針灸治療奧沙利鉑致周圍神經(jīng)病變的研究進展

吳濤憑 馮緒康 盧超 李榮榮 陳煒吉 方劍喬

奧沙利鉑（Oxaliplatin）是第三代鉑類化療藥物，以其優(yōu)效及副作用少的優(yōu)勢，被廣泛用于治療結直腸癌等消化道惡性腫瘤。但奧沙利鉑對周圍神經(jīng)具有明顯的毒副作用，導致奧沙利鉑致周圍神經(jīng)病變（oxaliplatin induced peripheral neuropathy，OIPN）的產(chǎn)生。OIPN屬于劑量相關性化療后周圍神經(jīng)病變，其嚴重程度與化療次數(shù)、藥物劑量密切相關。目前對該病的治療以對癥處理為主，針灸在治療OIPN方面療效確切，不僅能夠提高化療患者的生活質量、改善外周感覺異常，也為臨床治療該病提供可行的治療方法。本文對不同針灸療法治療OIPN的相關研究進行綜述。

1 OPIN發(fā)病機制的認識

奧沙利鉑致OIPN的特征是外周感覺異常（麻木、疼痛等）和運動癥狀遇冷加重［1］，其加重的原因可能與脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase，PHD）抑制導致的瞬時電位錨定蛋白1（transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1）活化相關［2］。根據(jù)該病的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、癥狀持續(xù)時間等方面，可將其分為急性與慢性兩種［3］。急性OIPN除外四肢遠端冷敏性感覺異常和疼痛外，亦可見咽部感覺異常甚至發(fā)生急性喉痙攣，以上癥狀通常在用藥幾個小時后就能出現(xiàn)，在第3天達到峰值［4］，停藥后1周內癥狀逐漸消失。其發(fā)病機制與電壓門控Na+通道（voltage-gated sodium channels，VGSCs）長期開放改變［5］以及背根神經(jīng)節(jié)的過度興奮性相關［6］，電壓門控Ca+通道（voltage-gated calcium channels，VGCCs）也被證實密切參與奧沙利鉑介導的神經(jīng)毒性的發(fā)生［7］。慢性OIPN，又稱蓄積性周圍神經(jīng)毒性，常見癥狀有感覺異常（痛覺過敏）、運動障礙（精細動作不能），持續(xù)時間可長達6～12個月，甚至數(shù)年。其發(fā)生與劑量累積相關，研究顯示當奧沙利鉑累積劑量＞770 mg/m2時發(fā)生慢性OIPN的概率為74%［8］，發(fā)病主要機制有DNA損傷［9］、線粒體損傷［10］、過度氧化應激［11］、背根神經(jīng)節(jié)損傷［12］以及神經(jīng)膠質細胞活化相關的神經(jīng)炎癥［13］等。

OIPN在傳統(tǒng)醫(yī)學中并無此病名的描述，相關癥狀在古籍中有所論述。如《素問·痹論》“風寒濕三氣雜至，合而為痹也”“痹或痛，或不仁”；《素問·痿論》曰：“肉痿者，得之濕地也……今水不勝火，則骨枯而髓虛，故足不任身，發(fā)為骨痿”；《金匱要略·血痹虛勞病》曰：“血痹……身體不仁……黃芪桂枝湯主之”，表明該病與“痹癥”“血痹”“痿證”“不仁”等關系密切。該病病機總以“虛”為本，以“瘀”為標［14］。積病日久，久病入腎，腎精不足化血化氣，又因化療藥物為大毒之品損傷脾胃，氣血生化乏源，以致虧虛；化療藥物蓄積體內日久而為瘀，經(jīng)絡被阻，津液不得常道而行則為痰，痰瘀交織。經(jīng)絡阻滯、氣血無力推動，脈絡失養(yǎng)，四肢在遠，氣血則更不易到達，不榮、不通則痛，故見以四肢遠端的麻木疼痛、運動障礙為主的臨床表現(xiàn)。

