桃花湯治療潰瘍性結(jié)腸炎療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陸艾陽(yáng)子 高卉 沈浩然 郭秋紅

[摘要]?目的?評(píng)價(jià)桃花湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效。方法?檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Web?of?science、Cochrane?library，篩選文獻(xiàn)并采集文獻(xiàn)相關(guān)信息，使用Review?Manager?5.3評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)并對(duì)各療效指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果?檢索獲得546篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)剔重和篩選最終納入16篇文獻(xiàn)。Meta分析顯示臨床總有效率：RR=1.19，95%CI：1.14～1.24，P<0.001，結(jié)腸鏡積分：MD=-0.61，95%CI：-1.11～-0.11，P=0.020，腫瘤壞死因子-α：MD=-22.18，95%CI：-36.70～-7.66，P=0.003，C反應(yīng)蛋白：MD=-10.85，95%CI：-30.48～8.77，P=0.280，不良反應(yīng)發(fā)生率：RR=0.40，95%CI：0.24～0.65，P<0.001。結(jié)論?桃花湯治療潰瘍性結(jié)腸炎在臨床總有效率、結(jié)腸鏡積分、腫瘤壞死因子-α及不良反應(yīng)發(fā)生率方面優(yōu)于對(duì)照組。

[關(guān)鍵詞]?桃花湯；潰瘍性結(jié)腸炎；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

[中圖分類號(hào)]?R516??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.11.015

Systematic?review?of?therapeutic?effect?of?taohua?decoction?on?ulcerative?colitis

LU?Aiyangzi1，2，?GAO?Hui1，3，?SHENG?Haoran1，?GUO?Qiuhong1

1.Hebei?University?of?Chinese?Medicine，?College?of?Pharmacy，?Shijiazhuang?050000，?Hebei，?China;?2.Department?of?Chinese?Medicine，?Wuxi?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Wuxi?214100，?Jiangsu，?China;?3.2nd?Department?of?Nephrology，?Hebei?Provincial?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Shijiazhuang?050100，?Hebei，?China

[Abstract]?Objective?To?evaluate?the?clinical?efficacy?of?Taohua?Decoction?in?treating?ulcerative?colitis.?Methods?Searching?CNKI，?Wanfang，?Weipu，?China?Biomedical?Database，?PubMed，?Web?of?science，?and?Cochrane?library，?Screening?literature?and?collecting?literature?related?information.?Using?Review?Manager?5.3?to?evaluate?the?risk?of?bias?and?systematically?evaluate?efficacy?indicators.?Results?A?total?of?546?articles?were?retrieved，?and?16?were?eventually?included?after?censoring?and?screening.?Meta?analysis?showed?that?total?clinical?effective?rate：?RR=1.19，?95%CI：?1.14–1.24，?P<0.001.?Colonoscopy?score：?MD=-0.61，?95%CI：?-1.11–-0.11，?P=0.02.?Tumor?necrosis?factor?（TNF）-α：?MD=-22.18，?95%CI：-36.70–-7.66，?P=0.003.?C-reactive?protein：?MD=?-10.85，?95%CI：?-30.48–8.77，?P=0.28.?Incidence?of?adverse?reactions：?RR=0.40，?95%CI：?0.24–0.65，?P<0.001.?Conclusion?The?total?clinical?effective?rate，?colonoscopy?score，?TNF-α?and?incidence?of?adverse?reactions?of?Taohua?Decoction?in?treating?ulcerative?colitis?was?superior?to?that?in?the?control?group.?There?was?no?significant?difference?between?Taohua?Decoction?and?the?control?group?in?reducing?C-reactive?protein.

