神經(jīng)病理性疼痛的研究進(jìn)展

邵儀,藍(lán)心,陳運(yùn)滏綜述 史靜審校

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是慢性疼痛的主要類型,被國際疼痛研究協(xié)會(huì)(International Association for Study of Pain,IASP)定義為“由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)病變或疾病引起的疼痛”[1]。據(jù)流行病學(xué)研究,這種特殊疼痛影響全世界3%～17%的人群,不僅影響患者的生活質(zhì)量,還增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。

根據(jù)最初受累的部位,這種特殊疼痛分為中樞性和外周性神經(jīng)病理性疼痛,可由糖尿病、帶狀皰疹、創(chuàng)傷、癌癥等誘發(fā),在臨床上表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛(灼痛、刺痛、麻刺感),可伴有誘發(fā)性疼痛,尤其是輕觸或寒冷時(shí),疼痛通常為持續(xù)性且反復(fù)發(fā)作[3-4]。目前NP具體機(jī)制尚不明確,藥物治療效果不佳且不良反應(yīng)較多,因此給臨床上防治該類疾病帶來了極大的挑戰(zhàn)。文章綜述了近年來部分NP相關(guān)的文獻(xiàn),旨在從病理生理機(jī)制、診斷及治療等方面較深入地認(rèn)識(shí)NP,為臨床防治提供一定的依據(jù)。

1 NP的分類

國際疾病分類(international classification of diseases,ICD)第11版將NP分為外周和中樞來源2種[5]。中樞性NP常由影響大腦、腦干或脊髓的疾病發(fā)展而來,包括中樞性腦卒中后疼痛、多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷等,且通常在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后數(shù)月或數(shù)年發(fā)生[6]。外周性NP多見于周圍感覺神經(jīng)系統(tǒng)通路的病變或疾病,如三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)根病等[7]。

1.1 中樞性NP 中樞性腦卒中后疼痛是由腦或腦干的腦血管病變、梗死或出血引起的,疼痛可能是自發(fā)的,也可能是誘發(fā)的,表現(xiàn)為痛覺過敏或異位痛[4]。多發(fā)性硬化癥是一種慢性炎性疾病,可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和軸突變性[8]。老年人群中最常見的神經(jīng)退行性疾病是帕金森病,常引起神經(jīng)根痛和關(guān)節(jié)痛[9]。

1.2 外周性NP 三叉神經(jīng)痛是口面部神經(jīng)性疼痛的一種表現(xiàn),病變局限于三叉神經(jīng),疼痛通常突發(fā)突止,表現(xiàn)為電擊樣,刺痛或尖銳性疼痛[10]。帶狀皰疹后神經(jīng)痛通常表現(xiàn)為持久性劇烈疼痛,伴焦慮、失眠甚至抑郁,多常發(fā)生于三叉神經(jīng)第一分支(眼分支)[11]。神經(jīng)根病是由累及頸椎、胸、腰椎或骶神經(jīng)根的病變或疾病引起的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性疼痛,最常見于脊柱退行性改變,也可由創(chuàng)傷、腫瘤、感染、出血或缺血等引起[4]。

2 NP的發(fā)病機(jī)制

近年來的研究發(fā)現(xiàn),NP可能的發(fā)生機(jī)制主要包括離子通道的改變、中樞和外周敏化、神經(jīng)炎性反應(yīng)、中樞興奮性和抑制性信號(hào)傳導(dǎo)之間的不平衡等[12-13]。

2.1 離子通道的改變 異位放電是指背根神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)損傷部位的自發(fā)放電,是痛覺異常的電生理學(xué)基礎(chǔ),與多種離子通道的活動(dòng)有關(guān)[14]。當(dāng)神經(jīng)纖維受到損傷時(shí), 背根神經(jīng)節(jié)的電壓門控鈉、鈣通道表達(dá)增強(qiáng),降低神經(jīng)纖維和神經(jīng)元的閾值,還能增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,促進(jìn)興奮性和外周感覺神經(jīng)元的異位放電,導(dǎo)致自發(fā)性疼痛[2,15-16]。電壓門控鈉通道為外周感覺神經(jīng)元興奮性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,與NP有關(guān)的亞型包括NaV1．3、NaV1．7、NaV1．8和NaV1.9, Nav1.3、Nav1.7和Nav1.8等異位鈉通道的增殖可能降低刺激閾值,引起異位放電,導(dǎo)致自發(fā)性疼痛[17]。離子通道的過表達(dá)與傷害感受器的激活閾值降低以及異位放電等有關(guān),為NP靶向離子通道治療提供了新的思路。

