放射性肺損傷防治的研究進展

江紅霞 廖小方

放射治療是腫瘤患者的主要治療方式之一，在放射治療過程中放射線不僅殺死了腫瘤細(xì)胞，也使正常細(xì)胞或組織受到損傷。肺是對放射線敏感的組織之一，輻射線引起的肺毒性損傷稱為放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI）。RILI常發(fā)生于肺癌、食管癌等胸部腫瘤的放射治療過程中，RILI具有持續(xù)性和多樣化的特點，可分為早期的放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）和晚期的放射性肺纖維化（radiation pulmonary fibrosis，RPF）。早期RILI通常持續(xù)時間較短，約6個月左右，其病理特征主要表現(xiàn)為肺泡液滲出，肺泡壁充血及水腫，炎細(xì)胞滲出，巨噬細(xì)胞聚集和肺泡膜損傷。晚期RPF一般出現(xiàn)于治療后的6～24個月，其以肺泡壁或間充質(zhì)細(xì)胞纖維化為特征。此外，還可出現(xiàn)肺泡間隔增厚，肺毛細(xì)血管消失。影像學(xué)上可觀察到明顯的肺實質(zhì)病變、體積減少、瘢痕形成和肺支氣管擴張［1］。RILI的發(fā)生與多種因素相關(guān)，如年齡、性別、放射劑量和治療模式等。根據(jù)最新流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，RILI的發(fā)生率5%～25%［2］。盡管約70%～90%RILI并無臨床癥狀，僅出現(xiàn)影像學(xué)上的改變，但有癥狀的RILI不僅對患者的生活質(zhì)量造成影響，嚴(yán)重者甚至可能出現(xiàn)生命危險。本文旨在對RILI的治療和預(yù)防的潛在藥物進行綜述，以期為臨床RILI的新藥研發(fā)提供參考依據(jù)。

1 常用藥物

1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制藥物，是臨床上治療RILI最常見的藥物。對于有癥狀的明確為RP的患者應(yīng)立即給予糖皮質(zhì)激素類藥物治療，優(yōu)先推薦的是口服潑尼松，推薦的起始劑量為30～40 mg/d，分1～2次口服。足量給藥2～4周，若癥狀和胸部影像明顯好轉(zhuǎn)，并且癥狀穩(wěn)定＞1周，可開始逐步減量。對于癥狀較重或病情急時可換為等劑量的地塞米松，然而，由于長時間使用激素具有明顯的副作用，糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用受到較大的限制。

1.2 烏司他丁 烏司他丁是一種非肽類蛋白酶抑制劑，可從健康個體的新鮮尿液樣本中純化得到，主要用急性胰腺炎、慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎和急性循環(huán)衰竭的治療。既往研究表明，烏司他丁可以顯著降低RILI大鼠肺組織腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的表達水平，抑制炎癥反應(yīng)和肺纖維化［3］。ZHANG等［4］研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁可以通過增強自噬作用來減輕RILI反應(yīng)。以上研究表明，烏他司丁可能是一種潛在的保護RILI的治療藥物，需要進一步研究其臨床療效及作用機制。

1.3 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）是一種抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性的化合物。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶催化血管緊張素Ⅰ生成血管緊張素Ⅱ。CONG等發(fā)現(xiàn)，放療可以減少模型小鼠ACE2的表達，從而加重肺損傷［5］。SHARMA等發(fā)現(xiàn)放射可激活免疫細(xì)胞中的血管緊張素受體的表達，并通過NADPH氧化酶2促進活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致RP的發(fā)生［6］。上述結(jié)果表明，血管緊張素在RILI的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。為了探究ACEI在RILI的潛在治療價值，ERPOLAT等［7］發(fā)現(xiàn)ACEI可降低TGF-β1的表達，減輕放射引起的纖維化和攣縮。此外，卡托普利和纈沙坦可以減弱p38、ERK和p65的磷酸化，抑制NF-κB和MAPK信號通路來減輕小鼠模型中的RP［5］。除動物實驗外，臨床研究也證實了ACEI治療RILI的潛在價值。臨床研究表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASI）治療可降低RILI的發(fā)生率，特別是≥Ⅱ級的RILI［8］。綜上，盡管目前動物實驗和臨床數(shù)據(jù)證實ACEI對RP具有療效價值，但其循證證據(jù)不夠，因此，需要進一步研究探討ACEI對接受放射治療患者RILI的影響。