[Key?words]?Taohua?decoction;?Ulcerative?colitis;?Systematical?review;?Meta?analysis

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative?colitis，UC）是一種病因不明的慢性非特異性消化道疾病，累及結(jié)直腸黏膜及黏膜下層，以持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作的腹痛腹瀉、黏液膿血便為主要臨床癥狀[1]。隨著人們生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變，UC的發(fā)病率和癌變率在全世界范圍內(nèi)快速增長(zhǎng)，其發(fā)病原因不清、機(jī)制復(fù)雜、病情反復(fù)、治療難度大，在全球性范圍內(nèi)困擾著數(shù)百萬(wàn)患者的生命健康[2]。

根據(jù)UC的癥狀表現(xiàn)可歸屬為中醫(yī)的“痢疾、泄瀉、大瘕瀉、腸癖”等范疇。其病位在大腸，多因濕邪下注腸絡(luò)，困扼脾陽(yáng)，日久及腎，而成脾腎陽(yáng)虛氣虛，運(yùn)化失司、固攝不用之證。桃花湯首載于《傷寒論》，由赤石脂、干姜、粳米三味藥組成，是張仲景治療“下利膿血便”及“腹痛，小便不利，下利不止，便膿血”的代表方[1]。該方既能溫脾散寒、澀腸止瀉，又能收斂止血，溫澀固脫，是治療潰瘍性結(jié)腸炎的重要方劑。

現(xiàn)代臨床應(yīng)用桃花湯治療UC的療效頗佳，但卻缺乏針對(duì)桃花湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)研究。故本研究以此為著眼點(diǎn)，為臨床醫(yī)生使用桃花湯提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1??資料與方法

1.1??檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Web?of?science、Cochrane?library共計(jì)7個(gè)電子期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)及河北中醫(yī)學(xué)院圖書(shū)館紙質(zhì)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間截止至2023年1月31日。中文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索式為：“桃花湯”*“潰瘍性結(jié)腸炎”。外文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索式為：（（Halloysit）?OR?（Halloysitum?Rubrum））?OR?（Red?Halloysite）?AND?（ulcerative?colitis）。紙質(zhì)期刊文獻(xiàn)則通過(guò)手動(dòng)檢索2021年1月1日起至2023年1月31日的消化系統(tǒng)疾病相關(guān)期刊獲得。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確匯報(bào)診斷為潰瘍性結(jié)腸炎的研究；②臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③觀察組干預(yù)措施含有桃花湯。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③藥理藥效研究；④病例系列報(bào)道或病案報(bào)道；⑤理論探討；⑥治療組含有其他非藥物療法。

1.2??文獻(xiàn)信息提取

由兩位研究者獨(dú)立提取文獻(xiàn)信息并進(jìn)行核對(duì)，不一致處通過(guò)聯(lián)合第三名研究者組成研究小組，經(jīng)商討后最終確定。

1.3??數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.3.1??偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析??使用Chochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，判斷可能存在的偏倚風(fēng)險(xiǎn)高低，并繪制文獻(xiàn)偏倚分析表和偏倚分析匯總表。

1.3.2??效應(yīng)量合并??對(duì)計(jì)數(shù)指標(biāo)采用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk?ratio，RR）進(jìn)行分析。對(duì)計(jì)量指標(biāo)采用均數(shù)差（mean?difference，MD）進(jìn)行分析。

1.3.3??異質(zhì)性分析??I2為0提示無(wú)異質(zhì)性，I2值在0至30%提示存在輕度異質(zhì)性；I2值在30～60%提示存在中度異質(zhì)性；I2值>60%提示存在高度異質(zhì)性。分析時(shí)需分析異質(zhì)性的來(lái)源，外部異質(zhì)性通過(guò)進(jìn)行亞組分析消除，內(nèi)部異質(zhì)性則通過(guò)使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行消除。

1.3.4??發(fā)表偏倚分析??使用Review?Manager5.3繪制漏斗圖，并判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2??結(jié)果

