矽肺合并系統(tǒng)性硬化癥診治研究進展

張光江,周杭棋,馬麗麗綜述 紀偉審校

矽肺(silicosis)是塵肺的一種類型最常見的職業(yè)性呼吸系統(tǒng)疾病之一,它是由吸入結(jié)晶二氧化硅(SiO2)引起的,從而引發(fā)肺實質(zhì)中的纖維化反應(yīng),表現(xiàn)為彌漫性間質(zhì)性疾病(interstitial lung disease,ILD),發(fā)病率和病死率較高[1-2]。系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)是由免疫系統(tǒng)異常激活引起的結(jié)締組織病,臨床常表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象,隨后出現(xiàn)與毛細血管異常和特征性自身抗體相關(guān)的典型皮膚增厚,該病的特征是血管損傷和各器官纖維化,并發(fā)癥多,預(yù)后差[3-4]。伊拉斯謨于1957年首次分析先接觸SiO2后發(fā)展為SSc的關(guān)聯(lián),后來被稱為伊拉斯謨綜合征(Erasmus綜合征),此綜合征是一種罕見綜合征,其涉及小動脈、微血管和彌漫性結(jié)締組織,其特征是皮膚和內(nèi)臟器官的瘢痕形成和血管閉塞[5-6]。文章對其臨床診治進展相關(guān)研究進行綜述。

1 矽肺和SSc發(fā)病概況

矽肺和SSc的發(fā)病率存在地區(qū)差異、職業(yè)差異、性別差異、種族差異等。我國人口基數(shù)大,截至2021年底現(xiàn)存活的職業(yè)性塵肺病患者約45萬人[7]。2022年7月國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布我國新發(fā)職業(yè)性塵肺病11 809例,占新發(fā)職業(yè)病人數(shù)的前列[8]。中國、印度、歐盟等國家的矽肺已成為世界職業(yè)病中病死率較高的病種[9-10]。而SSc發(fā)病率低,相對罕見,全球大約為萬分之一,其主要發(fā)病年齡段在30～50歲之間,女性發(fā)病率常高于男性,病死率較高,而我國無確切相關(guān)流行病學(xué)報道[11-14]。

2 矽肺合并SSc發(fā)病機制

2.1 SiO2顆粒刺激慢性炎性反應(yīng)和自身抗體產(chǎn)生 伊拉斯謨綜合征的發(fā)病機制不明,有相關(guān)研究認為塵肺可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體、引起免疫復(fù)合物和免疫球蛋白包括類風(fēng)濕因子(RF)增高[15]。吸入的SiO2顆粒被肺泡巨噬細胞(AM)吞噬,由于巨噬細胞的破壞,白介素(IL)被釋放,白介素2(IL-2)在慢性炎性反應(yīng)和纖維化中起主要作用,炎性反應(yīng)介質(zhì)反過來激活T輔助細胞并進一步招募活化的巨噬細胞,以放大身體的炎性反應(yīng),當含有SiO2的肺泡巨噬細胞死亡時,SiO2顆粒被釋放并被其他巨噬細胞重新吞噬,使炎性反應(yīng)循環(huán)永久化。活化的巨噬細胞和T淋巴細胞都會導(dǎo)致不受調(diào)節(jié)的成纖維細胞增殖和膠原沉積,導(dǎo)致肺纖維化。炎性反應(yīng)增加,細胞外基質(zhì)蛋白過度積累,成纖維細胞、上皮樣炎性反應(yīng)細胞和細胞碎片聚集,由免疫介導(dǎo)的組織損傷通過纖維化刺激宿主發(fā)病,因此長期SiO2顆粒暴露,發(fā)生ILD、肺結(jié)核、肺癌和自身免疫性疾病(SSc、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡)的風(fēng)險增加[6,16]。SiO2同樣在肺泡中積累,導(dǎo)致上皮細胞損傷,刺激慢性炎性反應(yīng)和自身抗體產(chǎn)生,如抗拓撲異構(gòu)酶I(抗Scl-70)和抗著絲?？贵w,最終發(fā)展為膠原蛋白積累和纖維化[17-18]。

