急性腎損傷兒童診斷標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀及未來

吳冰楚 喬曉輝

急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）是指腎功能在數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)突然惡化，血肌酐（SCr）突然升高和/或尿量減少，伴代謝產(chǎn)物堆積和/或出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥［1］，包括結(jié)構(gòu)損傷和功能喪失［2］。全球每年約1,330萬AKI新發(fā)病例，約170萬人因AKI及其并發(fā)癥死亡［3-4］。兒童AKI也是常見的兒童腎臟疾病之一，隨著其發(fā)病率和死亡率的逐年升高，已成為全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。從2004年急性透析質(zhì)量倡議工作組（acute dialysis quality initiative，ADQI）發(fā)布RIFLE標(biāo)準(zhǔn)［5］，到急性腎臟傷害網(wǎng)絡(luò)工作組（acute kidney injury network，AKIN）發(fā)布新的標(biāo)準(zhǔn)［6］，再到改善全球腎臟疾病預(yù)后組織（Kidney Disease Improving Global Outcome，KDIGO）進(jìn)一步優(yōu)化提出新的標(biāo)準(zhǔn)［7］，這些標(biāo)準(zhǔn)的提出深化了AKI相關(guān)研究，提高人們對(duì)AKI的認(rèn)識(shí)。本文對(duì)兒童AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展作一綜述。

1 兒童AKI流行病學(xué)

因不同地區(qū)、種族、疾病譜及AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，使得AKI的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果差異較大。AKI的發(fā)生與臨床環(huán)境密切相關(guān)，根據(jù)疾病來源，AKI可分為社區(qū)獲得性AKI（community acquired acute kidney injury，CA-AKI）和醫(yī)院獲得性AKI（hospital-acquired acute kidney injury，HA-AKI），國際腎臟病學(xué)會(huì)（International society of Nephrology，ISN）開展了一項(xiàng)全球性的橫斷面觀察性研究—“AKI Global Snapshot（GSN）”［8］，收集來自92個(gè)國家的41個(gè)中心354名兒科AKI患者的數(shù)據(jù)，其中47%為CA-AKI，53%為HA-AKI；CA- AKI的死亡率為3%～20.2%，HA- AKI在診斷后7 d內(nèi)死亡率為0.7%～25%。CA-AKI中新生兒（0～4周）占7.4%，嬰兒（＜1歲）占11.0%，幼兒（1～12歲）占47.9%，青少年（＞12～18歲）占33.7%；HA-AKI中新生兒占45.5%，嬰兒占14.1%，幼兒占23.6%，青少年占16.8%。

AKI常見于重癥監(jiān)護(hù)室中，第一項(xiàng)針對(duì)兒童AKI的前瞻性研究—AWARE研究［9］，納入來自32個(gè)重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）年齡3個(gè)月至25歲的患者4,683例。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)重癥監(jiān)護(hù)室AKI發(fā)生率為26.9%，其中11.6% 發(fā)展為重度AKI（KDIGO診斷分期中的Ⅱ期或Ⅲ期）。嚴(yán)重AKI導(dǎo)致患兒入院后28 d內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，且與機(jī)械通氣和腎臟替代治療的需求增加有關(guān)。同樣，在重癥監(jiān)護(hù)室外，AKI也很常見，一項(xiàng)單中心回顧性研究納入年齡28 d至21歲的非危重癥入院患者13，914例，其中722例（5%）發(fā)生AKI，AKI患者的死亡率為0.6%，而非AKI患者的死亡率僅為0.06%［10］。

近期一項(xiàng)Meta分析［11］納入26個(gè)國家的94項(xiàng)研究，包括202,694例兒童，AKI總體發(fā)病率為26%，中重度AKI為14%。重癥監(jiān)護(hù)室的AKI發(fā)生率為27%，接受心臟手術(shù)患兒為33%，暴露于腎毒性藥物為14%。不同地域AKI發(fā)生率不同，歐洲AKI發(fā)生率33%，美洲26%，亞洲24%，非洲23%。AKI住院死亡率為11%，AKI患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)是非AKI兒童的4.6倍。AKI患兒的死亡率隨著嚴(yán)重程度的增加而增加，Ⅰ期4%，Ⅱ期8%，Ⅲ期20%；不同臨床環(huán)境下AKI相關(guān)死亡率存在差異，重癥監(jiān)護(hù)室的患兒死亡率17%，而CA-AKI死亡率5%；不同地域AKI患者的死亡率亦不同，非洲（15%）和亞洲（14%）的AKI相關(guān)死亡率相對(duì)高于美洲（10%）和歐洲（7%）。