2 針灸治療OIPN

2.1 普通針刺 吳勇等［15］將60例接受奧沙利鉑化療的腹部腫瘤患者隨機分為單純化療組、甲鈷胺加化療組和針刺加化療組，觀察針刺防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床療效。穴位取合谷、內關、曲池、血海、足三里、三陰交，針刺1次/d，6次為1個療程。西藥組予甲鈷胺注射液0.5 mg靜脈注射，1次/d，連續(xù)治療3 d為1個療程，單純化療組則未予干預措施。采用Levi感覺神經(jīng)毒性評分作為療效評價指標，結果顯示針刺治療組與西藥對照組神經(jīng)毒性分級均低于單純化療組（P＜0.05），而針刺治療組與西藥對照組神經(jīng)毒性分級的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。BAO等［16］通過真假針刺組對比的設定，對直腸癌、乳腺癌等患者進行臨床干預，結果顯示真針刺組在第8周治療結束后患者平均疼痛減輕幅度最大，證實針刺在鎮(zhèn)痛方面確有效果也反映出針刺存在累積效應，療效需要在多次治療后才逐漸顯現(xiàn)。此外，在改善手腳麻木方面，真針刺組較假針刺組具有明顯優(yōu)勢。盧凱侖等［17］將52例患者隨機分為針刺聯(lián)合中藥治療和甲鈷胺組，比較兩組的周圍神經(jīng)毒性、卡氏功能（KPS）評分以及神經(jīng)傳導速度（NCV）。結果顯示，治療組對降低周圍神經(jīng)毒性的總有效率80.77%，對照組總有效率為30.76%，治療組神經(jīng)毒性分級低于對照組（P＜0.05）、對照組KPS評分改善低于治療組（P＜0.05）、治療組NCV提高高于對照組（P＜0.05）。綜上所述，普通針刺能夠加快損傷神經(jīng)的修復從而提高NCV，主觀反映在能夠提高患者生活質量，同時也表明針刺“四關穴”［18］，能夠發(fā)揮較好的鎮(zhèn)痛效果，這也能夠進一步提高患者的生活質量。

2.2 電針 （1）常規(guī)電針：孫賢俊等［19］招納66例接受奧沙利鉑化療患者，對照組采用還原型谷胱甘肽1,500 mg/m2靜滴治療，1次/d，14 d為1個療程，治療組在對照組基礎上增加電針治療，主穴選擇關元、血海、足三里并連接電針儀，配穴根據(jù)臨證加減，電針頻率為50～100 Hz，治療1次/d，14 d為1療程。采用NCV這一項客觀指標反映電針改善神經(jīng)損傷程度；以主觀Levi感覺神經(jīng)毒性評分反映感覺恢復情況。結果顯示在改善感覺神經(jīng)毒性評分上治療組總有效率76.5%，在有效病例中治愈17例，對照組總有效率為46.9%，治愈8例，在改善神經(jīng)傳導速度上，治療組左側腓神經(jīng)、右側尺神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導速度（MNCV）高于對照組（P＜0.01），雙側尺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度（SNCV）較對照組高（P＜0.05）。（2）經(jīng)皮穴位電刺激經(jīng)（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）：是一種特殊的無創(chuàng)穴位電刺激，因其無創(chuàng)操作克服針刺時的疼痛，更易被患者所接受［20］，具有良好的鎮(zhèn)痛、改善循環(huán)等作用。潘曉君等［21］納入300例接受奧沙利鉑化療出現(xiàn)末梢神經(jīng)炎的肺癌患者，常規(guī)組在化療前1 d予1 mg維生素B12肌注，穴位組在化療第1、5、8、14、21天在合谷、曲池、足三里、三陰交、太沖穴行經(jīng)皮穴位電刺激，波形采用30～100 Hz疏密波，時間30 min，假穴位組在穴位組所取穴位旁肌肉進行刺激，其余同穴位組，評估指標包括：周圍神經(jīng)炎分級及簡化舒適量表評分。結果顯示第28天治療后穴位組神經(jīng)炎發(fā)生率為4.3%低于假穴位組的18%和常規(guī)組的25.5%，在第8天干預穴位組的舒適度評分高于常規(guī)組與假穴位組（P＜0.05）。綜上，電針能夠治療奧沙利鉑化療后引起的神經(jīng)炎癥、縮短損傷神經(jīng)修復時間，從而提高神經(jīng)傳導速度，改善四肢異常感覺?；A研究也［22-23］證實電針不但能夠緩解奧沙利鉑誘導的機械痛，還可以改善冷痛，其機制可能是電針通過影響膽堿能和5-羥色胺能抑制系統(tǒng)繼而緩解奧沙利鉑介導的疼痛［24］。

