運動訓練干預化療誘導周圍神經(jīng)病變的研究進展

付鈺 馮梓蕓 丁懿 馮會越 王雪妍 廖烜東 李麗

Research progress of exercise training in the treatment of chemotherapy?induced peripheral neuropathy

FU Yu， FENG Ziyun， DING Yi， FENG Huiyue， WANG Xueyan， LIAO Xuandong， LI Li

College of Rehabilitation， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong 250000 China

Corresponding Author ?LI Li， E?mail： lily.jinan@163.com

Keywords??sports training；?peripheral neuropathy；?chemotherapy；?cancer；?review

摘要??對有氧訓練、阻力訓練、平衡訓練及多模式訓練等運動訓練方案對化療后周圍神經(jīng)損傷病人神經(jīng)損傷癥狀及生活質(zhì)量的影響進行綜述，并探討運動訓練改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變癥狀的可能機制，以期為運動訓練干預化療病人周圍神經(jīng)損傷的運動康復方案提供參考。

關鍵詞??運動訓練；周圍神經(jīng)病變；化療；癌癥；綜述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.11.018

化療誘導的周圍神經(jīng)病變（chemotherapy?induced peripheral neuropathy，CIPN）是一種由抗腫瘤藥物治療引起的神經(jīng)毒性不良反應。紫杉烷、長春花生物堿、鉑類化合物、沙利度胺、硼替佐米等抗腫瘤藥物的使用對病人的周圍神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷，導致病人出現(xiàn)化療誘導的周圍神經(jīng)病變癥狀^[1]。一項隊列研究表明，超過半數(shù)接受抗腫瘤藥物治療的病人被診斷為化療誘導的周圍神經(jīng)病變，且存在長期疼痛^[2]?；熣T導的周圍神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為手、足的感覺和運動功能障礙，包括四肢麻木、灼熱、刺痛和肌肉無力，以及平衡功能下降，步行功能障礙等^[3?4]。化療誘導的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生嚴重影響了病人的生存質(zhì)量，增加了跌倒風險^[5]，并可能影響化療效果，提高癌癥復發(fā)率。目前，被指南推薦的治療藥物是度洛西汀^[6]，但并非所有病人都能受益。

運動訓練是一種有益的治療方法，對人體的多個系統(tǒng)都具有積極的作用。運動訓練旨在糾正和改善身體活動能力，在生理條件下增強組織功能，在病理條件下恢復功能^[7]。研究表明，運動訓練能夠改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的疼痛、感覺異常等癥狀，并具有促進神經(jīng)組織再生和增強肌肉力量等顯著效果^[8?10]。因此，作為一種非藥物療法，運動訓練在改善病人化療誘導的周圍神經(jīng)病變癥狀方面展現(xiàn)出巨大的潛力?，F(xiàn)對運動訓練治療化療誘導的周圍神經(jīng)病變的機制、臨床應用及對化療誘導的周圍神經(jīng)病變的影響進行綜述，以期為運動改善病人化療誘導的周圍神經(jīng)病變癥狀提供參考。

1 ?運動訓練治療化療誘導的周圍神經(jīng)病變的機制

化療誘導的周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機制極其復雜，涉及多個因素，不同類別的化療藥物和藥物劑量產(chǎn)生不同的影響，主要包括DNA損傷、線粒體功能異常、氧化應激、軸突運輸中斷等^[11]。盡管致病途徑尚不明確，但各系統(tǒng)之間相互影響，最終表現(xiàn)為以感覺和運動神經(jīng)系統(tǒng)為主的多系統(tǒng)病變。目前，運動訓練治療化療誘導的周圍神經(jīng)病變的機制尚未完全清楚，但綜合現(xiàn)有文獻報道，主要包括以下幾個方面。

1.1 改善線粒體異常功能，提高抗氧化能力

化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的線粒體結構和功能異常。觀察化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的腓腸神經(jīng)活檢，可以發(fā)現(xiàn)線粒體腫脹、空泡化，阻礙線粒體有絲分裂^[12]，降低能量供應，導致肌肉萎縮。有氧訓練可增強線粒體功能，有助于調(diào)節(jié)線粒體的生物發(fā)生和自噬的協(xié)調(diào)，保持骨骼肌中線粒體功能的正常發(fā)揮^[13]，從而改善肌肉質(zhì)量并防止肌肉流失。研究表明，進行4個月的有氧訓練可以顯著增加線粒體轉錄因子A（TFAM）的表達，促進線粒體數(shù)量的增加^[14]。Vainshtein等^[15]研究表明，運動可誘導過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助因子1?α（PGC?1α）的表達增加，促進線粒體的生物發(fā)生，改善線粒體在突觸中的分布情況，從而為增加肌力提供條件。此外，有氧運動也可通過調(diào)節(jié)TFEB的表達，調(diào)節(jié)線粒體的自噬，從而清除受損線粒體^[16]。