在我國，一項(xiàng)多中心研究，納入101,836例來自25家醫(yī)院的1個(gè)月至18歲的兒科住院患者，AKI發(fā)生率20%，CAAKI發(fā)生率7%，HA-AKI發(fā)生率13%，嬰兒AKI發(fā)病率28%，幼兒發(fā)病率17%，青少年發(fā)病率12%；AKI患者死亡率為4%，而非AKI患者死亡率僅為0.5%，AKI患兒的死亡率隨著住院時(shí)間的延長和嚴(yán)重程度的增加而增加，且年齡越小患兒死亡率越高。此外，AKI與更長的住院時(shí)間（Length of Stay）和住院期間較高的每日費(fèi)用有關(guān)，與非AKI患者相比，CA- AKI和HA-AKI的LOS分別延長10.9%和16.1%，每天住院費(fèi)用分別增加8.8%和18.1%［12］。

2 兒童AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前兒科臨床廣泛應(yīng)用的診斷標(biāo)準(zhǔn)pRIFLE標(biāo)準(zhǔn)、AKIN診斷標(biāo)準(zhǔn)、KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)及pROCK標(biāo)準(zhǔn)，均采用血肌酐（SCr）或腎小球?yàn)V過率（GFR）相對(duì)于基線值的變化，以及特定時(shí)間內(nèi)單位體質(zhì)量的尿量變化進(jìn)行診斷和分期［6，7，13］。

2.1 RIFLE標(biāo)準(zhǔn)及pRIFLE標(biāo)準(zhǔn) 2004年，ADQI發(fā)布了風(fēng)險(xiǎn)（Risk）-損傷（Injury）-衰竭（Failure）-功能喪失（Loss）-終末期腎?。╡nd-stage kidney disease，ESKD）分期—RIFLE標(biāo)準(zhǔn)［5］，將7 d內(nèi) SCr值增至基線值的1.5倍和/或GFR下降＞25%，和/或尿量＜0.5 mL/kg持續(xù)＞6 h定義為AKI，旨在確定患者是否存在AKI臨床綜合征，并描述其嚴(yán)重程度。RIFLE標(biāo)準(zhǔn)是一種簡單、易于使用且可靠的用于檢測(cè)和分類AKI的工具，AKI的發(fā)生與生存率降低相關(guān)，且RIFLE分期增加會(huì)導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加［14］。但RIFLE標(biāo)準(zhǔn)在臨床應(yīng)用種存在局限性，尤其在兒童應(yīng)用中存在明顯的局限性，這可能與其并未考慮性別、年齡、種族等因素對(duì)SCr及GFR的影響有關(guān)。2007年AKCAN-ARIKAN等對(duì)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改，提出針對(duì)兒童患者的p-RIFLE標(biāo)準(zhǔn)［13］，根據(jù)eGFR變化即尿量將AKI分為5期，患兒eGFR計(jì)算采用Schwartz公式：eGFR=K×身高（cm）/血肌酐（μmol/L）。

2.2 AKIN標(biāo)準(zhǔn) 2007年，AKIN為進(jìn)一步細(xì)化AKI的定義，發(fā)布了RIFLE標(biāo)準(zhǔn)的修改版本—AKIN 分類［6］，48 h內(nèi)SCr值增加≥26.5 μmol/L，SCr增加≥50%（基線的1.5倍），或尿量減少（＜0.5 mL/kg，持續(xù)＞6 h）定義為AKI，AKIN標(biāo)準(zhǔn)將 48 h內(nèi)發(fā)生的SCr微小變化（≥26.5 μmol/L）包括在內(nèi)，將AKI分為3期，分別對(duì)應(yīng)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)中的風(fēng)險(xiǎn)、損傷和衰竭，刪除了RIFLE標(biāo)準(zhǔn)中代表預(yù)后的“功能喪失”和“終末期腎病”及GFR指標(biāo)。

2.3 KDIGO標(biāo)準(zhǔn) 2012年，KDIGO在以往研究、RIFLE及AKIN診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，提出KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，滿足以下任何一項(xiàng)即可定義為AKI：①48 h內(nèi)SCr 增加≥26.5μmol/L；②已知或推測(cè)在7天內(nèi)SCr 增至基線值的＞1.5 倍；③尿量＜0.5 mL/（kg·h），持續(xù)＞6 h。且根據(jù)SCr較基線值的變化和尿量變化將AKI分為3期。近年來，為了避免SCr的微小變化被認(rèn)為是AKI，有學(xué)者提出改良KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)中采用SCr基于基礎(chǔ)值的變化時(shí)，SCr必須增至＞44 μmol/L［15-17］。