1.4 吡非尼酮 吡非尼酮是一種具有廣譜抗纖維化作用吡啶酮類化合物，可抑制TGF-β1過表達，減少血小板源性生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子的分泌，從而抑制成纖維細(xì)胞的生物活性［9］，臨床上已被廣泛用于特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的治療。由于RILI與IPF具有相似的病理過程，研究者們推測吡非尼酮可能是治療RILI的有效方法［10］。既往通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮可降低射線照射后肺組織內(nèi)TGF-β1的表達和Smad3的磷酸化，還可以抑制NF-κB p50通路和TGF-β1/Smad3信號通路，從而減少肺組織膠原和纖維沉積，以改善和減輕肺纖維化［11-12］。此外，一項單中心的隨機對照Ⅱ期實驗也證明了吡非尼酮在RILI中的有效性，吡非尼酮組的局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的RILI發(fā)生率更低［13］。然而，更多的臨床用藥數(shù)據(jù)有待進一步研究。

1.5 尼達尼布 尼達尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有抗纖維化和抗炎活性，主要用于治療IPF。在一項Ⅱ期隨機研究中，由于藥物蓄積，非小細(xì)胞肺癌患接受同步放化療后終止了尼達尼布治療，因此不能用小樣本量評估療效［14］。另一項Ⅱ期隨機對癥研究顯示，在潑尼松基礎(chǔ)上加用尼達尼布的患者中，無急性加重率顯著降低［15］。ITANO等［16］發(fā)現(xiàn)在類固醇中加入尼達尼布可降低伴有進行性肺纖維化的RILI的發(fā)展。盡管目前研究提示尼達尼布可能對RILI的治療是有效的，但是仍然缺乏大樣本量的隨機對照研究明確其療效。

1.6 非布司他 非布司他是黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上主要適用于具有痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥的長期治療。RAEISPOUR等［17］通過小鼠研究發(fā)現(xiàn)，非布司他可以抑制caspase-3和NF-κB信號通路，減少細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，減輕小鼠輻射的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而降低RILI的發(fā)生率。

1.7 降糖相關(guān)藥物 過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPAR）是核激素受體超家族的配體激活轉(zhuǎn)錄因子，由三種亞型組成，分別為PPARα、PPARγ和PPARβ/δ。其中PPARγ主要表達與脂肪組織和免疫系統(tǒng)，與細(xì)胞的分化、免疫應(yīng)答和胰島素抵抗密切相關(guān)。MANGONI等研究表明，與使用羅格列酮治療的小鼠相比，未接受羅格列酮治療的小鼠于16周出現(xiàn)更明顯的肺炎和肺纖維化［18］。此外，羅格列酮可以降低NF-κB和TGF-β的表達，具有抗炎和抗纖維化作用，可作為肺癌放療患者的保護劑，在不影響治療的情況下減輕RILI。減少炎癥浸潤和纖維化。此外，格列本脲可以通過增加Ca2+內(nèi)流和PKC激活緩解RILI的發(fā)生，并抑制輻射誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［19］。二甲雙胍可有效降低輻射小鼠肺組織內(nèi)丙二醛的水平，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，從而減輕輻射后肺組織損傷［20］。

2 抗炎藥物

2.1 阿奇霉素 阿奇霉素是一種具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。阿奇霉素可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化、中性粒細(xì)胞的浸潤和細(xì)胞因子的釋放等多種機制發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，從而減輕炎癥反應(yīng)［21］。近來，越來越多的研究關(guān)注阿奇霉素在RILI治療中的臨床價值。TANG等通過動物實驗驗證，阿奇霉素可降低小鼠（放療后）肺組織中IL-1β、IL-6、TNF-α和TGF-β1等炎癥指標(biāo)和α-平滑肌肌動蛋白和α-1Ⅰ型膠原的纖維化指標(biāo)的表達，從而減輕肺泡壁厚度、減輕間質(zhì)水腫及減少膠原沉積，發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用，進而改善RILI［22］。阿奇霉素對RILI的療效呈劑量依賴性［22］。因此，阿奇霉素是一個潛在的治療RILI的藥物。然而，由于缺乏大量基礎(chǔ)試驗的研究基礎(chǔ)，以及未見任何關(guān)于阿奇霉素對RILI影響的臨床研究，阿奇霉素是否可用于RILI的治療有待進一步的研究。

