影響偏頭痛發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)因素分析

王 泊，張健男，謝建軍，李 琳，杜瑞琴，李全民

（1.三河燕郊福合第一醫(yī)院內(nèi)科，河北 三河 065201；2.火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心臨床部，北京 100086）

偏頭痛是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)血管性疾患。對(duì)患者的身心健康和生活質(zhì)量均有明顯的負(fù)面影響。據(jù)報(bào)道，偏頭痛的總患病率為7.7%～9.1%，女性患病率更高。偏頭痛有發(fā)展為慢性和持續(xù)性頭痛的風(fēng)險(xiǎn)。偏頭痛的臨床病程具有異質(zhì)性，其發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度、臨床癥狀隨發(fā)病時(shí)間可出現(xiàn)動(dòng)態(tài)改變。部分患者的疾病狀態(tài)會(huì)持續(xù)惡化。臨床醫(yī)師應(yīng)了解偏頭痛疾病進(jìn)展的特征、可改變的危險(xiǎn)因素以及影響病程的保護(hù)措施。除遺傳因素傾向和頭痛的陽(yáng)性家族史外，一些生活方式因素可能對(duì)偏頭痛的發(fā)病也有促進(jìn)作用，識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)偏頭痛治療方法的選擇非常重要。多模式的治療方案包括改變生活方式和心理干預(yù)等，有助于預(yù)防偏頭痛發(fā)作[1]。偏頭痛預(yù)防性治療的目標(biāo)是減少發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度，而急性發(fā)作期治療的目的是緩解疼痛和恢復(fù)正常生理功能。本文對(duì)常見(jiàn)的可能引起偏頭痛發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述，并對(duì)相應(yīng)的防治措施予以探討。

1 體重狀態(tài)與偏頭痛

調(diào)查表明，隨著體重增加，偏頭痛的發(fā)病率有增加趨勢(shì)，體重超標(biāo)是偏頭痛發(fā)作的一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者每月偏頭痛發(fā)作次數(shù)為（5.3±2.6）次，超重者為（4.4±2.4）次，正常體重者為（3.6±2.2）次，但未發(fā)現(xiàn)體重狀態(tài)與偏頭痛的嚴(yán)重程度或持續(xù)時(shí)間有明確關(guān)聯(lián)[2]。肥胖患者給予常規(guī)劑量的抗肥胖藥物治療，對(duì)偏頭痛發(fā)作無(wú)明顯影響[3]。病理生理學(xué)研究也支持肥胖與偏頭痛之間存在關(guān)聯(lián)。正常的攝食調(diào)節(jié)受下丘腦及其附屬神經(jīng)核團(tuán)的控制，下丘腦的弓狀核含有促進(jìn)食欲和抑制食欲的神經(jīng)肽，來(lái)自弓狀核神經(jīng)元的信號(hào)可以傳遞給其他的下丘腦核團(tuán)，包括表達(dá)脂聯(lián)素和瘦素ADP 受體的下丘腦室旁核以及下丘腦外側(cè)核（Lateral Hypothalamic，LH）。LH 包含刺激攝食的食欲素神經(jīng)元和抑制攝食的黑素神經(jīng)元。這些神經(jīng)元投射信號(hào)到孤束核和迷走神經(jīng)背核等腦干核團(tuán)，對(duì)來(lái)自下丘腦的傳入信號(hào)與外周胃腸系統(tǒng)的傳入信號(hào)進(jìn)行整合，共同對(duì)攝食反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦也涉及偏頭痛的發(fā)病過(guò)程。功能影像學(xué)證實(shí)了急性偏頭痛發(fā)作時(shí)下丘腦核團(tuán)的激活。因此可以推測(cè)，偏頭痛患者下丘腦的病理變化可能導(dǎo)致攝食過(guò)度和體重增加。同時(shí)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)也支持幾種下丘腦調(diào)節(jié)肽、蛋白質(zhì)和參與攝食的神經(jīng)遞質(zhì)，如血漿5-羥色胺、食欲素和脂肪細(xì)胞因子等，影響偏頭痛發(fā)作的病理生理學(xué)過(guò)程[4]。偏頭痛發(fā)作間期患者的血漿5-羥色胺處于較低水平，而偏頭痛急性發(fā)作時(shí)患者的5-羥色胺水平會(huì)增加。由于5-羥色胺受體拮抗藥物能顯著降低人類(lèi)食欲，所以5-羥色胺可能是肥胖和偏頭痛共同的作用底物[5]。此外，某些肽類(lèi)、神經(jīng)遞質(zhì)和脂肪細(xì)胞因子參與了能量平衡以及免疫和炎癥反應(yīng)過(guò)程。例如主要由脂肪細(xì)胞分泌的ADP，在血管和大腦內(nèi)皮細(xì)胞，包括下丘腦均有受體表達(dá)。而肥胖患者空腹ADP 的表達(dá)水平較低。ADP 被認(rèn)為是一種潛在的偏頭痛急性發(fā)作期的生物標(biāo)志物，可根據(jù)其水平變化來(lái)判斷藥物對(duì)偏頭痛治療的反應(yīng)。臨床上選擇抗偏頭痛藥物時(shí)應(yīng)注意藥物對(duì)體重的不利影響。例如，偏頭痛治療藥物中三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（阿米替林）和抗癲癇藥物（丙戊酸）可能引起體重增加；普羅替林、噻嗎心安和托吡酯對(duì)體重?zé)o明顯影響或有降低體重的作用[6]。臨床醫(yī)生對(duì)偏頭痛患者給予預(yù)防或治療用藥時(shí)應(yīng)充分考慮。