2.2 SiO2顆粒誘導(dǎo)細胞凋亡失衡 據(jù)推測,SiO2顆粒可以作為抗體產(chǎn)生的輔助劑,通過誘導(dǎo)細胞凋亡失衡,刺激巨噬細胞、IL-1、血小板衍生生長因子等產(chǎn)生,激活更多的巨噬細胞和淋巴細胞,反過來,這些細胞增加基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生,金屬蛋白酶參與細胞外基質(zhì)的降解和重塑[19]。矽肺病中應(yīng)答性T細胞增加和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)減少的失衡,同樣可能導(dǎo)致矽肺病患者在基本免疫條件下易患自身免疫性疾病[20]。其機制可能與SiO2誘導(dǎo)的巨噬細胞凋亡被人體免疫系統(tǒng)靶向的表位來加劇免疫介導(dǎo)的反應(yīng)有關(guān)[21]。在結(jié)晶SiO2暴露的大鼠模型中,發(fā)現(xiàn)了與硬皮病相關(guān)的自身免疫反應(yīng)[22]。

2.3 其他危險因素 矽肺合并SSc除了矽塵介導(dǎo)的自身免疫水平下降以外,其主要誘發(fā)因素是職業(yè)相關(guān)性,在芳香、酮類、烴類溶劑等化學(xué)原料相關(guān)的刺激下更容易導(dǎo)致SSc的發(fā)生,尤其是以男性從事石匠、金礦工、陶瓷工、牛仔噴砂、環(huán)氧樹脂、苯等相關(guān)的粉塵職業(yè)[18,23]。在相關(guān)研究的48 例 SSc 患者中,伊拉斯謨綜合征的患病率為 16.7% (8/48),均為男性,與性別之間存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著關(guān)聯(lián)[24]。關(guān)于性別是否影響暴露于SiO2的SSc患者的狀況,研究結(jié)果存在不同意見,但在多因素分析中,男性被認為是與SiO2暴露相關(guān)的SSc的重要危險因素[25]。此外有研究也認為吸煙伴SiO2暴露是發(fā)生伊拉斯謨綜合征影像學(xué)改變的危險因素[18]。

3 矽肺合并SSc的診斷與鑒別診斷

3.1 矽肺合并SSc的診斷 伊拉斯謨綜合征是暴露于SiO2顆粒后發(fā)生SSc一種罕見情況的關(guān)聯(lián)疾病[26]。臨床診斷主要是對矽肺和SSc的分別診斷,并將二者進行結(jié)合。對于矽肺患者的診斷主要是結(jié)合患者職業(yè)史、臨床癥狀及肺功能檢查 (PFT)以及臨床高分辨率CT(HRCT)進行診斷[16]。肺功能通常表現(xiàn)為肺活量降低,通氣功能障礙,周邊氣道黏性阻力增高,彌散功能降低等;肺CT影像學(xué)常表現(xiàn)為不規(guī)則型肺結(jié)節(jié)、肺部腫塊、肺空洞、胸腔積液等,需排除結(jié)核、腫瘤、真菌等可能,除非其他絕對必要原因,應(yīng)避免進行肺活檢,這對于臨床醫(yī)務(wù)技術(shù)人員診療水平及相應(yīng)醫(yī)療設(shè)備有較高的要求,否則不利于矽肺的發(fā)現(xiàn)和防治。而SSc的診斷同樣根據(jù)臨床癥狀、體征、輔助檢查進行診斷。根據(jù)2013年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology,ACR)公布的SSc的最新分類標準[27]進行積分,總分≥9分可診斷為SSc,具體積分如下:(1)向掌指關(guān)節(jié)近端延伸的雙側(cè)皮膚增厚(9分);(2)手指皮膚增厚(僅計算較高的分數(shù)),指端硬化:不及掌指關(guān)節(jié)但接近近端指間關(guān)節(jié)(4分)/手指腫脹(2分):(3)指尖病變(僅計算較高的分數(shù)),指端潰瘍(2分)/凹陷性疤痕(3分);(4)毛細管擴張(2分);(5)甲襞毛細血管異常(2分);(6)肺動脈高壓和/或肺間質(zhì)病變(2分);(7)雷諾現(xiàn)象(3分);(8)SSc相關(guān)自身抗體(抗著絲點抗體/抗Scl-70/抗RNA聚合酶Ⅲ抗體)陽性(3分)。此外SSc還可能出現(xiàn)鈣質(zhì)沉著癥、食管運動障礙等為特征的臨床癥狀,當符合矽肺和SSc相應(yīng)診斷標準時,可考慮伊拉斯謨綜合征。