2.2 疼痛信號(hào)改變和下行抑制系統(tǒng) 下行控制系統(tǒng)起源于腦干和中腦,由較高的中樞控制并形成內(nèi)源性調(diào)節(jié)回路,被認(rèn)為是多個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的重要環(huán)節(jié)[18]。當(dāng)周圍神經(jīng)發(fā)生病變時(shí),感覺神經(jīng)的電生理特性發(fā)生改變,進(jìn)而導(dǎo)致中樞興奮性和抑制性信號(hào)之間的不平衡,使抑制性中間神經(jīng)元和下行控制系統(tǒng)受損[2]。當(dāng)大腦接收到異常信息時(shí),對(duì)丘腦和皮質(zhì)的投射發(fā)生改變,產(chǎn)生劇烈疼痛,此時(shí)從前腦區(qū)域投射出的信號(hào)經(jīng)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)到達(dá)腦干,調(diào)節(jié)下行控制系統(tǒng)[2]。研究表明下行控制系統(tǒng)兼具抑制性和易化性,抑制和易化之間的平衡是動(dòng)態(tài)的,當(dāng)環(huán)境、行為、情緒等變化時(shí),動(dòng)態(tài)平衡會(huì)被破壞。當(dāng)離子型谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異口惡唑丙酸(AMPA)的激活和基因表達(dá)發(fā)生變化時(shí),延髓頭端腹內(nèi)側(cè)神經(jīng)元興奮性降低,分別導(dǎo)致易化和抑制[17]。神經(jīng)損傷后,脊髓背角氯離子失調(diào),導(dǎo)致內(nèi)源性5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)由下行抑制轉(zhuǎn)變?yōu)橄滦幸谆?進(jìn)而誘導(dǎo)NP[19]。

2.3 外周敏化和中樞致敏 當(dāng)發(fā)生炎性反應(yīng)或損傷時(shí),外周和中樞會(huì)產(chǎn)生一系列神經(jīng)病理變化,外周敏化和中樞致敏是NP患者痛覺超敏的主要原因。外周敏化是指傷害感受器被激活后表現(xiàn)出更高的興奮性和敏感性,同時(shí)對(duì)有害刺激的反應(yīng)閾值降低的情況,當(dāng)發(fā)生局部炎性反應(yīng)或外周神經(jīng)損傷時(shí),外周痛覺神經(jīng)元的反應(yīng)性增加,發(fā)生痛覺超敏[20-21]。中樞敏化是一種由于反復(fù)的疼痛輸入從而增加脊髓興奮性的狀態(tài),在此過程中,傷害性感覺神經(jīng)元能產(chǎn)生或增加自發(fā)活動(dòng),降低能激活神經(jīng)元的外周刺激閾值,增加對(duì)閾上刺激的反應(yīng)[13]。在強(qiáng)烈的外周有害刺激、組織或神經(jīng)損傷后,初級(jí)傳入神經(jīng)纖維和背角神經(jīng)元的活性增加,導(dǎo)致突觸興奮性增強(qiáng),從而加速中樞致敏[15]。近年來盡管對(duì)外周和中樞敏化的機(jī)制有了一些探索,但其治療仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的臨床難題。

2.4 神經(jīng)炎性反應(yīng) 在NP中,神經(jīng)炎性反應(yīng)已被認(rèn)為是其潛在的常見驅(qū)動(dòng)因素[22]。神經(jīng)炎性反應(yīng)可使朗格漢斯細(xì)胞增加,導(dǎo)致表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的喪失,增強(qiáng)脊髓背角神經(jīng)元的突觸傳遞和中樞致敏,最終導(dǎo)致異常疼痛[23-24]。隨著研究的深入,目前通常認(rèn)為神經(jīng)細(xì)胞釋放促炎因子和其他介質(zhì),促使炎性環(huán)境的形成,小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的免疫細(xì)胞,是維持CNS環(huán)境穩(wěn)態(tài)的主要細(xì)胞,已被證明能參與神經(jīng)炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)。當(dāng)機(jī)體受到外界刺激時(shí)脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞能做出迅速反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài),激活引起的炎性反應(yīng)是NP的最關(guān)鍵原因[25]。激活狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞分為M1 型(促炎表型)和M2型(抑炎表型),經(jīng)典活化的小膠質(zhì)細(xì)胞(M1 型)釋放促炎因子和氧化代謝物,加劇炎性損傷;而替代活化的小膠質(zhì)細(xì)胞(M2型)分泌多種保護(hù)性和神經(jīng)營養(yǎng)因子,清除細(xì)胞碎片,減輕局部炎性反應(yīng)[26-27]。因此,小膠質(zhì)細(xì)胞活化亞型在神經(jīng)炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。核轉(zhuǎn)錄因子-kappa B(nuclear transcription factor-κB ,NF-κB)是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子,該通路的激活可以通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞M1向M2型極化狀態(tài)改變從而參與NP和炎性反應(yīng)性痛覺過敏的過程[28]。

