JournalofGastroenterologyandHepatology｜新型分泌蛋白C6ORF120通過激活PI3K/Akt/mTOR通路活化肝星狀細胞促進肝纖維化發(fā)生發(fā)展

最近研究表明， 活化的星狀細胞可被逆轉(zhuǎn)為靜息狀態(tài)， 且在一定程度上， 肝纖維化也可被逆轉(zhuǎn)。然而， 目前直接抗纖維化藥物的缺乏是治療肝纖維化的一大難題。因此， 深入研究肝纖維化的可能機制對于臨床藥物研發(fā)是極其必要的。2024年3月， 北京大學地壇醫(yī)院教學醫(yī)院王昕等在Journal of Gastroenterology and Hepatology發(fā)表題為 “Novel protein C6ORF120 promotes liver fibrosis by activating hepatic stellate cells through the PI3K/Akt/mTOR pathway” 的研究論文， 探討新型分泌蛋白C6ORF120在肝纖維化中的功能與機制。

該研究成功構(gòu)建了C6orf120基因敲除 （C6orf120-/-） 大鼠， 采用50%四氯化碳 （CCl4） 腹腔注射8周的方法建立野生型和C6orf120-/-大鼠肝纖維化模型。研究發(fā)現(xiàn)， 野生型+CCl4組比野生型+橄欖油組大鼠的肝組織中C6ORF120蛋白水平更高， 這與臨床肝纖維化患者血液和肝組織中的檢測結(jié)果相一致。此外， 通過血清生化、 免疫組化、 肝組織病理切片染色、 蛋白質(zhì)免疫印跡、 轉(zhuǎn)錄組測序、 RT-qPCR等方法評價C6ORF120對肝纖維化的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 相較于野生型+CCl4組， C6orf120-/-+CCl4組有著較輕的纖維化水平， 表現(xiàn)為更少的膠原和細胞外基質(zhì)沉積。以上結(jié)果表明，C6ORF120的存在會加重大鼠肝纖維化水平。為探究C6ORF120蛋白促進肝纖維化的深入機制， 該研究合成了人源性C6ORF120重組蛋白， 外源性加入人肝星狀細胞系LX-2細胞中， 通過蛋白質(zhì)免疫印跡、 免疫熒光、 RT-qPCR等方法評價C6ORF120蛋白對星狀細胞活化的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， C6ORF120能夠活化LX-2細胞， 表現(xiàn)為α-SMA、 Collagen Ⅰ蛋白的高表達和星狀細胞活化相關(guān)基因ACTA2、 COL1A1、 COL3A1、 COL5A1、 TIMP1的升高； 并伴隨著p-PI3K/PI3K、 p-Akt/Akt、 p-mTOR/mTOR蛋白表達量的升高。以上結(jié)果表明C6ORF120能夠活化肝星狀細胞， 且PI3K/Akt/mTOR通路參與了C6ORF120對肝星狀細胞的激活。

該研究提出， C6ORF120蛋白在肝星狀細胞活化和肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。該研究揭示了一種新的纖維化形成相關(guān)蛋白， 為肝纖維化提供了潛在的治療靶點。

摘譯自WANG X， LIU H， WANG Y， et al. Novel protein C6ORF120 promotes liver fibrosis by activating hepatic stellate cells through the PI3K/Akt/mTOR pathway ［J］ . J Gastroenterol Hepatol， 2024. DOI： 10. 1111/jgh. 16538.

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（北京大學地壇醫(yī)院教學醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 王昕 李鑫 報道）