小兒癲癇發(fā)病機(jī)制、中醫(yī)治療的研究進(jìn)展與問(wèn)題思考

房艷艷

（臨沂市中醫(yī)醫(yī)院新生兒科，山東 臨沂 276000）

癲癇俗稱“羊癲風(fēng)”，多發(fā)于小兒時(shí)期，病情發(fā)作時(shí)患兒臨床表現(xiàn)各異，如高熱驚厥、肌陣攣發(fā)作、全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作、簡(jiǎn)單部分運(yùn)動(dòng)性發(fā)作等，且具有周期性發(fā)作、突發(fā)、突止等疾病特點(diǎn)[1]。相關(guān)研究表明，小兒癲癇的發(fā)病率（151/10 萬(wàn)）約為成年患者的10 倍，患病率約為3.45%，其中5 歲內(nèi)起病的患兒約占50%。雖然經(jīng)正規(guī)抗癇治療后，多數(shù)患兒可獲得完全控制，但少數(shù)患兒對(duì)抗癇藥無(wú)效，成為難治性癲癇[2]。由于小兒癲癇的發(fā)病率較高，且易對(duì)患兒身心健康造成嚴(yán)重的危害，如精神障礙、認(rèn)知缺陷，因此臨床及時(shí)診治具有十分重要的意義[3]?；诖?，本研究對(duì)小兒癲癇的發(fā)病機(jī)制、中醫(yī)治療的研究進(jìn)展與問(wèn)題思考展開(kāi)綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

目前，癲癇發(fā)病機(jī)制在臨床中尚未完全明確，但多認(rèn)同是由神經(jīng)元異常放電所致。神經(jīng)元內(nèi)外離子的跨膜運(yùn)動(dòng)、分布不同可導(dǎo)致神經(jīng)元產(chǎn)生電生理活動(dòng)，故當(dāng)離子跨膜運(yùn)動(dòng)異常時(shí)，可伴隨鉀離子大量外流、鈣離子內(nèi)流以及鈉離子、氯離子的異常轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元異常放電，誘發(fā)癲癇。在正常情況下，電生理活動(dòng)需要神經(jīng)元結(jié)構(gòu)完整及正常表達(dá)受體、載體（神經(jīng)細(xì)胞膜表面）?；诖?，癲癇是一種復(fù)雜的病理生理過(guò)程。

1.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞

膠質(zhì)細(xì)胞可分為小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等。此類細(xì)胞不僅可影響神經(jīng)病理過(guò)程及腦的正常生理活動(dòng)、發(fā)育，還與神經(jīng)元（在功能活動(dòng)、修復(fù)、損傷等方面）有密切關(guān)聯(lián)。其中星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠起到支持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)的作用。但在病理、生理?xiàng)l件下（癲癇發(fā)作前和發(fā)作期間），星形膠質(zhì)細(xì)胞功能失調(diào)，可反復(fù)增生、活化，分泌某些活性物質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)度興奮。因此在癲癇的發(fā)生發(fā)展中，星形細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、改變星形細(xì)胞功能也起到重要作用[4]。

1.2 皮質(zhì)發(fā)育障礙

皮質(zhì)發(fā)育障礙既包括腦回形成重度紊亂（無(wú)腦回、多小腦回、灰質(zhì)異位等），也包括局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，可導(dǎo)致發(fā)育遲緩、精神發(fā)育不全、癲癇等。皮質(zhì)發(fā)育障礙所引起的癲癇，藥物往往難以控制，在兒童耐藥性癲癇手術(shù)病例中可占近40%[5]。大腦發(fā)育過(guò)程中受到不利因素的影響或作用均可誘發(fā)大腦皮質(zhì)發(fā)育紊亂。而當(dāng)皮質(zhì)發(fā)育障礙時(shí)，可影響膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元的正常生長(zhǎng)、代謝、遷移，從而誘發(fā)癲癇發(fā)作。

1.3 神經(jīng)遞質(zhì)失衡

目前大多研究認(rèn)為，癲癇是腦內(nèi)谷氨酸（興奮性神經(jīng)遞質(zhì)）與Y-氨基丁酸（抑制性神經(jīng)遞質(zhì)）作用失衡，破壞中樞神經(jīng)元突觸傳遞所導(dǎo)致的。谷氨酸廣泛分布于大腦的各個(gè)部位，對(duì)于維持正常腦功能具有重要作用，其會(huì)被釋放至突觸間隙（在正常情況下），并與受體產(chǎn)生動(dòng)作電位。腦組織一旦發(fā)生谷氨酸調(diào)節(jié)異常，就會(huì)造成細(xì)胞外谷氨酸大量堆積，當(dāng)大腦皮層和海馬等腦區(qū)的谷氨酸過(guò)度積累時(shí)，就有可能引起癲癇發(fā)作。Y-氨基丁酸受體（GABAR）通過(guò)打開(kāi)氯離子通道，造成氯離子內(nèi)流引起突觸后膜超極化從而發(fā)揮神經(jīng)抑制作用。申延豐等[6]研究表明，癲癇患兒興奮性（5-HT、Glu 及Ach）及抑制性（GABA、Gly 及Ala）神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)顯著異常，且與嚴(yán)重程度有密切的關(guān)系。