2 飲食與偏頭痛

常見(jiàn)的可能引起偏頭痛發(fā)作的食品包括巧克力、奶酪、柑橘、酒精和咖啡等。這些食物中含有的苯乙胺、咖啡堿等成分可通過(guò)誘導(dǎo)腦血流量的改變，促進(jìn)交感神經(jīng)細(xì)胞釋放去甲腎上腺素，從而引起偏頭痛發(fā)作?？Х纫驍z入和偏頭痛之間的關(guān)系比較復(fù)雜，大量連續(xù)攝入咖啡因與偏頭痛發(fā)作相關(guān)。大量攝入的定義為高于咖啡因攝入量的上四分位數(shù)（大約3 杯8 盎司的含咖啡因飲品）[7]。一些肉類(lèi)和奶酪含酪胺較多，肉制品具有致炎特征，與偏頭痛關(guān)系密切。低脂飲食已被證實(shí)可以減少偏頭痛的發(fā)作頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，減少鎮(zhèn)痛藥物的使用。有實(shí)驗(yàn)嘗試通過(guò)檢測(cè)血清中IgG 抗體來(lái)識(shí)別與飲食有關(guān)的偏頭痛誘因。共測(cè)試受試者血液中266 種食物相關(guān)抗體，測(cè)試結(jié)果陽(yáng)性者避免攝入引起抗體升高的食物。與對(duì)照組相比，偏頭痛發(fā)作天數(shù)減少了29%。但避免攝入特定食物并不能減少偏頭痛發(fā)作的嚴(yán)重程度[8]。研究發(fā)現(xiàn)，飲食因素可能通過(guò)更多的間接機(jī)制影響偏頭痛發(fā)作。飲食結(jié)構(gòu)改變，特別是低脂肪、高纖維、全素飲食，可通過(guò)減少雌激素活性和強(qiáng)度，從而減輕偏頭痛發(fā)作的持續(xù)時(shí)間。許多植物性食物富含抗氧化劑和抗炎化合物，全素飲食則排除了某些常見(jiàn)的引起偏頭痛發(fā)作的成分。另外，飲食與偏頭痛間的聯(lián)系可能與個(gè)體間體質(zhì)差異有關(guān)[9]。飲食干預(yù)可能成為防治偏頭痛有前景的治療手段。在制定偏頭痛患者的日常食譜時(shí)，應(yīng)注意某些特殊食物對(duì)偏頭痛發(fā)作的不利影響，但也應(yīng)兼顧營(yíng)養(yǎng)均衡。

3 睡眠紊亂和偏頭痛

流行病學(xué)資料顯示，偏頭痛與睡眠障礙密切相關(guān)。睡眠紊亂是偏頭痛發(fā)作的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。約1/3（24%～42%）的偏頭痛患者出現(xiàn)與睡眠或覺(jué)醒有關(guān)的偏頭痛發(fā)作。過(guò)度睡眠和睡眠剝奪均為偏頭痛常見(jiàn)的誘因，而良好的睡眠有助于對(duì)偏頭痛控制。研究顯示，失眠是一種偏頭痛常見(jiàn)的合并癥，習(xí)慣性打鼾、不寧腿綜合征和睡眠磨牙癥均與偏頭痛惡化有關(guān)。當(dāng)睡眠紊亂和偏頭痛并存時(shí)，可使臨床癥狀相互重疊，出現(xiàn)偏頭痛慢性遷延化和繼發(fā)性治療失敗，從而影響偏頭痛的自然病程和預(yù)后，并可轉(zhuǎn)變?yōu)槁?、?fù)合性和難治性頭痛[10]。