3.4 pROCK標(biāo)準(zhǔn) 2018年侯凡凡院士提出適合中國兒童的AKI診斷分期標(biāo)準(zhǔn)，即pROCK標(biāo)準(zhǔn)［18］，將7 d內(nèi)SCr上升值≥20 μmol/L且≥30%基礎(chǔ)值診斷為AKI，根據(jù)SCr上升的絕對(duì)值及與基礎(chǔ)值的比例將AKI分為3期。pROCK 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于SCr水平低且變化較大的患者更具特異性，這些患者可能被KDIGO-AKI或p-RIFLE分期標(biāo)準(zhǔn)錯(cuò)誤分類為I期。

3 不同診斷標(biāo)準(zhǔn)比較

SUTHERLAND等進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究［19］，納入14，795例兒童住院患者，根據(jù)血肌酐變化，但未使用尿量標(biāo)準(zhǔn)，SCr基線值為入院前3個(gè)月包括入院當(dāng)天最新的SCr。根據(jù)pRIFLE、AKIN和KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)AKI發(fā)生率分別為 51.1%、37.3%和40.3%，AKI患者死亡率分別為2.3%、2.7%和 2.5%。pRIFLE在檢測(cè)AKI方面的敏感性高于AKIN和KDIGO，可以識(shí)別更多的輕度AKI病例；而AKIN不需要身高或SCr基線值，在身高和基線數(shù)據(jù)可能丟失的EMR相關(guān)應(yīng)用或回顧性研究中是有利的，但AKIN標(biāo)準(zhǔn)尚未在兒童中得到充分的驗(yàn)證；KDIGO是唯一同時(shí)適用于兒童和成人的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且診斷時(shí)間范圍比AKIN寬泛，雖然其需要患者身高數(shù)據(jù)才能進(jìn)行完整評(píng)估，但其是目前的首選標(biāo)準(zhǔn)，廣泛應(yīng)用于各項(xiàng)研究［7，15］。

張愛華等進(jìn)行一項(xiàng)多中心回顧性研究［20］，納入1，678例來自中國6家醫(yī)院的危重癥患兒，根據(jù)SCr變化未使用尿量標(biāo)準(zhǔn)，SCr基線值定義為入院前3個(gè)月測(cè)得的最低SCr值。根據(jù)pRIFLE、KDIGO和pROCK定義，AKI患病率分別為52.8%、39.0%和19.0%。根據(jù)pROCK標(biāo)準(zhǔn)，AKI患病率較低，這可能與pROCK標(biāo)準(zhǔn)考慮SCr變化的生物學(xué)特征和兒童強(qiáng)大的腎臟儲(chǔ)備功能，但pRIFLE和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)均未考慮有關(guān)。在基線SCr值較低的嬰兒組中，pROCK標(biāo)準(zhǔn)定義的AKI 的患病率為 28.6%，明顯低于pRIFLE標(biāo)準(zhǔn)的40.5%及KDIGO標(biāo)準(zhǔn)的37.2%，因此，pROCK標(biāo)準(zhǔn)在診斷AKI方面可能具有更高的特異性。因此，該研究認(rèn)為pROCK標(biāo)準(zhǔn)在中國危重癥患兒中可能有更好的實(shí)用性。此外，無論使用哪種AKI定義，嬰兒期AKI發(fā)病率最高。

蔣小云等［21］也曾進(jìn)行一項(xiàng)回顧性研究，納入了2,551例CKD患兒，對(duì)比了pRIFLE、KDIGO和pROCK三種AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)三種標(biāo)準(zhǔn)診斷的一致性良好，82%的CKD患兒同時(shí)符合三種診斷標(biāo)準(zhǔn)（κ=0.702），其中根據(jù)pRIFLE標(biāo)準(zhǔn)診斷為AKI 的患者數(shù)量最多，敏感性較高；根據(jù)pROCK標(biāo)準(zhǔn)診斷為AKI的患兒數(shù)量最少，表現(xiàn)出較好的特異性。在分期方面，三種診斷標(biāo)準(zhǔn)的一致性較差，分期一致的患兒僅占AKI患兒的30.8%（κ=0.329）。

綜上，應(yīng)用pROCK標(biāo)準(zhǔn)診斷AKI可能有助于避免過度診斷，建議優(yōu)先使用pROCK標(biāo)準(zhǔn)識(shí)別我國住院患兒的AKI，但KDIGO是唯一同時(shí)適用于兒童和成人的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用，故KDIGO標(biāo)準(zhǔn)依舊是目前的首選標(biāo)準(zhǔn)。

4 現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)存在的不足

現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)均根據(jù)SCr或eGFR相對(duì)于基線值的變化，以及特定時(shí)間內(nèi)單位體質(zhì)量的尿量變化進(jìn)行診斷及分期，但SCr不是一種敏感的生物標(biāo)志物，通常只有在腎功能喪失＞50%才開始升高［22］；此外，兒童SCr基線值通常較低，營養(yǎng)不良、骨骼肌疾病和液體超負(fù)荷會(huì)使基線值更低［23-25］。

