乳腺肉瘤臨床診治研究進(jìn)展

張光文,成晨綜述 王世明審校

乳腺肉瘤是一種罕見的起源于間葉組織的腫瘤類型[1],在所有乳腺惡性腫瘤中占比不到1%,在所有肉瘤中占比不到5%,而且往往主要影響絕經(jīng)后婦女[2]。乳腺肉瘤是一種具有異質(zhì)性的腫瘤,與其他解剖位置的軟組織肉瘤一樣有很多類型,包括間質(zhì)肉瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤和卡波西肉瘤等[1,3-4]。乳腺肉瘤包括原發(fā)性和繼發(fā)性乳腺肉瘤,其中血管肉瘤是最常見的類型[5]。由于這種疾病罕見且病例數(shù)量很少,與這種潛在侵襲性疾病相關(guān)的知識和常見臨床實(shí)踐在很大程度上是由小樣本回顧性研究、病例報(bào)道和來自四肢軟組織肉瘤的較大前瞻性研究的推斷數(shù)據(jù)來指導(dǎo)的。文章對其近年來臨床診治研究進(jìn)展予以綜述。

1 乳腺肉瘤的病因、發(fā)病機(jī)制

由于乳腺肉瘤是一種罕見腫瘤,其病因與發(fā)病機(jī)制未經(jīng)深入研究,在大多數(shù)情況下,無法確定致病因素。然而,有研究表明原發(fā)性乳腺肉瘤與激素、妊娠、病毒感染及某些遺傳綜合征(Li-Fraumeni綜合征和遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)等因素相關(guān)[6-9];繼發(fā)性乳腺肉瘤通常見于另一種胸部惡性腫瘤放療后,被認(rèn)為與既往乳腺或胸壁腫瘤放射治療病史、慢性淋巴水腫(Stewart-Treves綜合征)以及長期暴露于化學(xué)制劑氯乙烯、砷和烷化劑等有關(guān)[10],這些因素引起DNA損傷,然后導(dǎo)致基因組(如BRCA、p53等)不穩(wěn)定發(fā)生突變,從而可能導(dǎo)致肉瘤的發(fā)生發(fā)展[11]。其中乳腺血管肉瘤的發(fā)生發(fā)展可能與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)有關(guān),它作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖而誘導(dǎo)腫瘤擴(kuò)散[12]。

2 乳腺肉瘤的臨床表現(xiàn)

乳腺肉瘤好發(fā)于中老年女性,單側(cè)多見,通常表現(xiàn)為大而無痛且質(zhì)硬的乳腺腫塊,生長迅速,腫瘤的中位直徑5～6 cm[13]。另外,血管肉瘤可累及乳腺表面皮膚,發(fā)生皮膚增厚或者皮膚變色,出現(xiàn)皮下藍(lán)色或紫紅色腫塊[14]。乳腺肉瘤較少累及淋巴結(jié),多以血行轉(zhuǎn)移為主,早期易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,常見部位為肺、肝、對側(cè)乳腺、皮膚及皮下組織、骨、腦及卵巢等[15]。

3 乳腺肉瘤的診斷與鑒別診斷

3.1 乳腺肉瘤的診斷

3.1.1 影像學(xué)檢查:患者出現(xiàn)乳腺腫塊后首先使用影像學(xué)檢查對病灶進(jìn)行評估,包括乳房X線攝影、超聲、磁共振(MR)等檢查,根據(jù)患者的年齡和臨床病史,選取合適的影像學(xué)檢查。在乳房X線攝影片上,乳腺肉瘤可以表現(xiàn)為邊界清晰、形狀規(guī)則的橢圓形腫塊,也可以表現(xiàn)為邊界不清、形狀不規(guī)則、結(jié)構(gòu)扭曲的腫塊影;超聲檢查一般表現(xiàn)為邊緣模糊或有毛刺的不規(guī)則低回聲腫塊;MR同樣顯示邊緣不規(guī)則或毛刺的病變,以及各種不同的內(nèi)部強(qiáng)化[16]。最新的回顧性研究報(bào)道顯示[17],在乳腺肉瘤相關(guān)的乳房X線攝影檢查中,58.1%的病例被診斷為BI-RADS 4或5類,41.9%的病例被記錄為BI-RADS 3類,這意味著乳腺肉瘤通常在乳房X線攝影中檢出率很高。