3 NP的診斷與治療

3.1 診斷 大多數(shù)NP患者都存在多種類型的疼痛,包括自發(fā)疼痛、持續(xù)或陣發(fā)性疼痛和誘發(fā)性疼痛,使其診斷變得相對(duì)復(fù)雜。現(xiàn)階段NP的診斷主要包括以下臨床步驟:(1)相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)病變的病史,包括疼痛部位與性質(zhì)、痛性加重和緩解因素;(2)患者主訴的疼痛分布與疑似病變或疾病一致;(3)感覺變化區(qū)域與疼痛區(qū)域的范圍不定,可小于、等于或超出疼痛范圍。此外,應(yīng)著重于體格檢查,目的是發(fā)現(xiàn)可能提示感覺系統(tǒng)損傷的異常,主要是熱感覺和/或機(jī)械感覺缺陷;(4)懷疑NP的患者,診斷需要驗(yàn)證性技術(shù)的輔助,如電生理學(xué)檢查、神經(jīng)影像學(xué)檢查、量表等[29-31]。

3.2 治療 NP的治療是一項(xiàng)挑戰(zhàn),應(yīng)側(cè)重于緩解臨床癥狀而不是治療原發(fā)病。目前其治療可分為藥理學(xué)和非藥理學(xué)治療,藥理學(xué)治療包括一線治療藥物、二線治療和三線治療藥物;非藥理學(xué)治療包括介入治療、物理治療和心理治療。

3.2.1 藥物治療:一線藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、抗驚厥藥[32]。TCA適用于糖尿病周圍神經(jīng)病變、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛和中樞性卒中后疼痛,鎮(zhèn)痛的同時(shí)還能抗抑郁[6]。加巴噴丁類藥物能與電壓門控鈣通道的α2δ亞基結(jié)合,從而減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,可有效治療糖尿病性神經(jīng)病變和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等相關(guān)的NP[33-34]。當(dāng)TCA和抗驚厥藥在NP治療中無效或禁忌使用時(shí),可考慮SNRIs,其能阻斷5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取,減少疼痛信號(hào)。但也存在很多爭議,如阿米替林可誘發(fā)認(rèn)知障礙、行走障礙,對(duì)老年患者來說存在較大風(fēng)險(xiǎn);加巴噴丁會(huì)誘發(fā)睡眠過度、眩暈等,并且對(duì)化療誘發(fā)的NP無效;度洛西汀可誘發(fā)惡心、口干、便秘、頭暈、嗜睡等[32,35]。

二線藥物包括利多卡因、辣椒素和曲馬多[36]。利多卡因是一種酰胺類局麻藥,能阻斷鈉通道傳遞,從而抑制疼痛信號(hào)傳遞[37]。辣椒素是來源于辣椒的一種天然化合物,可與傷害性纖維上的瞬時(shí)受體電位陽離子通道亞家族V成員1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1,TRPV1)配體門控通道結(jié)合,最終導(dǎo)致P物質(zhì)耗竭從而減輕疼痛敏感性[38]。8%辣椒素貼劑在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的治療中具有持續(xù)性療效且較為安全[39]。曲馬多是一種弱μ阿片受體激動(dòng)劑,適用于中到重度NP,相較于其他阿片類藥物,濫用的潛在風(fēng)險(xiǎn)較低,但仍可引起個(gè)體依賴[40]。

三線治療包括某些強(qiáng)效阿片類藥物,但由于藥物的濫用和成癮性,已減少了阿片類藥物的使用[41]。近年來,A型肉毒桿菌毒素因其單次治療效用高,也被用于NP的治療,其能抑制來自感覺神經(jīng)的促炎介質(zhì)和周圍神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,皮下注射對(duì)周圍性NP有一定的效果[42-44]。