1.4 神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子

神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子屬于一種蛋白質(zhì)（由靶細(xì)胞產(chǎn)生），可對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮特殊作用，其主要功能是誘導(dǎo)神經(jīng)突觸生長(zhǎng)，支持神經(jīng)元生存（生長(zhǎng)、發(fā)育等）?，F(xiàn)階段，已有研究表明癲癇患者腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與發(fā)作程度、MoCA 評(píng)分呈正相關(guān)，說(shuō)明癲癇患者認(rèn)知功能受損與血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量有關(guān)[7]。

1.5 免疫學(xué)改變

經(jīng)研究者從各方面深入研究癲癇的發(fā)病機(jī)制，越來(lái)越多的證據(jù)表明，在癲癇病灶的形成和癲癇的持續(xù)復(fù)發(fā)中，免疫異?？赡馨l(fā)揮至關(guān)重要的作用。小兒癲癇的發(fā)生可能是由于自身免疫機(jī)制介導(dǎo)所致，由于感染、外傷等因素導(dǎo)致抗原進(jìn)入血液循環(huán)，激發(fā)免疫系統(tǒng)，分泌抗體作用于突觸部位，使得抑制性傳遞受體封閉，更易傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)，從而誘發(fā)異常的癲癇放電。Dehkordi HT 等[8]研究發(fā)現(xiàn)戊四氮（PTZ）誘發(fā)癲癇發(fā)作后，增加了大腦前額皮質(zhì)和血清中炎癥細(xì)胞因子基因的氧化應(yīng)激表達(dá)，這與癲癇敏感性增加及癲癇閾值降低有關(guān)。杜欣等[9]對(duì)健康對(duì)照組、耐藥性癲癇（DRE）組、藥物敏感型癲癇（DSE）組進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，DRE 組患者和DSE 組患者CD4+、CD8+水平均明顯低于健康對(duì)照組，而IL-1β、IL-6、TNF-α 水平均明顯高于健康對(duì)照組。這說(shuō)明癲癇在發(fā)病期間，存在免疫紊亂和異常，且有多種細(xì)胞因子參與其中。

1.6 離子的跨膜運(yùn)動(dòng)

離子通道是神經(jīng)細(xì)胞電活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，離子通道結(jié)構(gòu)或功能異常可導(dǎo)致神經(jīng)元電生理特性改變，出現(xiàn)異常癲癇樣放電，因此離子通道與癲癇的發(fā)生關(guān)系密切。當(dāng)前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與癲癇相關(guān)的離子通道有鈉、鉀、鈣離子通道。其中鉀離子通道選擇性控制細(xì)胞內(nèi)外鉀離子的流動(dòng)，影響神經(jīng)元電位維持（靜息電位）、發(fā)生和發(fā)展（動(dòng)作電位復(fù)極）、放電頻率，從而改變神經(jīng)元的興奮性，導(dǎo)致癲癇的發(fā)生[10]。鈉離子通道在腦神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位的產(chǎn)生和傳播中起到重要作用，其功能異常與癲癇的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[11]，如電流密度增加、持續(xù)電流增強(qiáng)等，從而使VGSC 異?；罨?，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。

1.7 遺傳與基因突變

癲癇屬于一種遺傳性疾病，遺傳因素約占24%，多與基因表達(dá)的變化相關(guān)?；蛲蛔儼▎位蛲蛔?、多基因突變、染色體異常等?；虻漠惓１磉_(dá)使神經(jīng)元興奮性改變、影響神經(jīng)元發(fā)育及降低癲癇發(fā)作閾值，從而觸發(fā)癲癇。目前，不同的基因突變對(duì)相關(guān)離子通道的功能產(chǎn)生不同的影響，主要包括功能喪失和功能獲得兩種表型。有研究表明[12]，編碼鈉離子通道蛋白的基因突變是遺傳性癲癇最常見(jiàn)的原因。與SCN1A 基因突變最相關(guān)的臨床疾病為遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥譜系疾病，占遺傳性病因的5%～10%[13]，由SCN1A 突變所致的Dravet 綜合征患兒約80%，其中90%為新發(fā)突變[14]。

