D-甘露糖在尿路感染中的研究進展

韓佳輝，朱富祥

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053；2.嘉興市第一醫(yī)院，浙江 嘉興 314000；3.嘉興市中醫(yī)院，浙江 嘉興 314000）

幾乎一半的女性在一生中會經(jīng)歷有癥狀的尿路感染（UTI）。尿路感染主要由尿路致病性大腸桿菌（UPEC）引起。急性和復(fù)發(fā)性尿路感染通常用抗生素治療，但抗生素耐藥菌株的出現(xiàn)限制了其療效。不斷增加的抗生素耐藥率凸顯了對新療法的需求。在一些主要的國際協(xié)會，如：美國和加拿大泌尿外科協(xié)會及泌尿動力學(xué)、女性盆腔醫(yī)學(xué)和泌尿生殖系統(tǒng)重建協(xié)會制定的最新指南[1]以及一些研究中[2-3]都強調(diào)，限制抗生素使用和對與細菌載量或泌尿病原體毒力機制相互作用的分子進行研究對UTI 治療的重要性。在這些分子中，多項研究[4-7]已經(jīng)鑒定出D-甘露糖。研究表明，補充D-甘露糖可能是一種有前途的替代或補充療法，尤其是作為復(fù)發(fā)性尿路感染的預(yù)防。當(dāng)通過尿液排出時，D-甘露糖可能會抑制大腸桿菌附著在尿路上皮并引起感染。本研究即對尿路感染的流行病學(xué)、病因及D-甘露糖在尿路感染中對FimH 的抗粘連作用進行論述。

1 尿路感染

尿路感染是臨床上最常見的細菌感染，而且患病率隨著年齡的增長而增加。雖然男性和女性都可能患上尿路感染，但由于男女身體解剖結(jié)構(gòu)（如女性尿道較短，細菌更容易到達膀胱）和生活行為因素的不同，女性中更容易發(fā)生尿路感染。尿路感染患病率的飆升與14 ～24 歲的年輕女性增多有關(guān)，而在65 歲以上女性中的患病率約為20%，占總?cè)丝诘?1%[8]。當(dāng)病原微生物（主要是細菌）侵入尿路，導(dǎo)致炎癥和感染時，就會發(fā)生尿路感染。尿路感染可根據(jù)泌尿道的不同部位，分為上尿路感染與下尿路感染，最常見的尿路感染類型是下尿路感染，主要累及膀胱，可引發(fā)膀胱炎。然而，如果不及時治療或感染擴散，可能會發(fā)展為上尿路感染，累及腎臟，從而發(fā)展為腎盂腎炎。尿路感染可引起多種癥狀，包括尿頻、尿痛、持續(xù)尿意、尿混濁或血尿以及下腹部不適。

尿路感染的致病菌包括革蘭陰性菌、革蘭陽性菌以及真菌，其中以革蘭陰性菌（占比78.51%）為主[9]，在革蘭陰性菌中又以UPEC（發(fā)病率約為65%）最為常見[10]。UPEC 是大腸桿菌菌株，它們脫離了腸道菌群的共生狀態(tài)，在尿道中生長和持續(xù)存在，并表現(xiàn)出多種毒力因子和策略，這使得它們能夠感染并引起尿道疾病。這些大腸桿菌菌株始終與尿路致病性相關(guān)，被稱為UPEC。它們具有特定的毒力因子，可通過黏附尿路上皮細胞引起感染；最常見表達的毒力因子是1 型菌毛。1型菌毛由Fim 蛋白組成，原纖維尖端有FimH 黏附分子，F(xiàn)imH 與尿路上皮的相互作用也被認(rèn)為啟動信號級聯(lián)，促進UPEC 侵襲尿路上皮[11]。該附著激活信號級聯(lián)，導(dǎo)致肌動蛋白重排，最終導(dǎo)致細菌內(nèi)化到上皮的傘狀細胞中[12]。囊泡UPEC 可以被細胞內(nèi)的先天免疫系統(tǒng)識別，并通過胞吐作用輸送到膀胱，在那里它們暴露于中性粒細胞并被破壞。然而，UPEC 菌株采用多種策略來逃避宿主免疫系統(tǒng)，從而促進細胞內(nèi)細菌群落（IBC）的形成；這使得細菌能夠繁殖、成熟并感染其他細胞[13-14]。此外，IBC 的形成可能會導(dǎo)致更嚴(yán)重的感染或復(fù)發(fā)風(fēng)險，因為病原體可能仍然隱藏在尿上皮細胞內(nèi)。