目前,治療NP所用的傳統(tǒng)藥物雖能緩解一定癥狀,但伴有各種不良反應(yīng),因此迫切需要有效且耐受性好的藥物治療。除以上藥物外,還有一些其他藥物用于NP治療。氨溴索是溴己新的一種活性代謝物,能抑制Nav1.8通道的活性,降低傷害性神經(jīng)元的興奮性并抑制神經(jīng)性疼痛傳遞,在推薦劑量范圍內(nèi)使用時(shí),較為安全且耐受性良好[45-46]。大麻二酚是一種天然非精神活性大麻素化合物,作用于位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及外周纖維上的大麻素受體,有抗炎鎮(zhèn)痛等作用,且耐受性較好,嚴(yán)重不良反應(yīng)較少[47-48]。有研究表明,維生素D能有效緩解多種神經(jīng)病理性疼痛,如糖尿病神經(jīng)病變、帶狀皰疹性疼痛等,其能減少促炎因子釋放,減輕炎性反應(yīng)從而緩解疼痛[49-50]。

3.2.2 非藥物治療:現(xiàn)有的藥物治療無法長期控制疼痛,還會(huì)產(chǎn)生耐藥性,因此,非藥物治療越來越引發(fā)關(guān)注。其中,介入治療是常用的方法,適用于難治性NP,包括神經(jīng)阻滯和硬膜外類固醇注射、神經(jīng)射頻消融和鞘內(nèi)藥物輸注、神經(jīng)刺激技術(shù)等[51]。

神經(jīng)阻滯注射是治療慢性疼痛的有效方法,使用的藥物包括局部麻醉藥或聯(lián)合阿片類藥物、可樂定或類固醇[51]。神經(jīng)射頻消融通過對(duì)目標(biāo)部位施加電場或熱脈沖,不會(huì)對(duì)神經(jīng)造成任何永久性損傷[52]。神經(jīng)周圍類固醇注射可暫時(shí)有效緩解壓迫和創(chuàng)傷相關(guān)的周圍神經(jīng)病變的癥狀[53]。臨床上使用的神經(jīng)電刺激方法主要包括脊髓電刺激、外周神經(jīng)刺激、經(jīng)皮電刺激、深部腦刺激[43]。脊髓刺激通過引入低強(qiáng)度電信號(hào)刺激有髓鞘Aβ纖維,產(chǎn)生的非傷害性信號(hào)(Aβ纖維)掩蓋了傷害性信號(hào)(Aδ和C纖維)向大腦的傳播,從而緩解疼痛[20]。經(jīng)顱磁刺激技術(shù)使用磁場刺激神經(jīng)組織,適用于難治性NP患者[54]。經(jīng)皮神經(jīng)調(diào)節(jié)療法是一種將經(jīng)皮神經(jīng)電刺激和電針結(jié)合起來的鎮(zhèn)痛療法,在短期控制疼痛方面非常有效[55]。

此外,有許多物理治療可用于NP的管理,包括按摩、超聲波、低頻電流等;康復(fù)技術(shù)如針灸、鏡面療法和運(yùn)動(dòng)意象等也可用于該類患者,主要目的是減少疼痛、改善功能障礙,提高患者生活質(zhì)量[56]。由于NP持續(xù)時(shí)間長,還會(huì)造成患者運(yùn)動(dòng)功能喪失、焦慮、抑郁、睡眠不安,因此,在NP治療過程中,心理治療也是必不可少的治療方式,且通常在藥物或物理干預(yù)失敗后進(jìn)行[2]。

4 展 望

近年來NP在臨床上越來越常見,不僅可由多種疾病誘發(fā),還與癌癥化療藥物的不良反應(yīng)有關(guān)[57]。由于NP發(fā)病機(jī)制不確切,給臨床上的防治帶來了很大的困難,目前針對(duì)該類疾病的處理大多僅局限于對(duì)癥治療,并且有較多藥物不良反應(yīng)。因此,NP在臨床上是一個(gè)亟待解決的棘手問題。綜上所述,未來深入探索NP發(fā)生的分子機(jī)制,為臨床防治提供新的靶點(diǎn)可能將會(huì)成為該研究方向的熱點(diǎn)。