2.3 艾灸 （1）單純艾灸：劉玲玲等［25］將60例符合納入標準的患者隨機分為實驗組和對照組，實驗組予以艾灸雙側涌泉和勞宮，對照組予以甲鈷胺片口服，比較治療后兩組神經(jīng)毒性分級的降低水平，對照組總有效率60.0%，而實驗組總有效率86.7%。賀菊芳等［26］將100例患者分為兩組，對照組予甲鈷胺500 mg肌注，觀察組在對照組基礎上在合谷、內關、外關、曲池等穴位處施以艾灸，治療1周后觀察組神經(jīng)毒性反應較對照組明顯降低（P＜0.05）。王成風等［27］比較艾灸（足三里、懸鐘、手三里、手五里、外關）與甲鈷胺對奧沙利鉑神經(jīng)毒性的治療效果，以Levi感覺神經(jīng)毒性評分和KPS評分作為評價指標，結果顯示艾灸組治療后神經(jīng)毒性反應較甲鈷胺組降低，艾灸組生活KPS評分提高率為53.33%，甲鈷胺組為23.33%。（2）艾灸聯(lián)合中藥浸泡：郭海麗［28］應用黃芪桂枝五物湯熏洗聯(lián)合艾條懸灸進行治療，將100例患者隨機分為4組，分別為A組口服甲鈷胺片0.5 mg；B組在A組治療基礎上加艾灸治療，取合谷、內關、外關、曲池，1次/d；C組在A組基礎上加上黃芪桂枝五物湯熏洗，持續(xù)浸泡20 min，1次/d；D組在A組基礎治療上，聯(lián)合B、C組治療，評估和記錄周圍神經(jīng)毒性等級以及生活質量，結果表明艾灸組在周圍神經(jīng)毒性下降比例中優(yōu)于口服甲鈷胺組，且在中藥熏洗聯(lián)合艾灸組，神經(jīng)毒性降級以及生命質量評分遠超單用一種治療方法組。侯妍利等［29］納入100例患者，隨機分為觀察組，采用通絡散（黃芪、桑枝、桂枝、艾葉、雞血藤、紅花、絡石藤、威靈仙、秦艽）溫水浸泡手腳，聯(lián)合自擬丁桂餅（丁香和肉桂）隔物灸，穴位選取上肢手三里、曲池、合谷，下肢血海、足三里、三陰交，1次/d，20 min/次，共治療15 d。對照組僅溫水浸泡聯(lián)合隔物灸，觀察指標包括神經(jīng)毒性分級、NCV以及生活質量。結果顯示治療組在降低神經(jīng)毒性分級的總有效率（88%）高于對照組（50%）。以上研究證實盡管施灸部位及施灸類型不同，艾灸均能夠改善微循環(huán)，加速損傷神經(jīng)的修復，有效緩手腳麻木疼痛的癥狀，提高患者的痛閾值。疼痛及麻木的緩解進一步改善情緒功能，進而又改善患者的社會功能。研究表明艾灸療效滿意，操作簡便，適合臨床推廣用以治療OIPN。

2.4 溫針灸 蘇碧瑩等［30］納入100例患者，隨機分為中藥組、溫針灸組、中藥聯(lián)合溫針灸組和觀察組，其中觀察組予以化療藥物，針灸組選穴為合谷、內關、曲池、血海、足三里、三陰交，在以上穴位針柄上置2 cm的燃燒艾卷，1次/d，直至化療結束。中藥組為口服黃芪桂枝五物湯（黃芪30 g、生姜25 g、桂枝15 g、白芍15 g、大棗4枚），1劑/d，口服至化療結束。觀察指標為神經(jīng)傳導速度以及神經(jīng)毒性分級。治療后各組患者的SNCV較治療前均有所下降，其中以觀察組下降最為明顯，其次為中藥聯(lián)合溫針灸組，治療前后中藥組與溫針灸組無論在NCV還是神經(jīng)毒性分級方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。上述研究表明，溫針灸盡管不能阻止化療藥物對神經(jīng)的損傷，但可能加速損傷神經(jīng)的自身恢復達到治療四肢麻木的效果。

2.5 其它治療 包括穴位注射以及撳針治療。研究表明［31-32］中藥聯(lián)合甲鈷胺注射液于手三里、足三里穴位注射能夠減輕奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性反應、顯著提高NCV、改善患者生活質量。蘇子艦［33］采用皮內針的方法治療胃腸癌患者化療后的OIPN，結果顯示撳針針刺能夠有效降低慢性OIPN的發(fā)生率。綜上所述，穴位注射與撳針等干預均對OIPN有一定的療效，且一定程度上能夠提高患者的生活質量。

3 小結與展望

現(xiàn)代醫(yī)學將OIPN分為急性與慢性，傳統(tǒng)醫(yī)學中則將該病分為初期與后期。一般認為急性OIPN病多在初期，邪氣未深，治當以驅邪、瀉實為主，治療上多選用針刺、電針、穴位注射與撳針等通絡散邪方法，取穴以八風、八邪、曲池、外關、合谷、太沖等瀉實穴位為主，急性OIPN可能向慢性OIPN演變，故急性期應盡早干預，以期減少疾病朝慢性發(fā)展。對于慢性OIPN，久病入絡入腎，氣血虧虛，OIPN的整個過程中，“本虛標實”貫穿疾病始終，當以補為主，寓瀉于補，為實邪留有出路，瀉用針法，補則用火灸?！搬樦患埃闹恕睉脩揖?、溫針灸等“通補”方式對改善患者的長期生活質量尤為關鍵，穴位則多考慮足三里、關元、氣海、三陰交、血海等以溫陽補虛。綜合既往研究可知，針灸聯(lián)合中藥、穴位注射、西藥等療法對OIPN具有確切的臨床療效，能夠加速受損神經(jīng)的修復從而改善四肢麻木，促進神經(jīng)炎癥吸收而減輕疼痛。