàn)橹?。溶栓后，痰瘀得以清除，?nèi)風(fēng)得以平息。故在恢復(fù)期及后遺癥期，多為虛實(shí)夾雜，邪實(shí)未清而正虛已現(xiàn)，治宜扶正祛邪，常用育陰熄風(fēng)、益氣活血等法避免溶栓后再閉塞的發(fā)生。中風(fēng)病恢復(fù)期和后遺癥期多以氣虛血瘀為基本病機(jī)，益氣指有補(bǔ)氣藥物治療氣虛證的方法，可益氣通絡(luò)推動(dòng)血液運(yùn)行；活血?jiǎng)t是通過(guò)活血類藥物調(diào)節(jié)血液運(yùn)行，改善血液循環(huán)。因此，在溶栓及溶栓后的治療過(guò)程中，益氣活血的治療原則顯得尤為重要[22]。

補(bǔ)陽(yáng)還五湯作為經(jīng)典理血?jiǎng)?，臨床上常用于治療氣虛血瘀證中風(fēng)病，方中重用黃芪生津養(yǎng)血、補(bǔ)氣升陽(yáng)，地龍、桃仁、紅花具有活血化瘀作用，赤芍、當(dāng)歸、川牛膝、雞血藤具有散瘀止痛、清熱涼血作用，桑寄生可補(bǔ)肝腎，地鱉蟲可破血逐淤，桑枝、川芎具有行氣消腫、祛風(fēng)通絡(luò)作用，諸藥合用可發(fā)揮通絡(luò)化瘀、益氣活血作用[23]。有研究顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合rt-PA溶栓治療AIS的療效更優(yōu)，二者相互協(xié)同，從而更好地改善患者的癥狀，降低再閉塞的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

3 降低溶栓后出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)

出血性轉(zhuǎn)化是溶栓治療中常見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜。心源性腦梗死、大面積腦梗死、年齡>70歲、應(yīng)用抗栓藥物（尤其是抗凝藥物）或溶栓藥物等均會(huì)增加出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。 出血不僅會(huì)加重腦部損傷，還可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腦疝、顱內(nèi)高壓等，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。為了降低出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，在溶栓過(guò)程中及溶栓后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的病情變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理出血性轉(zhuǎn)化等并發(fā)癥。

如上文所述，溶栓治療可能引起氣血耗傷，增加溶栓后出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，AIS患者通過(guò)補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合常規(guī)療法治療后免疫功能提升，血液流變學(xué)得到調(diào)節(jié)，可改善腦部血流情況，降低血液黏度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)，從而有利于病情康復(fù)[25]。張家成等[26]研究證實(shí)，益氣活血法聯(lián)合rt-PA用于AIS臨床效果較好，通過(guò)補(bǔ)氣活血、化瘀通絡(luò)等作用，改善血液循環(huán)，促進(jìn)血栓溶解和側(cè)支循環(huán)的建立，從而有效地改善AIS的癥狀。因此，聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)陽(yáng)還五湯和rt-PA溶栓治療，可更有效地降低出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率。

除了益氣活血法，化痰通絡(luò)湯也被證實(shí)對(duì)AIS的治療具有積極意義，方中黃芪大補(bǔ)脾胃之元?dú)?，配合白術(shù)健脾補(bǔ)氣，令氣旺血行；紅花活血化瘀，而不傷正；地龍、全蝎通經(jīng)活絡(luò)；半夏、瓜蔞理氣散結(jié)，配遠(yuǎn)志、石菖蒲、膽南星以化痰開(kāi)竅，益智醒腦；甘草可補(bǔ)脾益氣，調(diào)和藥味。藥物相須為用，具有增強(qiáng)行氣化痰、開(kāi)竅醒神的作用[27]。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖具有保護(hù)受損神經(jīng)元、減少細(xì)胞凋亡的作用[28]；當(dāng)歸尾具有刺激和促進(jìn)血液循環(huán)的效果[29]；川芎嗪可擴(kuò)張腦血管，降低血管阻力，增加大腦和四肢的血流量，改善微循環(huán)[28]；紅花醇提取物、紅花苷等成分能使耐缺氧能力提高，紅花黃素還可使血液黏度降低，改善腦部血液循環(huán)[30]。因此，化痰開(kāi)竅法輔助治療AIS可加快患者神經(jīng)系統(tǒng)的功能恢復(fù)，提高治愈成功率。