2 D-甘露糖的作用機制

對D-甘露糖和尿路感染的研究可以追溯到20 世紀(jì)70 年代。D-甘露糖作為膳食補充劑在全球銷售，主要目標(biāo)是作為獨立產(chǎn)品或與蔓越莓提取物或益生菌組合支持泌尿道健康。

由于D-甘露糖在結(jié)構(gòu)上與尿路上皮糖蛋白受體（如尿斑蛋白）的結(jié)合位點相似，因此尿液中足夠濃度的D-甘露糖可以導(dǎo)致FimH 粘附素飽和并阻止細菌與尿路上皮糖蛋白受體結(jié)合。D-甘露糖與Ⅰ型菌毛尖端結(jié)合并使粘附素FimH 飽和，從而防止細菌粘附到尿路上皮[15-16]。D-甘露糖對FimH 的飽和在理論上可以通過阻止信號級聯(lián)的誘導(dǎo)來阻止這種入侵。雖然大多數(shù)圍繞Ⅰ型菌毛和尿路感染的研究都集中在大腸桿菌上，然而Ⅰ型菌毛已在其他腸桿菌科中被記錄，包括肺炎克雷伯菌、福氏志賀菌、鼠傷寒沙門氏菌、黏質(zhì)沙雷氏菌和陰溝腸桿菌等，其中許多都是常見的尿路感染病原體。

3 D-甘露糖的基礎(chǔ)研究

在Scribano 及其同事[17]的研究中證明了D-甘露糖不會對UPEC 代謝或細菌生長產(chǎn)生影響，也不會干擾抗生素的活性。這支持了D-甘露糖在尿路感染管理中的適用性。多項研究表明，天然存在的甘露糖或甘露糖的衍生物可以抑制大腸桿菌FimH 與尿路細胞表面高甘露糖蛋白的結(jié)合[18-21]。Hung 等人的結(jié)構(gòu)分析揭示了FimH可以在主要氫鍵影響復(fù)合物的深口袋中包膜甘露糖分子[20]。Bouckaert 等人證明甘露糖與FIMH 的親和力非常高，尤其是與其他單糖（比果糖多15 倍，比葡萄糖多4000 倍）相比[20]。動物試驗表明，尿液中的游離D-甘露糖，即使是低濃度（＜20 μg/mL）也可以抑制Ⅰ型菌毛介導(dǎo)的細菌黏附到豬尿道黏膜上[22]。Michaels 等人進行的一項大鼠研究證明，注射糖類（D-甘露糖或D-葡萄糖）一天后即可達到對菌尿的有益效果，其功效取決于注射劑量和大腸桿菌的數(shù)量[23]。在小鼠中進行的研究顯示了小分子量FimH 拮抗劑、甘露糖苷用于尿路感染治療的潛力。庫蘇馬諾等人在慢性膀胱炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，與對照組（磷酸鹽緩沖鹽水）相比，口服活性FimH拮抗劑6 小時后可減少尿道中UPEC 的定植。用抗生素治療的小鼠其 UPEC 濃度高于接受FimH 拮抗劑治療的小鼠[24]。這一發(fā)現(xiàn)可能表明FimH 拮抗劑比甲氧芐啶-磺胺甲惡唑（一種抗生素）治療UTI 的時間更短、更有效。

4 D-甘露糖在尿路感染中的應(yīng)用

在Kranj?ec B 等人的研究中[25]，將復(fù)發(fā)性尿路感染的女性參與者隨機分為三組。第一組每天服用2 克粉狀D-甘露糖 （n=103），第二組每天服用50 mg 呋喃妥因 （n=103），第三組在6 個月內(nèi)未接受任何預(yù)防措施（n=102）。研究結(jié)果表明，D-甘露糖和呋喃妥因均顯著降低了尿路感染的風(fēng)險，并且D-甘露糖組的副作用風(fēng)險較低。由此可見D-甘露糖有助于預(yù)防尿路感染。在Domenici[26]等人報告了一項觀察性前瞻性研究。該研究總共包括43 名患有急性膀胱炎的女性。D-甘露糖初始每天給藥兩次，持續(xù)3 天，然后每天給藥一次，持續(xù)10 天。使用經(jīng)過驗證的問卷（UTISA）對患者的癥狀、治療效果和生活質(zhì)量（QoL）進行臨床評估。D 甘露糖治療后和治療開始前相比，大多數(shù)患者的平均UTISA 分?jǐn)?shù)顯著改善。結(jié)果顯示，D-甘露糖可作為治療急性尿路感染（治療13 天）和對有尿路感染癥狀的女性的預(yù)防性藥物（治療6 個月）。