2 病因病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為癲癇應(yīng)歸屬于“癇病”的范疇，小兒癲癇病因主要有后天失調(diào)、先天稟賦不足等，且以虛、風(fēng)、痰、瘀、驚等為主要病理因素，常兼夾而至，各有偏重[15]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中提到小兒癲癇也稱為“巔疾”，其發(fā)病部位在腦，多是由于先天因素或后天因素（情志、飲食等）導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，同時(shí)多種病理因素（風(fēng)、痰、火、瘀）擾于內(nèi)，進(jìn)而造成神機(jī)受損而發(fā)病，故臨床治療此病可采取開(kāi)竅醒神定癇的原則。魏娟等[16]認(rèn)為小兒癲癇致病之因是痰邪，發(fā)病之本是體虛，致病之要是風(fēng)邪，故臨床治療可以化痰、補(bǔ)虛、息風(fēng)為法。高旅等[17]認(rèn)為癲癇發(fā)作主要病機(jī)為風(fēng)、痰、瘀，即誘因?yàn)楦物L(fēng)內(nèi)動(dòng)（由臟腑功能失調(diào)、外風(fēng)引動(dòng)肝風(fēng)所致），病機(jī)核心為痰瘀交阻、伏滯腦竅。因此，臨床治療可從化痰止痙、活血祛瘀、息風(fēng)定癇入手?，F(xiàn)階段，在繼承前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，現(xiàn)代中醫(yī)結(jié)合兒科疾病認(rèn)識(shí)及發(fā)展現(xiàn)狀，認(rèn)為小兒癲癇病因有先天、后天因素，病理性質(zhì)包括氣機(jī)失調(diào)、瘀血阻竅等方面，病位在四臟（心、肝、脾、腎），且在辨證、方藥立意、治法治則等方面各有差異。

3 治療

現(xiàn)階段，臨床西醫(yī)治療小兒癲癇主要是應(yīng)用抗癲癇藥物、生酮飲食療法、手術(shù)等方式，但其臨床效果有待進(jìn)一步提高[18]。近年來(lái)中醫(yī)在小兒癲癇疾病方面的研究及應(yīng)用，已取得了良好的成果及臨床療效。目前，中醫(yī)藥治療方法有內(nèi)治法（中藥內(nèi)服）、外治法（針刺、穴位埋線等），且結(jié)合患兒的臨床特點(diǎn)予以協(xié)同配合，充分展現(xiàn)了中醫(yī)藥在臨床應(yīng)用中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[19]。

3.1 內(nèi)治法

王玲等[20]選取癲癇患兒83 例作為研究對(duì)象（隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組），采取對(duì)照研究的方法，對(duì)照組接受奧卡西平治療，而觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服熄痙湯（組方：丹參、羚羊角、天麻、天竺黃、鉤藤、柴胡、遠(yuǎn)志等，可發(fā)揮豁痰開(kāi)竅、清肝泄熱、熄風(fēng)定癇的良好效果）治療，經(jīng)連續(xù)治療6 個(gè)月后，對(duì)比兩組療效發(fā)現(xiàn)，觀察組的治療總有效率更高（90.7% vs 77.5%），且治療前后認(rèn)知功能、癲癇發(fā)作頻率、腦電圖改變程度、癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間及血清學(xué)指標(biāo)（神經(jīng)肽Y、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等）的數(shù)值變化更顯著，同時(shí)觀察組不良反應(yīng)更低（兩組治療期間比較），表明癲癇患兒應(yīng)用熄痙湯治療（在奧卡西平治療基礎(chǔ)上），有助于改善其臨床表現(xiàn)，調(diào)節(jié)疾病相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)含量，且安全性高，值得臨床后期應(yīng)用及推廣。楊惠婷等[21]選取癲癇患兒90 例作為研究對(duì)象（隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組），采取對(duì)照研究的方法，對(duì)照組接受左乙拉西坦治療，而觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受柴胡疏肝湯加味治療（組方：浙貝母、半夏、枳殼等，可發(fā)揮疏肝化痰、寧心補(bǔ)血、益氣健脾的功效）。治療后，對(duì)比兩組療效發(fā)現(xiàn)，觀察組的治療總有效率更高（91.11%vs 73.33%），且治療前后細(xì)胞免疫、氧化應(yīng)激反應(yīng)、體液免疫功能、認(rèn)知功能的數(shù)值變化更顯著，表明癲癇患兒應(yīng)用柴胡疏肝湯加味治療（在左乙拉西坦治療基礎(chǔ)上）的療效確切，有助于改善患兒認(rèn)知、免疫功能，抑制氧化應(yīng)激，可為臨床應(yīng)用提供有效的支撐數(shù)據(jù)及理論依據(jù)，在改善患兒預(yù)后中意義重大。