3.2 肺間質(zhì)纖維化的鑒別診斷 肺泡巨噬細胞(AM)是SiO2進入肺部后作用的最主要靶細胞,其可識別、吞噬進入肺組織中的SiO2粉塵顆粒,產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)自由基,并大量分泌炎性因子,觸發(fā)炎性反應(yīng),可作為抗原遞呈細胞啟動矽肺免疫應(yīng)答機制,與肺成纖維細胞共同發(fā)揮作用,促進矽肺纖維化進程[28]。SSc大約有80%的患者存在肺纖維化或者ILD,其中25%～30%的患者會發(fā)展為彌漫性ILD[29],受細胞因子、信號通路、新型標志物、Toll樣受體4 (toll-like receptor 4, TLR-4)等發(fā)病機制的影響,長期吸入SiO2粉塵會導(dǎo)致慢性炎性反應(yīng)和進行性肺纖維化(PPF)[19,30]。當矽肺合并SSc時,肺部纖維化往往不能斷定是何種疾病導(dǎo)致,因此在有限的條件下難以鑒別。為了進一步明確肺部病變,除了胸部CT,可行其他檢查(如正電子發(fā)射斷層掃描CT,可屈性支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗)排除傳染病和癌癥,鑒于肺部受累,可對肺實質(zhì)和淋巴結(jié)進行組織活檢,結(jié)合職業(yè)史和病理結(jié)果才能對矽肺病及相關(guān)肺病病變作出診斷,肺部受累的準確判斷對于患者的治療方法至關(guān)重要[31]。為了避免誤診矽肺病,特別是對于診斷為SSc的男性患者,應(yīng)詢問SiO2暴露,即使短期接觸SiO2,伊拉斯謨綜合征同樣可能會發(fā)生[16]。同時可以選擇更為先進的檢查設(shè)備,提高準確度,國外一項研究評估了45例SSc患者中運用具有高增量和減少切片數(shù)量的圖像系列檢測ILD的準確性,得出運用具有低采樣率的HRCT圖像系列能夠以極低的輻射劑量準確檢測ILD,這種方法對于SSc患者的篩查具有潛在價值[32]。

4 矽肺合并SSc的治療

4.1 治療原則 伊拉斯謨綜合征的治療取決于多器官受累的程度,治療的金標準是避免接觸SiO2粉塵。SiO2相關(guān)SSc的治療與特發(fā)性SSc的治療基本相同,治療基于ILD的嚴重程度和進展,一般而言,SSc的治療方法是基于器官的對癥治療,例如,鈣通道阻滯劑可緩解雷諾現(xiàn)象,主訴胃食管反流的患者給予質(zhì)子泵抑制劑,而關(guān)節(jié)痛和/或肌痛患者則接受短期非甾體抗炎藥,彌漫性和進行性皮膚受累和/或嚴重器官受累的患者應(yīng)給予全身性免疫抑制治療,例如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤或甲氨蝶呤(MTX)等聯(lián)用[6,16]。然而迄今為止,矽肺除了對癥治療之外,沒有有效的治療策略,完全的纖維化肺損傷無法修復(fù),因此風(fēng)濕病學(xué)家認為不應(yīng)該為這類患者使用免疫抑制藥物,因為免疫抑制藥物沒有被證明是有效的,它們可能會引起非常嚴重的不良反應(yīng),如肺毒性或感染,為了不引起機會性感染對患者造成進一步的傷害,更建議只給予MTX治療關(guān)節(jié)炎和預(yù)防皮膚和肺部疾病的進展,如果纖維化進展,可考慮對該患者進行造血干細胞移植或肺移植[30]。

4.2 抗肺纖維化治療 矽肺合并SSc導(dǎo)致的肺纖維化是不可逆轉(zhuǎn)的,為了防止肺纖維化的進展,目前常用的藥物是吡非尼酮及尼達尼布,動物實驗及臨床試驗均證實二者能夠改善甚至減輕纖維化期矽肺及SSc-ILD患者的肺纖維化進程,從而提高生存率[33-34]。Raghu等[35]通過一項開放性無對照前瞻性研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化(IPF),阻止了大多數(shù)患者的肺纖維化進一步發(fā)展,并改善了少數(shù)患者的氧合狀況。此外有研究認為吡非尼酮可能對PPF患者的疾病進展和肺功能產(chǎn)生有益影響,特別是在不可分類ILD人群中[36]。另一項尼達尼布隨機對照試驗在全球多個國家進行,576例患者進行了治療組與安慰劑組對照,發(fā)現(xiàn)尼達尼布治療組患者的用力肺活量(FVC)年下降率低于安慰劑組[37]。目前,尼達尼布已在全球多個國家獲批使用[38]。

