乙型肝炎病毒感染合并非酒精性脂肪性肝病的相互作用及預(yù)后

羊璐萍 施軍平

乙型肝炎病毒（HBV）感染是引起肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）的主要病因。而肝硬化與HCC又是全球［1］死亡的主要原因之一。HBV感染影響著全球2.5～3.4億人，其中亞洲人群占比最高。雖然隨著乙肝疫苗的普及，以及抗病毒藥物如核苷酸類似物（NA）和干擾素的應(yīng)用，HBV感染患者的數(shù)量明顯得到控制，但由于共價(jià)閉路環(huán)狀DNA的存在，HBV病毒并不能完全被人體所清除，功能性治愈是目前可以實(shí)現(xiàn)［2］的最高治療目標(biāo)。而隨著人們生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）也逐漸成為全球較為常見的慢性肝病之一。PAIK等［3］研究顯示，2012年至2017年全球范圍內(nèi)，慢性肝病造成的經(jīng)濟(jì)和健康負(fù)擔(dān)越來越嚴(yán)重，其中病毒性肝炎是最常見的肝病死亡原因，隨著NAFLD發(fā)病率的快速增長，慢性乙型肝炎患者（CHB）伴隨NAFLD已成為普遍的現(xiàn)象，對(duì)于合并這兩種疾病的患者，需要綜合考慮兩種疾病的治療策略，以及加強(qiáng)肝臟保護(hù)和控制炎癥反應(yīng)的措施，以改善預(yù)后。

1 HBV感染與NAFLD的相互作用

1.1 HBV感染對(duì)NAFLD發(fā)生率的影響 大多數(shù)研究表明，HBV感染可降低NAFLD的發(fā)生率。針對(duì)韓國人群的研究中，研究人員比較HBV感染和未感染者的NAFLD發(fā)病率。研究結(jié)果表明，HBV感染與患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。與未感染HBV相比，HBV感染者的NAFLD發(fā)病率較低。即使在對(duì)年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和代謝綜合征等潛在混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，這種關(guān)聯(lián)仍然存在［4］。CHENG等［5］研究結(jié)果顯示，HBV感染與脂肪肝疾病發(fā)生率間呈反比關(guān)系，特別是對(duì)于BMI＞22.4 kg/m2和年齡＞50歲的患者。

一些研究發(fā)現(xiàn)，與未感染HBV者相比，感染HBV患者中合并NAFLD的肝臟脂肪變性程度較輕，這表明HBV感染可能對(duì)NAFLD具有一定的保護(hù)作用。首先，HBV感染似乎在一定程度上減輕NAFLD患者的肝臟脂肪積聚。這可能是由于HBV感染引起的免疫反應(yīng)和炎癥狀態(tài)，抑制NAFLD的進(jìn)展。其次，HBV感染可能導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)生代謝和免疫調(diào)節(jié)的變化，從而減輕肝臟脂肪變性的程度。這些機(jī)制可能涉及病毒的抗炎作用和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究來闡明。HBV感染可以減輕肝臟脂肪變性，與NAFLD疾病程度呈負(fù)相關(guān)?？赡苁怯捎贖BV感染改變了機(jī)體脂質(zhì)代謝水平等。有研究表明，HBV感染與血脂如甘油三酯、膽固醇呈負(fù)相關(guān)水平。此外，JOO等［6］研究發(fā)現(xiàn)，與未感染HBV者相比，慢性HBV感染患者血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)更高。而HBV對(duì)于血脂代謝影響的具體機(jī)制尚未完全闡明，在體外模型中意見不一致，HBV感染可以影響肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝的各個(gè)方面，包括脂質(zhì)合成、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)?，HBV感染不僅可以增加脂質(zhì)分解，還可以增強(qiáng)脂質(zhì)產(chǎn)生，乙型肝炎病毒X蛋白對(duì)脂肪肝的遺傳易感性可誘導(dǎo)血清脂聯(lián)素水平升高和肝脂積累增加［7］?？傊?，HBV感染會(huì)降低NAFLD的發(fā)生和發(fā)展，可能是肝臟脂肪變性的保護(hù)因素，這可能是由于HBV會(huì)增加脂質(zhì)分解，減少脂質(zhì)合成有關(guān)。