AKI診斷中的另一個(gè)問題是SCr基線值難以確定。在理想情況下，反映患者病前腎功能的SCr基線值應(yīng)該是已知的，且這是后續(xù)比較SCr的變化以診斷AKI的前提［26］。但患者病前的腎功能是未知的，ADQI建議根據(jù)腎臟病飲食改良估算值（MDRD）公式推算SCr基線值［27-29］，也有學(xué)者應(yīng)用基于年齡和性別的SCr參考值的上限或下限作為基線值［27，30］，或使用入院后24 h內(nèi)首次SCr值、住院期間最低SCr值作為基線值［29-31］。

特定時(shí)間內(nèi)單位體質(zhì)量的尿量變化作為另一項(xiàng)診斷分期依據(jù)，亦存在較多局限性，首先，兒科重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）患者和幾乎所有急癥監(jiān)護(hù)患者均未放置Foley導(dǎo)管；此外，尤其是在ICU外，可能未記錄尿量；另外較多新生兒的AKI是非少尿性AKI。因此，SCr和尿量并不能及時(shí)準(zhǔn)確反映AKI的發(fā)生及發(fā)展，對(duì)AKI早期診斷的敏感度和特異度也不高。為了找到快速、靈敏、高效的早期診斷生物標(biāo)志物，近年來探索挖掘多個(gè)有助于早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物，如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)轉(zhuǎn)載蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）、白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）、腎損傷分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）、半胱氨酸蛋白酶抑制劑-C（cystatin，Cys C）、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（liver-type fatty acid binding protein，L-FABP）、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、netrin-1和vanin-1等［32-34］，雖然其在不同研究報(bào)道中均揭示其臨床應(yīng)用的價(jià)值，但目前缺乏大型前瞻性隊(duì)列研究的驗(yàn)證，SCr和尿量仍是目前診斷AKI的主流方案。毛建華等學(xué)者認(rèn)為將幾種生物標(biāo)志物（血肌酐和Cys-C、KIM-1、gelsolin或NGAL等）組合起來是診斷AKI更合理依據(jù)［35］，2020年第23屆ADQI共識(shí)會(huì)議亦是建議將基于SCr和尿量的AKI定義與腎損傷生物標(biāo)志物相結(jié)合，以提高AKI預(yù)測(cè)病程的精度［36］。

5 AKI的預(yù)后

AKI與不良預(yù)后相關(guān)，包括死亡率增加、住院時(shí)間延長和機(jī)械通氣時(shí)間延長等，且出院后發(fā)生CKD、ESRD 和其他不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)亦更大［37］。AKI患兒的院內(nèi)死亡率隨著住院天數(shù)和病情嚴(yán)重程度的增加而增加，患兒年齡越小死亡率也越高［11-12］。一項(xiàng)來自加拿大的大型研究發(fā)現(xiàn)，出院后30 d內(nèi)，約18%AKI患者再次入院［38］；另一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，AKI存活患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)增加8.8倍，發(fā)生ESRD的風(fēng)險(xiǎn)增加3.1倍［39］。鑒于目前對(duì)于AKI尚無有效的治療方法，這凸顯了預(yù)防的重要性，而預(yù)防的基石是盡早識(shí)別AKI，及時(shí)干預(yù)，減少AKI的發(fā)生及AKI發(fā)生后腎外臟器衰竭時(shí)間；在發(fā)病后3個(gè)月至1年充分評(píng)估患者的腎功能恢復(fù)情況，這些措施均有助于改善患者預(yù)后。

綜上所述，兒童AKI病因復(fù)雜，具有較高的發(fā)病率及死亡率，預(yù)后不良，故早期診斷 AKI非常重要。但目前對(duì)AKI的診斷尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，均有各自的優(yōu)點(diǎn)與不足，pROCK標(biāo)準(zhǔn)診斷在識(shí)別我國住院患兒AKI方面特異性較高，但KDIGO標(biāo)準(zhǔn)是目前廣泛應(yīng)用于國內(nèi)外唯一適用于成人和兒童的診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管已有較多研究探索出有助于早期診斷的敏感生物學(xué)標(biāo)志物，但缺乏大型前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證，故SCr和尿量仍為目前診斷AKI的主要依據(jù)。總體而言，AKI 是動(dòng)態(tài)的病理生理過程，AKI的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)仍需更多的多中心前瞻性研究，對(duì)于AKI的識(shí)別，目前仍有較多問題亟待解決。