3.1.2 病理學(xué)檢查:活組織病理檢查是診斷乳腺肉瘤的金標(biāo)準(zhǔn)[17]。常用的活檢方法有空芯針穿刺活檢(CNB)、真空輔助旋切活檢系統(tǒng)(VAB)和細(xì)針針吸細(xì)胞學(xué)(FNAC),前兩者病理診斷準(zhǔn)確率高,可達(dá)90%～97%[18]。對于疑似肉瘤不應(yīng)進(jìn)行FNAC,因?yàn)榧?xì)針針吸標(biāo)本不能準(zhǔn)確確定組織學(xué)亞型和分級。CNB是首選方法,對于上述方法不能明確診斷,可將腫塊連同周圍乳腺組織一并切除,作術(shù)中冰凍活檢或病理檢查。肉眼觀察,乳腺肉瘤通常是呈魚肉狀,質(zhì)硬,伴有一定量的出血和壞死[19]。組織的免疫組織化學(xué)檢查也是必不可少的,不僅是為了區(qū)分肉瘤和癌癥,也是為了進(jìn)一步將肉瘤分類為不同的亞型。肉瘤缺乏癌等上皮性腫瘤中常見的細(xì)胞角蛋白和肌上皮標(biāo)志物[1]。腫瘤大小和腫瘤組織學(xué)分級是主要的病理預(yù)后因素,腫瘤分化、核分裂指數(shù)和邊界浸潤性也被發(fā)現(xiàn)是預(yù)后因素[20]。因此,準(zhǔn)確的組織學(xué)診斷至關(guān)重要。

3.1.3 分期:乳腺肉瘤的分期是基于美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)對軟組織肉瘤的分期,乳腺肉瘤的AJCC分期考慮了原發(fā)腫瘤的特征、腫瘤分化、核分裂指數(shù)、組織學(xué)分級和有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,并對預(yù)后起著重要作用[21]。由于乳腺癌主要通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,而乳腺肉瘤容易通過血行轉(zhuǎn)移,一旦發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則被定義為Ⅳ期;因此,前哨淋巴結(jié)活檢不是常規(guī)的檢查。影像學(xué)檢查則可用于評估肺、骨和肝臟,這是通過血行轉(zhuǎn)移最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位[18]。因此,所有乳腺肉瘤患者都應(yīng)該接受胸部CT、腹部和骨盆CT和骨掃描等影像學(xué)檢查。

3.2 乳腺肉瘤的鑒別診斷

3.2.1 乳腺葉狀腫瘤:乳腺葉狀腫瘤是一種少見的纖維上皮性腫瘤,占所有腫瘤的0.3%～1.0%[22]。其病因尚不明確。創(chuàng)傷、懷孕、雌激素活性升高和哺乳有可能是刺激腫瘤生長的因素,另外有研究表明內(nèi)皮素-1(endothelin-1)可能在葉狀腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[23]。乳腺葉狀腫瘤通常較大,生長迅速,主要發(fā)生在中年婦女(40～50歲)。病理學(xué)檢查是確診的關(guān)鍵,因?yàn)槿橄偃~狀腫瘤、乳腺肉瘤和乳腺纖維腺瘤在臨床上僅通過影像學(xué)檢查很難區(qū)分。根據(jù)組織學(xué)特征,世界衛(wèi)生組織(WHO)將葉狀腫瘤分為良性、交界性和惡性三類[24]。乳腺葉狀腫瘤的主要治療方法是手術(shù),包括保乳手術(shù)和乳房切除術(shù)。同時(shí)乳腺葉狀腫瘤的治療需要多學(xué)科參與協(xié)作,包括外科醫(yī)生、病理醫(yī)生和放射科醫(yī)生以及護(hù)理人員,以實(shí)現(xiàn)最佳的臨床診療。

3.2.2 乳腺硬纖維瘤:乳腺硬纖維瘤占所有硬纖維瘤的4%,占所有乳腺腫瘤的0.2%[25]。乳腺硬纖維瘤可能與懷孕和口服避孕藥有關(guān),其他相關(guān)危險(xiǎn)因素包括乳腺既往創(chuàng)傷史和乳腺相關(guān)手術(shù)史[5, 25]。硬纖維瘤是典型的局部侵襲性生長腫瘤,一般不發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,而肉瘤早期容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[22]。病理學(xué)檢查仍是確診的關(guān)鍵。治療方式包括手術(shù)治療、局部放射治療和藥物治療。治療方式和藥物的選擇以及治療順序的選擇主要取決于個(gè)體患者的特征、腫瘤特征(如大小、位置、侵襲程度和生長速度),以及每種治療模式引起反應(yīng)的程度等[26]。