化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的線粒體產(chǎn)生過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），干擾正常組織和細胞，導致氧化應激并對神經(jīng)元造成傷害。氧化應激會導致髓鞘、線粒體蛋白、抗氧化酶等損傷^[17]，增加肌肉蛋白分解率，表現(xiàn)為肌肉消耗和氧化還原失衡^[18]。適當強度和時間的運動可調(diào)節(jié)氧化還原平衡，影響適應性代謝，從而提高抗氧化能力^[19]。研究表明，在跑輪上進行適度的有氧訓練可改善腫瘤小鼠肌肉氧化代謝，降低活性氧水平，逐步恢復正常的自噬和氧化還原穩(wěn)態(tài)^[20]。以上研究表明，適度的有氧訓練可改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人線粒體結構和功能的異常，提高抗氧化能力，并通過調(diào)節(jié)PGC?1α和TFEB的表達，協(xié)調(diào)了骨骼肌纖維中線粒體的生物發(fā)生和自噬，改善了骨骼肌中線粒體周轉條件，從而提高骨骼肌質(zhì)量。

1.2 促進軸突、髓鞘再生，改善神經(jīng)元傳導

化療誘導的周圍神經(jīng)病變可通過損傷感覺髓鞘（Aβ）纖維和背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）細胞而導致感覺神經(jīng)病變^[21]，病人表現(xiàn)為本體感覺和淺感覺異常。運動訓練可通過增加軸突數(shù)量，促進髓鞘再生幫助神經(jīng)在損傷后有效地恢復。Park等^[22]研究發(fā)現(xiàn)，跑步機運動可以抬高化療誘導的周圍神經(jīng)病變小鼠的感覺神經(jīng)動作電位波幅，維持微管蛋白的表達水平在正常范圍內(nèi)，保護軸突運輸機制，從而改善小鼠的感覺功能。Boeltz等^[23]對小鼠進行跑步機訓練研究也表明，跑步機運動可加速小鼠腓總神經(jīng)軸突生長，提高大鼠適應斜坡行走所需不同生物力學變化的能力。

Bacmeister等^[24]通過小鼠運動實驗表明，髓鞘損傷后，運動可促進少突膠質(zhì)細胞的生成，并通過募集成熟的少突膠質(zhì)細胞參與髓鞘再生。Ghanbari等^[25]研究也顯示，游泳訓練可改善神經(jīng)病理性疼痛大鼠的髓鞘蛋白水平，進而改善大鼠的神經(jīng)病理性疼痛。以上研究結果均表明，運動訓練可以作為一種非藥物的干預措施，幫助改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的感覺神經(jīng)功能和癥狀。

1.3 增大肌纖維橫截面積，改善肌肉功能

化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人常因骨骼肌含量減少和肌力下降而出現(xiàn)運動功能障礙。研究表明，運動訓練是一種有效的康復方式，能夠增大肌纖維橫截面積，提高肌力^[26?27]。Mijwel等^[28]以乳腺癌病人為研究對象，經(jīng)過16周的高強度間歇訓練后，病人的肌纖維橫截面積增加，骨骼肌衛(wèi)星細胞含量增多，肌纖維毛細血管變得更加豐富，改善神經(jīng)元微循環(huán)環(huán)境，促進神經(jīng)元形成，使化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的肌肉功能得到明顯改善。

綜上所述，運動訓練治療化療誘導的周圍神經(jīng)病變的機制主要包括3個方面：1）運動訓練能夠提高線粒體的抗氧化能力，修復線粒體異常功能，從而對化療誘導的周圍神經(jīng)病變導致的氧化應激進行有效的緩解；2）運動訓練可促進軸突與髓鞘再生，保護軸突運輸，改善神經(jīng)元傳導，進而改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的感覺和運動功能；3）運動訓練能夠增加肌纖維橫截面積，加速肌纖維再生，提高肌肉力量，改善肌肉功能，從而有效地改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的運動功能異常。

2 ?運動訓練在化療誘導的周圍神經(jīng)病變中的應用

化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人進行運動訓練的方式有多種，主要包括有氧訓練、阻力訓練和平衡訓練等。不同訓練方法展現(xiàn)出不同的訓練效果，如有氧訓練在緩解化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的疲勞方面具有重要作用，阻力訓練在提高化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的肌力方面療效顯著；而平衡訓練有助于降低化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的跌倒風險，并提高步行能力。