2.1??檢索結(jié)果

檢索共計(jì)獲得文獻(xiàn)546篇，其中中國(guó)知網(wǎng)191篇、萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)141篇、維普網(wǎng)94篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)113篇、PubMed7篇，Web?of?science和Cochrane?library均為0篇。經(jīng)閱讀原文剔除重復(fù)收錄文獻(xiàn)265篇，剩余281篇文獻(xiàn)分為：臨床研究107篇、動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)15篇、理論研究107篇，傳統(tǒng)綜述7篇，不相關(guān)報(bào)道45篇。按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入臨床研究文獻(xiàn)16篇。納入文獻(xiàn)信息見(jiàn)表1。

2.2??偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果

經(jīng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)可見(jiàn)，納入文獻(xiàn)的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)道和其他偏倚均為低風(fēng)險(xiǎn)。分配隱藏、參與者盲法、評(píng)價(jià)者盲法均為高風(fēng)險(xiǎn)。隨機(jī)序列生成有5篇文獻(xiàn)應(yīng)使用隨機(jī)數(shù)字表法而判定為低風(fēng)險(xiǎn)，其余11篇文獻(xiàn)則因隨機(jī)方法不明確而可能存在一定風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖1。

2.3??臨床總有效率

納入文獻(xiàn)均匯報(bào)了臨床總有效率的情況，為降低異質(zhì)性按觀察組干預(yù)措施的不同分為兩個(gè)亞組?！疤一訙pvs.西藥組”效應(yīng)量合并：RR=1.18，95%CI：1.10～1.27，P<0.001。效應(yīng)區(qū)間位于等效線右側(cè)，說(shuō)明桃花湯在提高臨床總有效率方面優(yōu)于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但組內(nèi)異質(zhì)性較高（I2=65%）。

“桃花湯加減+西藥vs.西藥組”效應(yīng)量合并RR=

1.19，95%CI：1.13～1.25，P<0.001。合并后的效應(yīng)量位于等效線右側(cè)，說(shuō)明桃花湯在提高臨床總有效率方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）且無(wú)組內(nèi)異質(zhì)性（I2=0）。

合并兩組的分析結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.19，95%CI：1.14～1.24，P<0.001]。桃花湯在單用或與西藥聯(lián)用的情況下提高臨床總有效率方面顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且組間無(wú)異質(zhì)性（I2=0），見(jiàn)圖2。

2.4??結(jié)腸鏡積分

納入的文獻(xiàn)中有3篇對(duì)該項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行匯報(bào)。因存在高度異質(zhì)性（I2=83%），故使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。經(jīng)過(guò)效應(yīng)量合并MD=-0.61，95%CI：-1.11～-0.11，P=0.02。合并后的效應(yīng)量區(qū)間位于無(wú)效線左側(cè)，說(shuō)明桃花湯在改善結(jié)腸鏡積分方面優(yōu)于對(duì)照組，但組內(nèi)異質(zhì)性較高（I2=85%），見(jiàn)圖3。

2.5??炎癥因子

2.5.1??腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor?，TNF-α）??共計(jì)4篇文獻(xiàn)對(duì)該指標(biāo)進(jìn)行匯報(bào)，按照干預(yù)措施類型的不同分為兩個(gè)亞組進(jìn)行分析。

桃花湯加減vs.西藥組經(jīng)過(guò)效應(yīng)量合并MD=?-9.73，95%CI：-13.09～-6.37，P<0.001，I2=0。桃花湯在降低TNF-α方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

桃花湯加減+西藥vs.西藥組經(jīng)過(guò)效應(yīng)量合并MD=-36.97，95%CI：-98.15～24.21，P=0.24。桃花湯聯(lián)合西藥在降低TNF-α方面與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且組內(nèi)存在高度異質(zhì)性（I2=99%）。

合并兩組的分析結(jié)果顯示MD=-22.18，95%CI：-36.70～-7.66，P=0.003。桃花湯在單用或與西藥聯(lián)用的情況下降低TNF-α方面顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但存在高度異質(zhì)性（I2=98%），見(jiàn)圖4。