3.2 外治法

3.2.1 針刺聯(lián)合中藥 蘇春婭[22]選取64 例癲癇患兒作為研究對(duì)象（隨機(jī)分為研究組、對(duì)照組），采取對(duì)照研究的方法，對(duì)照組接受癲癇藥物治療，研究組采用熄風(fēng)膠囊（組成：紫河車、天麻、全蝎等，能夠通絡(luò)開(kāi)竅、熄風(fēng)安神等）聯(lián)合針灸（針灸風(fēng)府穴、人迎穴、天柱穴等，可調(diào)節(jié)氣血、疏通經(jīng)脈）治療（在對(duì)照組基礎(chǔ)上）。治療后對(duì)比兩組療效發(fā)現(xiàn)，觀察組的治療總有效率更高（96.88%vs 78.13%），且治療前后生活質(zhì)量評(píng)分的數(shù)值變化更顯著，表明癲癇患兒應(yīng)用熄風(fēng)膠囊聯(lián)合針灸治療（在癲癇藥物治療基礎(chǔ)上）療效顯著，有利于改善生活質(zhì)量。

3.2.2 穴位埋線聯(lián)合中藥 趙瑞等[23]選取部分性發(fā)作癲癇患兒74 例作為研究對(duì)象（隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組），采取對(duì)照研究的方法，對(duì)照組接受奧卡西平片治療，觀察組采用止癇湯加減（組方：牡蠣、天麻、柴胡、法半夏、地龍等，可發(fā)揮息風(fēng)化痰、止癇安神等功效）聯(lián)合穴位埋線（對(duì)命門、大椎、腰陽(yáng)關(guān)、神道等穴埋線，可疏通經(jīng)絡(luò)、平衡陰陽(yáng)等）治療（在對(duì)照組基礎(chǔ)上）。治療4 個(gè)療程（4 周為1 個(gè)療程）后，對(duì)比兩組療效發(fā)現(xiàn)，觀察組的治療總有效率、腦電圖好轉(zhuǎn)率更高，且治療前后血清鈣、磷水平、每月發(fā)作頻率、兒童睡眠習(xí)慣問(wèn)卷評(píng)分、每次持續(xù)時(shí)間的數(shù)值變化更顯著，表明部分性發(fā)作癲癇患兒應(yīng)用止癇湯加減聯(lián)合穴位埋線治療（在奧卡西平片治療基礎(chǔ)上）效果良好，有利于改善患兒血清鈣、磷水平，緩解癲癇癥狀（發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間），值得臨床應(yīng)用及推廣。

3.2.3 穴位按摩聯(lián)合中藥貼敷 郭麗娜[24]選取癲癇患兒78例作為研究對(duì)象（隨機(jī)分為試驗(yàn)組、對(duì)照組），采取對(duì)照研究的方法，對(duì)照組接受常規(guī)西醫(yī)治療，試驗(yàn)組接受穴位按摩（沿脊柱從至陽(yáng)至命門的督脈諸穴，推拿手法，可活血化瘀、行氣化痰、開(kāi)竅醒神）聯(lián)合中藥貼敷（中藥：活斑蟄、白礬、鮮竹瀝、麝香等，穴位：大椎、腰俞穴等，能夠祛風(fēng)通絡(luò)、滌痰開(kāi)竅、熄風(fēng)定癇）治療（在對(duì)照組基礎(chǔ)上）。治療后，對(duì)比兩組療效發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組的治療總有效率更高，且治療前后生活質(zhì)量量表、血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白等指標(biāo)的數(shù)值變化更顯著，表明癲癇患兒應(yīng)用穴位按摩聯(lián)合中藥貼敷治療（在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上）臨床療效顯著，能夠提高生活質(zhì)量，下調(diào)疾病相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)，適宜臨床應(yīng)用推廣。

4 問(wèn)題思考與展望

現(xiàn)階段，臨床雖對(duì)小兒癲癇的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但公認(rèn)的有皮質(zhì)發(fā)育障礙、離子跨膜運(yùn)動(dòng)異常等。由于癲癇反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致患兒腦功能減退、軀體殘疾等，進(jìn)而嚴(yán)重影響患兒的身心健康，因此臨床上對(duì)此病進(jìn)行及時(shí)診治意義重大。目前，進(jìn)行正規(guī)的抗癲癇藥物治療是臨床針對(duì)小兒癲癇常采用的方式，但在臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)多且停藥后有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療小兒癲癇在增效減毒方面取得了良好的成績(jī)，不僅可以控制癲癇發(fā)作，且安全性高，但也存在一些局限性,如長(zhǎng)期給藥易使小兒依從性變差，影響療效；在抗癲癇機(jī)制中，中醫(yī)藥研究較少，需進(jìn)一步深入研究；需進(jìn)一步完善小兒癲癇中醫(yī)藥治療理論體系（如臨床分型、療效判定標(biāo)準(zhǔn)）。因此，臨床應(yīng)加強(qiáng)小兒癲癇中醫(yī)藥治療的研究，以期進(jìn)一步提升治療效果，并使中醫(yī)療法更好地應(yīng)用于臨床。