2.1 有氧訓練對化療誘導的周圍神經(jīng)病變的作用

有氧訓練可提高骨骼肌中線粒體和毛細血管的密度，從而增強骨骼肌的有氧能力，改善人體代謝，并減緩運動期間產(chǎn)生的肌肉疲勞^[29]。一項臨床試驗結果表明，八段錦運動可改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的生活質(zhì)量、睡眠質(zhì)量和疲勞^[30]。但有研究表明，連續(xù)12周的八段錦訓練未在組間觀察到顯著差異^[31]，表明八段錦的益處可能需要病人長時間堅持訓練才能產(chǎn)生。Lin等^[32]對化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人進行為期4周的瑜伽訓練，結果顯示，瑜伽訓練可顯著減輕病人的疲勞程度，并通過減輕疲勞改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的身體活動、步行功能和生活質(zhì)量。Bao等^[33]研究同樣表明，瑜伽對化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人有益，在改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變疼痛和預防跌倒方面安全且有效。Galantino等^[34]采用瑜伽聯(lián)合冥想干預化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人，結果顯示，病人對此干預方案具有良好的耐受性，未發(fā)生不良事件，且瑜伽在提高化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人靈活性、平衡性和生活質(zhì)量方面表現(xiàn)出良好的潛力。此外，Zhi等^[35]臨床試驗結果表明，瑜伽可有效緩解化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的焦慮情緒。

上述研究表明，有氧訓練對化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的益處顯而易見，主要以瑜伽和傳統(tǒng)功法為首要選擇，動作簡易、安全，病人獨立操作安全性高，在改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人睡眠、疲勞、平衡性、靈活性等方面具有良好的潛力，并能有效提高化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的生活質(zhì)量，降低跌倒風險。不僅如此，有氧訓練還可改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人的焦慮情緒，對其心理健康起到積極作用，但其訓練效果并非即刻見效，需長期堅持訓練。

2.2 阻力訓練對化療誘導的周圍神經(jīng)病變的作用

阻力訓練在提高神經(jīng)肌肉適應性、增加肌肉橫截面積以及結締組織硬度、增強肌力等方面具有顯著效果^[36]。化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人因肌力下降，導致步行功能受限。定期進行阻力訓練可提高骨骼肌含量^[37?38]。Chen等^[39]研究表明，化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人進行為期3個月的家庭下肢彈力帶阻力訓練（每周3次，每次30～35 min），可隨著時間推移逐漸增加肌肉力量、耐力和生活質(zhì)量，預防運動能力下降。Nilsen等^[40]對前列腺癌化療后病人進行了持續(xù)16周的阻力訓練，發(fā)現(xiàn)抗阻訓練可增加四肢肌肉含量，提高肌肉力量，改善身體功能，但該研究同時表明，該試驗中一些病人會因訓練引起的疼痛而中止試驗。

以上研究結果表明，阻力訓練對提高化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人肌肉含量、增強肌力、改善肢體功能具有積極作用，但其訓練易導致病人感到疼痛或其他不適?，F(xiàn)有的研究中，有關于單純的阻力訓練對化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人影響的研究較少，其中訓練強度是阻力訓練的關鍵，病人個體情況不同，神經(jīng)損傷癥狀及體能差異較大，應對病人進行全面的評估，制定適合病人的運動強度，避免因運動訓練引起其他不適。

2.3 平衡訓練對化療誘導的周圍神經(jīng)病變的作用

平衡訓練對于增強神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的功能適應性，改善本體感覺、肌肉協(xié)調(diào)功能具有積極的效果^[41]。Saraboon等^[42]臨床試驗分析了30例化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人，將其分為平衡訓練組和對照組。對照組僅接受常規(guī)治療，而平衡訓練組病人在常規(guī)治療基礎上進行泡沫墊平衡練習，包括雙腿站立、單腿站立、頸部屈伸、自由腿部擺動、抬起腳跟和腳趾、旋轉頸部和軀干、觸地、原地踏步、側向行走、向前行走；共持續(xù)6周，在基線、干預第4周和干預第6周時比較兩組病人的平衡功能、身體活動能力，結果顯示，對照組干預第4周和干預第6周時平衡功能和身體活動能力明顯下降，而接受平衡訓練病人的平衡功能和身體活動能力則維持了基線水平。Schwenk等^[43]采用交互式傳感器對化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人進行平衡練習，包括重心轉移練習和虛擬躲避障礙物，經(jīng)過4周的干預，干預組髖搖擺和腳踝搖擺發(fā)生率低于對照組，表現(xiàn)出更好的平衡穩(wěn)定性。

隨著技術的不斷發(fā)展，虛擬現(xiàn)實技術在平衡訓練中的應用越來越多，通過病人穿戴傳感器、實時收集數(shù)據(jù)并進行反饋，能夠保持視覺和本體感覺信息的一致性^[44]，提升平衡訓練的效果，同時提高訓練趣味性。未來需要將基于技術的平衡訓練和傳統(tǒng)平衡訓練進行比較，以評估交互式運動反饋的益處。