2.5.2??C反應(yīng)蛋白（C-reactive?protein，CRP）??納入的文獻(xiàn)中有4篇對(duì)該項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行匯報(bào)。因存在高度異質(zhì)性（I2=100%），故使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。經(jīng)過(guò)效應(yīng)量合并MD=-10.85，95%CI：-30.48～8.77，P=0.280。合并后的效應(yīng)量與無(wú)效線相交，說(shuō)明桃花湯在降低CRP與對(duì)照組比較，且組內(nèi)存在高度異質(zhì)性（I2=100%），見(jiàn)圖5。

2.6??不良反應(yīng)發(fā)生率

納入研究匯報(bào)的不良反應(yīng)表現(xiàn)涉及胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、貧血、頭痛、惡心嘔吐、乏力、口干、腹脹、食欲下降、腹痛、頭暈。桃花湯加減vs.西藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，（RR=0.22，95%CI：0.11～0.43，P<0.001，I2=0）

桃花湯加減+西藥組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.99，95%CI：0.43～2.29，P=0.99，I2=0）。合并兩組的分析結(jié)果顯示RR=0.40，95%CI：0.24～0.65，P<0.001，I2=64%。結(jié)果說(shuō)明觀察組整體的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但存在高度異質(zhì)性，見(jiàn)圖6。

2.7??發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)

通過(guò)漏斗圖分析顯示各研究的分布不對(duì)稱，在高、低效應(yīng)量區(qū)間均存在缺失，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖7。

3??討論

桃花湯是《傷寒論》治療少陰病的重要方劑之一。歷代醫(yī)家認(rèn)為桃花湯治療胃腸虛損、滑脫不禁之功卓絕。如《傷寒溯源集》中指出“見(jiàn)少陰證而下利，為陰寒之邪在里。濕滯下焦，大腸受傷，故皮坼血滯，變?yōu)槟撗?，滑利下脫。故以溫中固脫之桃花湯主之”。《傷寒證治準(zhǔn)繩》指出“桃花湯雖犯干姜，然分兩最微，赤石脂、粳米居多，蓋調(diào)正氣，澀滑脫，佐用辛以散之之義?！薄秱摋l辨》指出“下利不止者，胃?jìng)敛荒苤扑?。便膿血者，下焦滑脫也。石脂之澀，固腸虛之滑脫。干姜之辛，散胃虛之里寒。粳米甘平，和中而益胃?！盪C病程遷延難愈，又伴隨著腹瀉不止、下利赤白等表現(xiàn)，日久必胃腸衰怠、氣血耗損。此時(shí)病機(jī)由實(shí)轉(zhuǎn)虛，妄用清熱解毒類藥則會(huì)徒傷正氣而于病無(wú)補(bǔ)。使用桃花湯與此階段病因病機(jī)相符，多能獲效。大量臨床研究也已證實(shí)桃花湯在改善UC患者的癥狀表現(xiàn)、結(jié)腸鏡檢查、免疫因子水平方面效果顯著。

本研究采用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法分析相關(guān)文獻(xiàn)，得出下列結(jié)果：桃花湯及桃花湯聯(lián)用西藥治療UC的臨床總有效率、TNF-α、不良反應(yīng)發(fā)生率及結(jié)腸鏡積分改善情況優(yōu)于對(duì)照組。在降低C反應(yīng)蛋白方面桃花湯與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

以下三個(gè)問(wèn)題可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響：①輔助檢查如黏膜病理檢查、糞便檢查、鋇劑造影等的缺失導(dǎo)致結(jié)果偏差。②同一個(gè)指標(biāo)的異常波動(dòng)，如陳佳的研究中TNF-α值是其他研究的5倍余。③使用的藥物涉及多個(gè)種類或加減且使用方法上存在口服或灌腸的差異。雖然本研究證實(shí)桃花湯治療UC的療效顯著，但是上述問(wèn)題均可能導(dǎo)致研究結(jié)果波動(dòng)，故本研究的結(jié)論還需通過(guò)設(shè)計(jì)科學(xué)規(guī)范的高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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