在尿路感染中，D-甘露糖更多地用于與其他植物性補充劑結(jié)合使用。在Mainini G 等人長達12 個月的研究中[27]，一組給予D-甘露糖和蔓越莓的非抗生素產(chǎn)品組，另一組給予安慰劑，結(jié)果表明服用非抗生素產(chǎn)品組的尿路感染癥狀比另一組減輕。在另一項研究中[28]，評估了口服含有D-甘露糖、樺葉和酸果蔓提取物的組合產(chǎn)品對急性尿路感染的療效。研究結(jié)果表明，補充3 天后，與抗生素相比，含有D-甘露糖的研究產(chǎn)品（IP）組的臨床和癥狀改善更快（平均時間分別為24 小時和46 小時）。48 小時時，IP 組97%的癥狀得到改善，而抗生素組癥狀的改善率只有65.3%。在De Leo 等人的研究中，與不治療相比，D-甘露糖加蔓越莓加諾沙霉素（劑量未知）治療三個月后癥狀性膀胱炎的發(fā)生情況略有減少。

在副作用上，攝入的D-甘露糖至少有90%在腸上部被吸收。它的特殊之處在于盡管它是一個簡單的分子（D-甘露糖與葡萄糖的不同之處在于分子的四個手性中心之一的倒置，即2 位碳原子上的倒置。D-甘露糖是葡萄糖的“C-2 差向異構(gòu)體”[29]），但這種糖并未被生物體代謝。因此，它不能存儲在肝臟或其他器官中，而是通過腎臟將其排泄到尿液中。攝入后約60 分鐘，它以原型到達尿道。長期使用后，D-甘露糖對人類的代謝功能幾乎沒有影響[30]。Lenger SM[31]等人進行了一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析，研究結(jié)果表明D-甘露糖耐受性良好，副作用極小——只有一小部分人出現(xiàn)腹瀉（7.8%）。不良事件的發(fā)生可能與劑量有關(guān)，因為每日劑量超過0.2 g/kg可能會導(dǎo)致腹瀉和腹脹。在Konesan J等人的研究中[32]，D-甘露糖試驗中未報告不良事件。值得注意的是，在糖尿病患者中，補充甘露糖可能會擾亂血糖平衡，因此在糖尿病患者和孕婦考慮補充D-甘露糖時應(yīng)考慮到這一點。

上述研究表明D-甘露糖單獨使用、D-甘露糖與其他植物性補充劑結(jié)合使用在治療急性尿路感染、預(yù)防尿路感染復(fù)發(fā)方面的療效均可，且副作用小。

5 總結(jié)

尿路感染是最常見的成人感染之一，并且考慮到全球抗菌藥物耐藥性不斷增長，非抗生素治療的方法越來越重要。一些學(xué)者將目光放到D-甘露糖及其他植物性補充劑上，并且他們的研究表明D-甘露糖及其衍生物在治療UPEC 引起的尿路感染以及預(yù)防女性復(fù)發(fā)性尿路感染方面有著重要的作用，與抗生素相比，不僅療效可觀，且不會產(chǎn)生耐藥性。

D-甘露糖治療UTI 的臨床研究總體情況是有利的，但是目前的研究有幾個局限性存在：首先，D-甘露糖作用于致病性大腸桿菌，對于其他致病菌感染的尿路感染其作用有待進一步探究。其次，D-甘露糖在臨床研究中針對的大多是女性患者，對于D-甘露糖在男性尿路感染中的療效還需更多的研究。再次，因為這些研究的樣本量少，偏倚風(fēng)險很高，證據(jù)級別不足，這就意味著結(jié)果的不確定性。D-甘露糖在尿路感染中的應(yīng)用嚴(yán)重缺乏高質(zhì)量的隨機對照試驗來測試其對任何人群尿路感染的療效。因此該領(lǐng)域的未來研究首先需要一項單獨的、有充分功效的隨機對照試驗來比較D-甘露糖和安慰劑。