總體而言，平衡訓練對于化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人而言，具有延緩平衡功能和身體活動能力下降的效果，同時對于維持姿勢穩(wěn)定也具有重要作用，其訓練多樣性也可增強病人訓練積極性。以上研究分別測評了干預4周和6周后的結果，主要以短期效應為主，受到干預時長的限制未發(fā)現(xiàn)遺留效應，化療誘導的周圍神經(jīng)病變癥狀雖然在化療停止后有所緩解，但約30%的病人仍會持續(xù)存在化療誘導的周圍神經(jīng)病變癥狀^[45]，因此，平衡訓練的長期效果值得被關注。

2.4 多模式訓練對化療誘導的周圍神經(jīng)病變的作用

研究顯示，針對化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人，多模式訓練（由有氧、阻力、平衡、感覺運動訓練不同組合而成）相比于單一運動訓練更加有效^[46]。Waibel等^[47]將化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人分為平衡訓練+有氧訓練組和有氧訓練組，經(jīng)過12周的干預后，兩組病人的關節(jié)振動覺均有明顯改善，同時，平衡訓練+有氧訓練組病人在單腿站立時長和睜眼站立時的搖擺幅度上明顯改善。Streckmann等^[48]的臨床試驗中，將感覺運動訓練、有氧訓練和阻力訓練組成運動訓練方案，每周進行2次，持續(xù)36周，干預后，病人的生活質(zhì)量得到顯著改善，87.5%的病人感覺異常癥狀明顯緩解，有氧能力提升，在穩(wěn)定平面和不穩(wěn)定平面上單足站立時的搖擺幅度降低，他動態(tài)平衡中重新獲得平衡所需時間縮短，表明運動是一種可行的支持癌癥病人的方法，能提高生活質(zhì)量，減少化療誘導的周圍神經(jīng)病變等副作用的限制，并改善平衡控制、感覺異常和身體活動能力，且無不良反應。Zimmer等^[49]的隨機對照試驗納入30例化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人，將其分為干預組和對照組，對照組僅接受書面建議以維持身體健康，干預組每周進行2次多模式訓練，包括有氧訓練、抗阻力訓練、平衡訓練，干預8周后，干預組化療誘導的周圍神經(jīng)病變癥狀、平衡能力和肌肉力量明顯改善，生活質(zhì)量顯著提高，并在干預后4周的隨訪中仍表現(xiàn)出積極的影響。隨著時間的推移，對照組的相關癥狀明顯惡化，說明運動可延緩化療誘導的周圍神經(jīng)病變惡化。McCrary等^[50]研究結果同樣表明，多模式運動在緩解化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人癥狀中展現(xiàn)出巨大康復潛力。多模式運動訓練方案可從多層面對化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人進行康復，包括感覺系統(tǒng)、運動功能、步行能力和日常生活能力等方面。然而，長時間的多模式訓練可能會導致疲勞，從而降低病人的依從性^[51]?？梢酝ㄟ^鼓勵家屬參與、提供經(jīng)濟及人力支持、專業(yè)人員的耐心指導與鼓勵提高依從性。

綜上所述，多模式運動訓練方案是一種安全、有效且不良反應較少的治療化療誘導的周圍神經(jīng)病變的方法，可以改善病人的平衡功能、日常生活能力以及其他化療誘導的周圍神經(jīng)病變癥狀。

3 ?小結與展望

運動訓練作為一種非藥物療法，在改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人感覺和運動功能障礙方面展現(xiàn)出巨大潛力。本研究總結了運動訓練改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變潛在的作用機制，以及不同類型運動訓練的改善作用。運動訓練可提高線粒體抗氧化能力、恢復線粒體功能，促進軸突與髓鞘再生，保護軸突運輸，改善神經(jīng)元傳導，通過肌纖維的再生效應促進化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人肌肉功能的恢復，進而改善病人的感覺及運動功能異常。不同運動方式在改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變癥狀時也展現(xiàn)出不同效果。有氧運動在改善病人疲勞、焦慮和抑郁情緒方面有良好潛力；阻力訓練可以提高病人肌肉含量，增強肌力；平衡訓練能有效延緩病人平衡功能和身體活動能力的降低；多模訓練可從感覺、運動功能和生活質(zhì)量等方面多角度綜合改善化療誘導的周圍神經(jīng)病變癥狀。相較于單一運動訓練，多模式訓練更值得推薦。但在目前的研究中，運動訓練方案多由研究者制定，方案存在一定差異，且最佳治療方式與最佳干預時間尚未明確。因此，未來需開展多中心聯(lián)合研究，以提高研究結果的可信度、明確最適用于化療誘導的周圍神經(jīng)病變病人康復的運動處方，從而為病人提供更有效、更安全的康復方案。

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（收稿日期：2023-08-02；修回日期：2024-05-20）

（本文編輯?曹妍）