2.2 NAFLD對(duì)HBsAg血清清除率的影響 目前的大多數(shù)研究結(jié)果顯示，NAFLD有助于促進(jìn)HBsAg的血清清除。一項(xiàng)對(duì)2,385例臺(tái)灣HBsAg陽性公務(wù)員的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，628例實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除，表明肝脂肪變性可能促進(jìn)了HBsAg的清除［8］。并且肝臟脂肪變性程度影響著HBsAg的清除，一項(xiàng)由中國臺(tái)灣的研究觀察到中重度脂肪變性與HBsAg清除呈正相關(guān)，而輕度脂肪變性與HBsAg清除無顯著相關(guān)性。另有研究結(jié)果顯示肝脂肪變性患者獲得HBsAg血清清除的年齡比無脂肪肝患者早5年。而肝臟脂肪變性對(duì)HBsAg血清清除與患者抗病毒治療無關(guān)。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在6,786例亞洲CHB患者中，未接受抗病毒治療的CHB合并NAFLD患者的10年累積自發(fā)性HBsAg清除率顯著高于未合并脂肪肝的CHB患者［9］。另一項(xiàng)對(duì)4,376例來自臺(tái)灣的無癥狀HBeAg陰性HBsAg攜帶者進(jìn)行的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，肝脂肪變性患者的自發(fā)性HBsAg血清清除率顯著高于非肝脂肪變性患者。對(duì)于肝臟脂肪變性對(duì)于HBsAg清除率的影響機(jī)制研究認(rèn)為，肝脂肪變性會(huì)影響HBV感染期間的免疫反應(yīng)，肝脂肪變性影響初治型CHB患者3年HBV表面抗原（HBsAg）血清清除率。在COX回歸分析中，肝脂肪變性與靜止型CHB中HBsAg血清清除率增加3倍有關(guān)［10］。一項(xiàng)來自香港的前瞻性隊(duì)列研究認(rèn)為，在平均5.5年的隨訪中，330例未接受抗病毒治療的ALT正常和低病毒血癥的CHB患者中，有22例（6.7%）獲得了HBsAg血清清除［10］。然而，另外少部分研究發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性和自發(fā)性HBsAg清除間無相關(guān)性，需要進(jìn)一步研究來闡明脂肪肝是否是慢性乙型肝炎患者免疫反應(yīng)的重要決定因素。

目前研究發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性在HBV感染患者中高度普遍，且可能與病毒學(xué)指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。HUI等［11］研究表明，較高的肝臟脂肪變性與較低的乙型肝炎病毒血癥水平有關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析也顯示，HBV病毒載量與肝脂肪變性呈負(fù)相關(guān)。較高的肝臟脂肪變性與較低的乙型肝炎病毒血癥水平有關(guān)。表明當(dāng)肝脂肪變性程度增加時(shí)，乙型肝炎病毒在血液中的濃度相對(duì)較低。這可能是因?yàn)橹咀冃詫?dǎo)致了肝細(xì)胞的功能受損，減少了乙型肝炎病毒的復(fù)制和釋放。此外，高脂肪飲食和肥胖也可能影響病毒的復(fù)制和代謝。然而，具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究來全面理解肝脂肪變性和乙型肝炎病毒血癥間的關(guān)系。另有研究結(jié)果表明未發(fā)現(xiàn)NAFLD和HBV DNA水平的相關(guān)性。未來的研究應(yīng)該進(jìn)一步探究肝脂肪變性與乙型肝炎病毒感染間的復(fù)雜相互作用機(jī)制，并尋找針對(duì)肝脂肪變性的干預(yù)策略，以改善病情和提高治療效果。