4 研制新型溶栓藥物

隨著科技、醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，中醫(yī)藥的研發(fā)和應(yīng)用也日益受到關(guān)注。在豐富的中草藥資源中，已發(fā)現(xiàn)許多具有潛在溶栓功能的藥物。這些藥物不僅在理論上為治療AIS提供新的可能性，在實(shí)際應(yīng)用中也表現(xiàn)出良好的療效。

水蛭素作為一種具有溶栓功能的有效成分，具有很強(qiáng)的抗凝、溶栓作用，能溶解血栓，改善血液循環(huán)，減輕AIS癥狀。為更好地發(fā)揮中草藥在溶栓方面的作用，臨床學(xué)者們也在不斷探索具備溶栓功效的單味藥或方劑，這些藥物通過(guò)合理的配伍和劑量調(diào)整，能更有效地發(fā)揮溶栓作用，提高治療效果[31]。研究表示，地龍中所含蚓激酶在一定劑量下能溶解血栓，且其溶栓作用不會(huì)引發(fā)過(guò)量出血反應(yīng)，故具有開(kāi)發(fā)潛力[32]。

星蔞承氣湯對(duì)AIS血管內(nèi)治療圍手術(shù)期的療效顯著，可提高預(yù)后，改善血液流變學(xué)，抗血小板聚集，降低炎癥狀態(tài)，安全性好[33]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：瓜蔞抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)血小板聚集和血栓素A2合成和釋放，抗菌作用強(qiáng)；大黃素甲醚通過(guò)血腦屏障，抗炎作用強(qiáng)；芒硝刺激小腸運(yùn)動(dòng)；膽南星含芹菜素和膽汁酸，芹菜素抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減輕腦損傷，膽汁酸結(jié)合物降低炎性刺激，引起膠質(zhì)細(xì)胞活性，避免損傷神經(jīng)元；羌活抗炎，抗血栓，促進(jìn)腦血流[34]。星蔞承氣湯可調(diào)節(jié)腦缺血最重要的促凋亡基因之一凋亡相關(guān)因子（Fas）及其配體FasL、Caspase-3的表達(dá)，在控制其凋亡代謝中起重要作用，抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)自由基代謝和纖溶系統(tǒng)功能；降低血漿hs-CRP水平，改善炎癥導(dǎo)致的腦組織損傷，降低血清D-乳酸水平，保護(hù)腸黏膜；促進(jìn)微生物-腸-腦軸功能恢復(fù)，進(jìn)而在腸道菌群、內(nèi)分泌、炎癥免疫反應(yīng)中發(fā)揮保護(hù)腦組織作用[35]。

5 結(jié)語(yǔ)

根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥療法協(xié)同靜脈溶栓在臨床治療AIS患者中展現(xiàn)出巨大潛力，值得深入研究。鑒于此，為推動(dòng)中藥協(xié)同溶栓的應(yīng)用，應(yīng)從以下幾點(diǎn)深入研究：深入探討中藥協(xié)同溶栓的最佳應(yīng)用時(shí)機(jī)與時(shí)長(zhǎng)，確保治療效果的最大化；始終堅(jiān)持中醫(yī)理論的指導(dǎo)，確保研究結(jié)果符合中醫(yī)診療理念；對(duì)中醫(yī)藥協(xié)同溶栓的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行規(guī)范，確保研究的科學(xué)性和可靠性；且前研究過(guò)于側(cè)重動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床研究的證據(jù)級(jí)別較低，應(yīng)借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，對(duì)中藥的復(fù)方進(jìn)行基礎(chǔ)研究，開(kāi)展物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理毒理、藥效評(píng)價(jià)等研究，為中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用價(jià)值提供有力的理論數(shù)據(jù)支撐；依托中醫(yī)經(jīng)典方劑，研發(fā)新型溶栓藥物，為臨床治療提供更多選擇，開(kāi)發(fā)一些非湯藥劑型，如速溶片、口服液、注射液等，可以大大提高臨床治療效率；重視中藥方劑在溶栓治療中的應(yīng)用，深入研究其作用機(jī)制，以建立符合中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)和特色的療效評(píng)價(jià)體系。

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