2.2 凝血酶原激活因子的抑制因子 凝血酶原激活因子的抑制因子（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是纖溶酶原激活物的主要抑制劑。部分研究指出，PAI-1參與放射誘導(dǎo)的組織損傷和纖維化。PAI-1的過表達可導(dǎo)致博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化的惡化，促進細(xì)胞外基質(zhì)的沉積和成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的細(xì)胞分化。此外，PAI-1是放療后TGF-β的影響因素，與肺纖維化密切相關(guān)。PAI-1突變下調(diào)TGF-β表達，與肺癌患者RP風(fēng)險增加密切相關(guān)［23］。而PAI-1缺陷小鼠可觀察到明顯的放療后的RILI衰減。上述結(jié)果均表明，PAI-1可能是治療放射誘導(dǎo)的肺纖維化的潛在治療靶點。

2.3 Hsp-27 Hsp-27是一種低分子量的熱休克蛋白，與耐藥性、細(xì)胞生長和凋亡以及癌癥的發(fā)病機制和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。既往研究表明，放療后Hsp-27的表達明顯上調(diào)，表明Hsp-27與肺纖維化的進展相關(guān)［24］。KIM等［25］通過對比Hsp-27抑制劑和氨磷汀的放射防護作用發(fā)現(xiàn)，Hsp-27抑制劑不僅可以減少ROS的生成，還可以抑制炎癥小體的激活。因此，HSP27抑制劑可能是一種潛在的RILI防護劑。

3 中藥單藥提取物

虎杖苷是一種天然植物提取物，具有清除自由基、激活抗氧化途徑、調(diào)節(jié)免疫力、促進造血和保護血管內(nèi)皮等作用。既往研究表明，虎杖苷不僅可通過調(diào)控炎癥、DNA損傷反應(yīng)、細(xì)胞周期停滯等抑制不同肺癌細(xì)胞系的增殖和遷移，而且也可通過調(diào)節(jié)免疫和抗氧化功能，對放射性損傷（包括RILI）具有良好的輻射防護作用［26-27］。為了明確虎杖苷對射線防護作用的機制，體外試驗表明，虎杖苷可提高放射誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來增強肺癌的放射敏感性，而對正常非上皮細(xì)胞毒性較小。體內(nèi)實驗也證實虎杖苷能夠抑制腫瘤的生長并增強放療的療效，而且對正常組織無不良影響［28］。因此，虎杖苷具有潛力成為肺癌放療的新型放射敏化劑，且可以減輕放療對正常組織的副作用。此外，ZHANG等［29］研究發(fā)現(xiàn)，曲克蘆丁通過調(diào)節(jié)lncRNA-miRNA-mRNA網(wǎng)絡(luò)和激活A(yù)KT信號通路來預(yù)防RILI。CHEN等［30］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷通過抑制鐵鉤反應(yīng)來抑制炎癥反應(yīng)和減輕細(xì)胞損傷，從而減輕RILI。LIANG等［31］研究發(fā)現(xiàn)，落新婦苷可以減輕EMT標(biāo)記物的表達和輻射觸發(fā)的p53蛋白乙?；?，抑制炎癥反應(yīng)，緩解RILI。

4 其他藥物

4.1 氨磷汀及其類似物 氨磷汀是一種有機硫化磷化合物，因其對抗腫瘤治療的細(xì)胞保護作用而在癌癥中得到研究，是美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的一種輻射防護藥物。然而，由于其副作用（腹瀉、低血壓、低鈣血癥和神經(jīng)毒性）和耐受性差，導(dǎo)致其在臨床上的使用受到限制。最近有研究發(fā)現(xiàn)，氨磷汀類似物DRDE-30可以阻斷NF-κB和p38/MAPK信號通路的激活，抑制促炎細(xì)胞因子的釋放和上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面內(nèi)皮細(xì)胞粘著分子的表達，減輕肺組織的炎癥反應(yīng)；可以衰減TGF-β/Smad通路介導(dǎo)的上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），減少肺內(nèi)膠原沉積，減輕肺纖維化［32］。因此，EMT后成纖維細(xì)胞活化可能是RPF的一個治療手段。