偏頭痛與睡眠障礙的共存情況提示二者可能有共同的遺傳或病理生理機(jī)制。研究表明，神經(jīng)遞質(zhì)通路（多巴胺）的先天性改變可能會(huì)引起易感個(gè)體出現(xiàn)睡眠障礙和偏頭痛，這種神經(jīng)遞質(zhì)失衡可能是早期睡眠障礙持續(xù)發(fā)展為終身偏頭痛的病理生理基礎(chǔ)。低水平的多巴胺誘發(fā)大腦引起偏頭痛發(fā)作的機(jī)制尚不明確?，F(xiàn)有研究表明，多巴胺在內(nèi)源性疼痛控制系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用；其水平的降低可能會(huì)降低疼痛閾值并增加頭痛傾向。多巴胺同樣涉及睡眠等其他生命行為的調(diào)整。因此，多巴胺通路代謝障礙可能是二者共同的作用機(jī)制。保持良好的睡眠習(xí)慣可以不同程度地改善慢性偏頭痛病情，緩解多數(shù)偏頭痛發(fā)作。因此，對(duì)偏頭痛患者在進(jìn)行個(gè)體化管理的基礎(chǔ)上，還應(yīng)注重良好睡眠習(xí)慣的形成，如：合理安排就寢時(shí)間，避免睡前看電視、聽(tīng)音樂(lè)、玩電子設(shè)備或閱讀，避免白天長(zhǎng)時(shí)間睡眠等[11]。

4 情感障礙與偏頭痛

研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者的社會(huì)心理適應(yīng)性損傷風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加。偏頭痛易于發(fā)生在有抑郁、焦慮病史的患者中，同時(shí)偏頭痛患者較一般人群心理障礙的發(fā)生率更高。焦慮和抑郁癥狀基線得分較高與隨訪期間頻繁的偏頭痛發(fā)作顯著相關(guān)[12]。患者在童年期遭受精神創(chuàng)傷，家庭經(jīng)濟(jì)收入較低，均可能增加偏頭痛發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而精神心理因素與遺傳傾向相互影響，可能會(huì)導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏和偏頭痛發(fā)作。另有研究表明，青少年時(shí)期的孤獨(dú)感與偏頭痛發(fā)病有關(guān)，并被確定為偏頭痛常見(jiàn)的誘發(fā)因素[13]。長(zhǎng)期處于孤獨(dú)狀態(tài)和社會(huì)感知孤立可能加重偏頭痛病情。一些外部的不良刺激，如人際關(guān)系中的暴力行為等，可引起與恐懼相關(guān)的病理生理反應(yīng)，激活人的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生軀體、心理和行為異常。這種不良刺激使患者的安全感、歸屬感降低，喪失對(duì)自我價(jià)值及個(gè)人能力的肯定和自信，出現(xiàn)多種心理問(wèn)題，如焦慮和抑郁，以及社會(huì)分裂和退縮。精神病理學(xué)明確的偏頭痛風(fēng)險(xiǎn)因素是人與人之間的暴力行為。據(jù)統(tǒng)計(jì)，兒童期遭受虐待或嚴(yán)重的早期逆境約占偏頭痛與精神障礙共患病人數(shù)的30%～70%。精神障礙包括嚴(yán)重的抑郁癥、焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等[14]。隨著時(shí)間的推移，過(guò)度的外部威脅或內(nèi)心反應(yīng)可能進(jìn)一步壓制個(gè)人能力，使相應(yīng)的正常心理調(diào)節(jié)機(jī)制失調(diào)，從而影響身體、心理行為反應(yīng)和對(duì)頭痛的感知，誘發(fā)或加重偏頭痛病情。

5 遺傳因素與偏頭痛

除環(huán)境因素外，遺傳因素也可能對(duì)偏頭痛的易感性產(chǎn)生影響。家族和雙生子的研究表明，遺傳因素導(dǎo)致個(gè)體對(duì)偏頭痛的易感性增加[15]。在單基因偏頭痛患者中，單個(gè)基因的致病性變異可導(dǎo)致偏頭痛發(fā)生。通過(guò)連鎖定位遺傳標(biāo)記和候選基因測(cè)序，并在細(xì)胞和動(dòng)物模型的功能研究中得以證實(shí)。近年來(lái)，采用下一代基因測(cè)序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)存在與單基因偏頭痛相關(guān)的遺傳突變及變異基因。另外，正在開(kāi)展的大樣本病例隊(duì)列研究顯示，涉及偏頭痛的全基因組的遺傳易感性，也有助于揭示多種導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作的遺傳因素和信號(hào)通路。而后續(xù)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和功能實(shí)驗(yàn)可以提供遺傳因素與偏頭痛發(fā)病的因果機(jī)制[16-20]。

綜上所述，體重超標(biāo)、攝入特殊飲食、睡眠紊亂、情感障礙、遺傳因素等可能與偏頭痛發(fā)作或進(jìn)展相關(guān)。臨床醫(yī)生須明確不良生活方式可能對(duì)偏頭痛產(chǎn)生不利影響。因此，偏頭痛的管理應(yīng)注重以教育和生活方式調(diào)整為主的非藥物治療模式，包括對(duì)主要誘發(fā)因素的識(shí)別與回避，以選擇最適宜的治療方案，在個(gè)體化控制的基礎(chǔ)上，提高偏頭痛患者的生活質(zhì)量。