4 乳腺肉瘤的治療

4.1 手術(shù)治療 手術(shù)是治療局限性乳腺肉瘤的主要手段。乳腺肉瘤的手術(shù)治療包括全乳切除術(shù)和保乳手術(shù)。多年來,全乳切除術(shù)一直被認(rèn)為是治療乳腺肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療。1961年,Berg等[27]證明,與腫瘤廣泛切除相比,全乳切除術(shù)與更高的局部控制率有關(guān)。然而,隨著保乳手術(shù)越來越受歡迎,這種方法受到了挑戰(zhàn)。很多研究表明[20, 28-29],保乳手術(shù)和全乳切除術(shù)的存活率和局部控制率沒有差異。Toesca等[30]證實(shí),手術(shù)范圍和重建類型對乳腺肉瘤患者的局部控制和生存沒有顯著影響。保乳手術(shù)的手術(shù)切緣陽性對總體生存率有不利影響,并增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),與較寬的切緣相比,切緣較近也與局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)[31-32]。一般建議所有切除的乳腺肉瘤至少具有1 cm的陰性切緣[18]。手術(shù)切緣陰性和腫瘤大小是決定手術(shù)切除的乳腺肉瘤患者病死率的2個(gè)最重要的因素,小于5 cm的腫瘤與較好的總體存活率相關(guān)[20]。因此,每個(gè)患者的手術(shù)治療都應(yīng)該量身定做,對于小到中等大小的乳腺肉瘤,如果能達(dá)到手術(shù)切緣陰性且美容效果可接受,可以選擇保乳手術(shù)治療。

乳腺肉瘤和其他軟組織肉瘤一樣,主要轉(zhuǎn)移途徑是血源性轉(zhuǎn)移,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移很少見。一項(xiàng)研究表明,大約40%的乳腺肉瘤患者接受了不同程度的腋窩淋巴結(jié)清掃,僅有6/246例陽性病例[33]。因此前哨淋巴結(jié)活檢、腋窩淋巴結(jié)清掃被認(rèn)為是不必要的,只有在影像學(xué)檢查高度懷疑腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者存在組織學(xué)證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移才進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

4.2 化學(xué)治療 輔助化療在治療乳腺肉瘤中的作用尚不明確,但化療是目前晚期乳腺肉瘤的一線治療方法。Gutman等[34]的證據(jù)表明,接受輔助化療的患者的無病存活率增加,總體存活率有改善的趨勢。但在大多數(shù)研究中,乳腺肉瘤對化療,特別是新輔助化療的應(yīng)答率有限,研究人員并未提及建議[20,28,35]。Zelek等[36]提出了應(yīng)該為高級別腫瘤或腫瘤直徑超過5 cm的患者提供輔助化療的觀點(diǎn)。一項(xiàng)對美國全國范圍內(nèi)的乳腺血管肉瘤的分析顯示,接受輔助化療的大腫瘤(>5 cm)患者的生存率延長[37]。目前還沒有評估化療對乳腺肉瘤益處的前瞻性試驗(yàn)。因此,乳腺肉瘤的治療建議通常來源于對所有軟組織肉瘤的試驗(yàn)或回顧性研究,其中包括極少數(shù)乳腺肉瘤。化療方案多種多樣,包括環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類、紫杉醇和吉西他濱。30多年來,蒽環(huán)類藥物一直是化療的主要藥物,幾乎在所有肉瘤組織類型中都有效。阿霉素單獨(dú)治療晚期軟組織肉瘤的有效率(response rates, RR)接近20%,但存在劑量—反應(yīng)關(guān)系[38]。環(huán)磷酰胺是另一種治療軟組織肉瘤的藥物,對滑膜肉瘤具有明顯作用[39]。阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤一線治療中最常用的藥物組合,推薦于腫瘤負(fù)荷較高的患者。2種藥物聯(lián)合用藥會(huì)引起更多的毒副反應(yīng),最重要的是中性粒細(xì)胞減少癥[38]。對于不適合聯(lián)合用藥方案的患者,多柔比星具有較低的毒副作用,尤其是骨髓抑制,常被作為替代藥物。吉西他濱和多西他賽是另一種聯(lián)合用藥方案。Seddon等[40]的一項(xiàng)大型多中心Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn),隨機(jī)將257例患者在第1天和第8天分別接受吉西他濱675 mg/m2,第8天接受多西他賽75 mg/m2治療,與一線治療的阿霉素75 mg/m2相比,療效相似,而聯(lián)合用藥與較差的治療依從性和生活質(zhì)量評分有關(guān)。