大部分研究表明，NAFLD與HBV感染患者的病毒學(xué)指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，為進(jìn)一步探討NAFLD與HBV感染的機(jī)制。ZHANG等進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，旨在驗(yàn)證NAFLD抑制HBV復(fù)制的臨床結(jié)論。其應(yīng)用高脂肪飲食和轉(zhuǎn)基因建立了NAFLD合并慢性HBV感染的嚙齒動(dòng)物模型。研究結(jié)果表明，脂質(zhì)變性抑制了HBV的病毒學(xué)因素［12］，這可能歸因于飽和脂肪酸的抑制，飽和脂肪酸作為TLR4的潛在配體，激活TLR4信號(hào)通路以加速抑制HBV復(fù)制的機(jī)制。另一研究小組則應(yīng)用高脂肪飲食和高壓尾靜脈注射HBV質(zhì)粒，建立了HBV感染聯(lián)合NAFLD的免疫功能小鼠模型，在該模型中，NAFLD的共存減少了HBV DNA載量和HBV抗原，但HBV復(fù)制并未改變小鼠的代謝特征［13］。

2 HBV感染合并NAFLD的預(yù)后

CHB患者的疾病進(jìn)展與幾個(gè)因素有關(guān)，包括年齡、男性、飲酒、合并感染丙型肝炎病毒、ALT升高、HBV DNA水平升高等［14］。YUEN等［11］研究結(jié)果顯示，CHB患者中的脂肪變性與較低的HBV DNA載量相關(guān)，而嚴(yán)重的脂肪變性與肝纖維化有關(guān)。其后續(xù)前瞻性研究還發(fā)現(xiàn)，肝脂肪變性可使乙肝表面抗原（HBsAg）的血清清除率增加47倍，但同時(shí)也增加了纖維化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)［15］。在中國香港一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，459例HBeAg陰性的CHB患者，有10例肝脂肪變性是纖維化進(jìn)展的獨(dú)立因素［16］。

研究表明，NAFLD的存在可能會(huì)加重CHB患者的纖維化進(jìn)程。脂肪肝與乙肝共同存在時(shí)，兩者間可能存在相互作用，導(dǎo)致肝臟疾病的進(jìn)展。在一項(xiàng)對(duì)未經(jīng)治療的ALT和HBV DNA＜2,000 IU/mL正常的CHB患者隨訪3年的研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性嚴(yán)重肝脂肪變性［10］患者的肝纖維化更明顯。其他研究也有類似的結(jié)果，合并NAFLD的CHB患者在臨床表現(xiàn)和肝臟病理方面存在明顯的異常。這些患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平異常升高，表明肝細(xì)胞受損程度較高。此外，研究還發(fā)現(xiàn)合并NAFLD的CHB患者的肝臟纖維化程度明顯增加，表明肝臟結(jié)構(gòu)和功能的紊亂。同時(shí)，炎癥反應(yīng)在這些患者中也更加明顯，這可能與免疫系統(tǒng)的異常激活和炎癥介質(zhì)的釋放有關(guān)。

這些研究結(jié)果進(jìn)一步支持合并NAFLD的CHB患者存在更為嚴(yán)重的肝臟損害和炎癥反應(yīng)。NAFLD和CHB的雙重打擊可能通過多個(gè)機(jī)制相互作用，加劇了肝臟損傷的程度和進(jìn)展。多項(xiàng)研究觀察到以下現(xiàn)象：肝脂肪積累可引起線粒體和細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞受損。同時(shí)，脂肪肝還可以引發(fā)肝炎病理過程，進(jìn)一步促使肝纖維化的發(fā)展。脂肪肝的存在可能增加了炎癥反應(yīng)、纖維化和肝臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。此外，CHB和NAFLD的合并還可能通過影響免疫系統(tǒng)、細(xì)胞因子釋放和基因表達(dá)等機(jī)制，對(duì)肝臟病理過程產(chǎn)生復(fù)雜的影響。因此，脂肪肝在乙肝患者中的存在可能對(duì)纖維化的進(jìn)展產(chǎn)生負(fù)面影響。盡管如此，一些研究顯示脂肪變性和纖維化之間并無關(guān)聯(lián)。在韓國進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究中，對(duì)未接受治療的CHB患者進(jìn)行了3年的隨訪，這些患者的ALT和HBV DNA水平均正常（＜2,000 IU/mL），研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)脂肪性肝炎與纖維化進(jìn)展之間的相關(guān)性［17］。因此肝臟脂肪變性對(duì)于CHB患者的纖維化進(jìn)展還需要大量的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