4.2 間充質(zhì)干細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）具是一種具有多種分化潛能的多能干細(xì)胞。近年來，MSCs已廣泛用于治療放射性損傷。既往的研究表明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為肺泡上皮和內(nèi)皮細(xì)胞［33］。此外，MSCs可以通過靶向多種信號分子來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，調(diào)控抗氧化劑和促氧化劑之間的平衡，從而抑制炎癥和纖維化，起到保護肺組織的作用［34］。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)MSCs可致肺內(nèi)抗炎細(xì)胞因子（IL-10和IL-2）和抗氧化酶表達水平增高，促進巨噬細(xì)胞極化，進而降低TNF-α、IL-1等炎癥因子表達水平，發(fā)揮抗炎和抗氧化作用，從而緩解RILI［35-37］。MSCs也可抑制TGFβ-Smad2/3信號通路的激活，并通過分泌Dickkopf-1抑制細(xì)胞膜Wnt3a受體激活，阻斷Wnt/β-catenin通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮修復(fù)放射誘導(dǎo)的肺纖維化作用［38］。MSCs來源的miRNA-466f-3p可以抑制AKT/GSK3β途徑逆轉(zhuǎn)RILI中的EMT過程，抑制肺纖維化［39］。此外，部分研究者嘗試從基因?qū)用嫘揎桵SCs。ZHANG等［40］研究發(fā)現(xiàn)CXCR4過表達可增強MSCs在體內(nèi)的歸巢和遷移能力，隨著肺組織中MSCs數(shù)量的增加，肺組織形態(tài)學(xué)上的損傷明顯減輕。

4.3 新型納米材料 新型納米材料由于其獨特的結(jié)構(gòu)，已廣泛應(yīng)用于多種疾病的診斷診斷、治療和預(yù)防。近年來，納米材料被認(rèn)為是一種潛在的RILI治療新方法。碳納米顆粒（carbon nanoparticles，CNPs）是一種具有氧化穩(wěn)定性的再生材料，可有效地清除ROS和活性氮。CNPs為清除自由基提供了活性位點，其表現(xiàn)出獨特的氧化還原能力和SOD模擬活性。然而，CNP顆粒在體內(nèi)清除速度慢，具有一定的毒性，限制了其使用。氧化鈰納米顆粒（CeO2nanoparticle，CeO2NP）是另外一種新型納米材料，具有抗氧化應(yīng)激作用。較CNP顆粒而言，CeO2NP在體內(nèi)清除速度快，且毒性少。既往研究表明，CeO2NP可減少促炎細(xì)胞因子（TNF-α和IL-6）的表達，發(fā)揮保護細(xì)胞和組織免受氧化損傷的作用，發(fā)揮RILI保護作用，并減輕RILI［41-42］。此外，藥物包埋的納米材料也在RILI的治療中發(fā)揮著一定的作用。WANG等［41］褪黑素包埋的聚乳酸-乙醇酸納米顆?？梢酝ㄟ^抑制miR-21/TGF-β1/Smad3信號通路減輕RILI。姜黃素納米顆?？梢砸种芅F-κB信號通路，下調(diào)IL-6、IL-8、TNF-α和TGF-β等炎癥因子，從而減輕RILI［43］。綜上所述，盡管新型納米材料在RILI的治療中展現(xiàn)出一定的療效，但是新型納米材料相關(guān)毒性問題目前仍是未知的，其安全性有待長期觀察研究驗證。

5 小結(jié)

綜上所述，糖皮質(zhì)激素是目前治療RILI最有效的措施，但需注意其長期使用的副作用。ACEI、吡非尼酮和尼達尼布已被證實對RP具有療效價值，但其循證證據(jù)是不夠，需要大樣本量的隨機對照研究明確其療效及安全性。阿奇霉素、二甲雙胍和中藥虎杖苷等可以通過抑制不同途徑來減輕RILI癥狀，但目前未見相關(guān)的臨床研究，需要進一步臨床研究來確定其療效。間充質(zhì)干細(xì)胞是目前被認(rèn)為最有希望的治療方案之一，但目前多為I期或II期臨床試驗，需要更深一步的研究探討具體的治療方案。新型納米材料藥物也是一種潛在的新的治療RILI的方法，但藥物安全性問題有待長期觀察研究進行驗證。既往研究發(fā)現(xiàn)烏他司丁、氨磷汀類似物DRDE30和Hsp-27抑制劑可能是一種潛在的RILI的防護劑，但需要進一步研究其臨床療效及作用機制。盡管隨著微觀研究的不斷深入，學(xué)者們對RILI發(fā)生機制有了進一步認(rèn)識，越來越多的研究針對RILI發(fā)病機制嘗試性探索對RILI治療有效的藥物，但由于RILI的發(fā)生機制錯綜復(fù)雜，目前仍未完全闡明，其防治仍比較棘手。