4.3 中醫(yī)藥治療 矽肺屬于中醫(yī)“肺痹”病范疇,SSc屬于“皮痹”病范疇,《黃帝內(nèi)經(jīng)》云“皮痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于肺”[39]。因此肺痹、皮痹在一定程度上密切相關(guān),相互影響。通過對中醫(yī)藥文化的挖掘,有利于改善伊拉斯謨綜合征的不適癥狀。近些年來中藥提取物及聯(lián)合其他藥物治療矽肺取得了一定成就,常見的提取物有黃芪提取物、手掌參醇提取物、漢防己甲素、丹參提取物等[40],其中對漢防己甲素的相關(guān)研究頗多,劉忠鑫[41]采用漢防己甲素聯(lián)合苦參素注射液治療矽肺,不易出現(xiàn)不良反應(yīng),還可緩解癥狀改善肺通氣功能。劉慕珍等[42]選用漢防己甲素和羥基磷酸哌喹聯(lián)合用藥治療24例矽肺患者,經(jīng)過2年臨床觀察,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可阻滯和延緩矽肺病變進展。Zhang等[43]通過大鼠模型研究發(fā)現(xiàn),丹參提取物隱丹參酮可通過抑制Smad和STAT3信號通路防止肺纖維化。配合中醫(yī)針刺、導(dǎo)引、督灸、貼敷、推拿等治療方式可改善患者不適癥狀[44]。對中醫(yī)藥文化的深度挖掘和探索,能對改善患者癥狀提供更多輔助手段。

4.4 其他治療 其他治療主要包括干細胞治療、手術(shù)治療及靶向治療等。干細胞主要是通過調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、減少纖維化和細胞凋亡而達到改善肺功能的目的,其安全性、可靠性還需大量實驗研究加以證實。有大量實驗研究干細胞治療矽肺及SSc的有效性,目前技術(shù)尚未成熟。矽肺干細胞治療主要包括骨髓、脂肪、間充質(zhì)干細胞三大類[45]。硬皮病應(yīng)用造血干細胞移植可抑制病程進展,并逆轉(zhuǎn)皮膚纖維化,甚至能夠降低病死率[46-47]。隨著醫(yī)療技術(shù)的改進,造血干細胞移植等新型治療方案將得到不斷的完善,雖然仍存在許多問題[48],但通過大量的臨床研究,反復(fù)實驗,進行對照及模擬,將來干細胞治療技術(shù)或許能夠運用到臨床實踐上。對于嚴重肺部纖維化,藥物已經(jīng)無法扭轉(zhuǎn)病情,醫(yī)務(wù)工作者可將目光放置于纖維支氣管鏡介入治療[49],此外肺移植是治療終末期塵肺的有效方法,術(shù)后患者生存時間會得到一定提高,生活質(zhì)量得到一定改善,但圍手術(shù)期控制影響預(yù)后的危險因素較多,如排斥反應(yīng)、嚴重感染等,及時處理并發(fā)癥,是塵肺肺移植獲得長期生存的關(guān)鍵[50]。進行基因檢測,尋找突變基因,運用相關(guān)基因靶向藥物進行治療具有廣闊前景。

5 小 結(jié)

目前矽肺合并SSc發(fā)病機制未闡明,國際國內(nèi)診療標準尚未形成,主要是對癥和對因治療。矽肺不單可以合并SSc,還常并發(fā)肺結(jié)核、肺癌、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病等,雖發(fā)病率低,但病因復(fù)雜,涉及人體呼吸、免疫、循環(huán)、血液等諸多系統(tǒng),死亡率高,臨床診治棘手。臨床診斷治療往往需要呼吸科、風(fēng)濕科、皮膚科、放射科、病理科多學(xué)科協(xié)同合作。因此對職業(yè)病的防護顯得尤為重要,是中醫(yī)強調(diào)“治未病”和“未病先防”的重要體現(xiàn),因此要盡量做到以下:(1)加強從事職業(yè)病工人宣傳教育,做好職業(yè)病防護,按規(guī)定操作流程佩戴防護措施。(2)積極鍛煉,增強體質(zhì),提高自身免疫力,避免誘發(fā)因素。(3)加強矽肺合并SSc慢病的長期管理,監(jiān)測病情,規(guī)范化治療,盡量提高患者生活質(zhì)量及生存質(zhì)量,做到既病防變。(4)加強合并癥、并發(fā)癥的監(jiān)測,盡量個體化,多學(xué)科合作,協(xié)同治療。(5)力求減輕患者痛苦和疾病負擔,對終末期、晚期患者進行臨終關(guān)懷。