較多研究已經(jīng)探討了CHB中脂肪變性與HCC風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。一項(xiàng)隊(duì)列研究中，對(duì)826例CHB患者進(jìn)行了隨訪，這些患者接受抗病毒治療，其HBV DNA水平＜2,000 IU/mL，中位隨訪時(shí)間為43.1個(gè)月，其中86例患者發(fā)生了HCC，而NAFLD與HCC的發(fā)生有顯著相關(guān)性［18］。中國香港的一項(xiàng)回顧性研究中，納入270例CHB患者進(jìn)行了隨訪，隨訪時(shí)間為79.9個(gè)月，其中11例患者發(fā)生了HCC，而其中9例患者同時(shí)患有脂肪肝，多因素分析顯示脂肪肝是HCC的獨(dú)立影響因素［19］。在另一些研究中，肝脂肪變性是HBV相關(guān)的HCC的危險(xiǎn)因素之一，HBV和肝脂肪變性與肝硬化及HCC疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。還有一些研究提出了不一致的觀點(diǎn)。LI等［9］認(rèn)為，脂肪肝與CHB患者肝硬化和肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)。德克薩斯州的一項(xiàng)研究顯示，NAFLD與ALT持續(xù)正常的非NAFLD受試者在肝硬化和肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)方面無顯著差異［20］。還有一些研究未發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性與CHB患者中HCC的發(fā)展相關(guān)［17］。最后，肝脂肪變性對(duì)HCC是有利還是有害的因素尚需要大量的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

HBV感染合并NAFLD的預(yù)后取決于多個(gè)因素，包括病毒活動(dòng)性、肝纖維化程度、肝功能損害程度以及是否存在其他肝病并發(fā)癥等。病毒活動(dòng)性是影響預(yù)后的重要因素之一。如果HBV感染活動(dòng)性較高，即病毒復(fù)制水平較高，可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝炎和肝纖維化。肝纖維化程度也是預(yù)后的重要指標(biāo)之一。較嚴(yán)重的肝纖維化可能會(huì)導(dǎo)致肝硬化和肝功能衰竭的發(fā)展，從而影響預(yù)后。此外，是否存在其他肝病并發(fā)癥，如NAFLD等，也可能會(huì)影響預(yù)后。治療方面，對(duì)于HBV感染合并NAFLD的患者，既要進(jìn)行抗病毒治療控制HBV感染的活動(dòng)性，又要采取措施改善NAFLD的病情，如控制體質(zhì)量、改善飲食習(xí)慣、增加體力活動(dòng)等，及時(shí)進(jìn)行治療和管理可以改善預(yù)后。

3 小結(jié)

HBV感染合并NAFLD非常常見。目前大多數(shù)研究表明，HBV感染降低了NAFLD的發(fā)生率，這可能與HBV在脂質(zhì)代謝中的負(fù)調(diào)控作用有關(guān)。大部分證據(jù)表明NAFLD可促進(jìn)HBsAg的自發(fā)清除和抑制HBV的復(fù)制。大多數(shù)研究表明，脂肪變性促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展。然而，HBV感染合并NAFLD誘發(fā)HCC進(jìn)展的結(jié)果仍存在爭議，尚需要臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。