4.3 放射治療 目前沒有明確的證據(jù)表明輔助放射治療在治療乳腺肉瘤方面具有長期益處。一些研究尚未發(fā)現(xiàn)輔助放射治療對于改善乳腺肉瘤預(yù)后有作用[28,41]。但Johnstone等[42]回顧分析了10例接受乳房切除術(shù)和輔助放射治療的原發(fā)乳腺肉瘤患者,結(jié)果表明輔助放射治療可以很好地對疾病進(jìn)行局部控制,但這項(xiàng)研究的局限性是沒有與單獨(dú)接受手術(shù)的患者進(jìn)行比較。Gutman等[34]總結(jié)了MD 安德森癌癥中心在乳腺肉瘤方面的經(jīng)驗(yàn),表明可以通過輔助放射治療來降低局部復(fù)發(fā)率。McGowan等[43]研究表明,與接受放射劑量<48 Gy的患者相比,接受≥48 Gy放射劑量的患者的局部復(fù)發(fā)率降低。雖然這一差異并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但仍建議術(shù)后對瘤床進(jìn)行至少60 Gy劑量射線的照射,尤其是腫瘤較大或者病理分級較高時(shí)。另外,由于血管肉瘤是一種具有高度侵襲性的乳腺肉瘤,Monroe等[44]建議血管肉瘤的放射部位應(yīng)該比其他肉瘤面積更大。

5 乳腺肉瘤的預(yù)后

已報(bào)道的乳腺肉瘤臨床預(yù)后數(shù)據(jù)具有很大的變異性,其中5年總生存率為55%～73%,5年無瘤生存率為29.2%～68.0%[17]。乳腺肉瘤的預(yù)后高度依賴于組織類型、組織學(xué)分級和腫瘤大小。血管肉瘤是一種乳腺肉瘤的組織學(xué)亞型,預(yù)后較差;預(yù)后不良在很大程度上是因?yàn)槌霈F(xiàn)晚期臨床疾病的患者比例較高[45]。手術(shù)范圍和切緣狀況也是一個(gè)重要的預(yù)后因素。手術(shù)切緣陰性是局部控制和提高無病生存率的有利預(yù)后因素[28]。一項(xiàng)對年齡、腫瘤大小、深度和切緣狀況進(jìn)行調(diào)整的大型多變量分析研究表明,與散發(fā)性乳腺肉瘤相比,放射性乳腺肉瘤的生存率較低,既往放射治療是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素[46]。與浸潤性或原位乳腺癌患者相似,乳腺肉瘤患者也應(yīng)密切關(guān)注。然而,由于疾病的生物學(xué)以及分期和預(yù)后的不同,乳腺肉瘤患者應(yīng)該遵循美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)關(guān)于軟組織肉瘤的指南,包括規(guī)律復(fù)查以了解病史、定期行體檢以及影像學(xué)檢查等。

6 小結(jié)與展望

乳腺肉瘤是一種罕見疾病,因此目前還沒有隨機(jī)試驗(yàn)來指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)化治療。一般來說,無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺肉瘤的治療需要有足夠的切除范圍。如果保乳手術(shù)可以獲得足夠的切緣和滿意的美容效果,就可以避免全乳切除術(shù)。輔助放射治療,特別是在邊緣不足的情況下,顯示出改善局部控制和可能改善總體存活率的趨勢。因?yàn)槿橄偃饬鲋饕D(zhuǎn)移途徑是血行轉(zhuǎn)移,因此前哨淋巴結(jié)和腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)一般不適用?；煹淖饔蒙胁磺宄?在這一領(lǐng)域還需要進(jìn)行更多的研究。目前乳腺肉瘤的治療手段有限,急需新的治療方法介入,新的治療方法的發(fā)展將依賴于組織學(xué)特異性策略的發(fā)現(xiàn),同時(shí)利用肉瘤亞型特有的生物學(xué)行為、分子途徑和藥物敏感性等特點(diǎn)。