生物標志物在全身炎癥反應(yīng)綜合征預(yù)測和診斷中的研究進展

陳龍香 王翔鋒 謝芳 廖歡歡 羅慧琴

[摘要]?全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic?inflammatory?response?syndrome，SIRS）是機體遭受打擊所產(chǎn)生的失控性全身性炎癥反應(yīng)。未治療或治療失敗的SIRS最終發(fā)展為多器官功能障礙綜合征，甚至導(dǎo)致患者死亡。在SIRS的發(fā)生發(fā)展過程中，體內(nèi)不同生物標志物可發(fā)生急劇變化，且在不同時期指標水平存在明顯差異。對相關(guān)生物標志物的合理選擇及準確檢測有利于早期干預(yù)SIRS，避免疾病進展和嚴重的器官功能損害，對改善患者預(yù)后十分關(guān)鍵。本文旨在探討生物標志物預(yù)測和診斷SIRS的價值，以期為SIRS的臨床診療提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?生物標志物；全身炎癥反應(yīng)綜合征；診斷

[中圖分類號]?R364.5；R446.1????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.031

全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic?inflammatory?response?syndrome，SIRS）是由感染、創(chuàng)傷、手術(shù)和惡性腫瘤等應(yīng)激源引起的非特異性過度防御反應(yīng)，最終導(dǎo)致不受控制的炎癥反應(yīng)[1]。感染性或非感染性因素作用于機體產(chǎn)生大量細胞因子，引起自身放大連鎖反應(yīng)，炎癥介質(zhì)過度釋放引起SIRS，病情不斷進展可形成多器官功能障礙綜合征（multiple?organ?dysfunction?syndrome，MODS），甚至導(dǎo)致患者死亡。SIRS是MODS發(fā)病的重要基礎(chǔ)，MODS是臨床危重病患者最重要的死亡原因之一，病死率高達44%～76%[2]。因此，SIRS的早期診斷和提前干預(yù)對阻止其進展尤為重要。但僅憑臨床標準無法反映SIRS治療期間的病因改變。生物標志物的合理選擇有利于SIRS的早期診斷，是SIRS診療的前提和基礎(chǔ)。本文就生物標志物在SIRS診斷中的價值予以闡述。

1??細胞因子

細胞因子主要由免疫細胞受刺激而分泌。細胞因子負責(zé)在細胞間傳遞信息，是具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白，在調(diào)控機體炎癥反應(yīng)方面起關(guān)鍵作用。白細胞介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（tumor?necrosis?factor，TNF）、干擾素等多種細胞因子參與SIRS病理生理演變過程。細胞因子是早期預(yù)警SIRS靈敏有效的指標，相關(guān)細胞因子的表達水平有助于評估SIRS的嚴重程度和預(yù)后情況。

1.1??IL-1β

IL-1β主要在炎癥和免疫中發(fā)揮作用。IL-1β在血漿中的半衰期約88h，相對穩(wěn)定。相關(guān)研究顯示IL-1β是預(yù)測患者發(fā)生SIRS的潛在指標；IL-1β可提示創(chuàng)傷后SIRS的危重程度，早期采取干預(yù)手段，防止過度炎癥反應(yīng)[3]。同時檢測IL-1β、IL-6、損傷嚴重程度評分等指標有助于多發(fā)傷和SIRS嚴重程度及預(yù)后的判斷。IL-1β較常規(guī)炎癥指標更能反映機體炎癥反應(yīng)的嚴重程度，但單一指標缺少足夠的說服力，探究聯(lián)合指標可更好預(yù)判和診斷SIRS。

1.2??IL-6

IL-6是炎癥反應(yīng)過程中的“排頭兵”。在炎癥感染或損傷后6h左右，IL-6水平升高，一般持續(xù)24～48h，是急性感染早期診斷和病情評估的關(guān)鍵指標[4]。Volpin等[5]研究發(fā)現(xiàn)各種損傷引起的SIRS患者的IL-6水平明顯高于對照組，且其水平高低與病情嚴重程度有顯著相關(guān)性。IL-6是早期反映組織損傷的介導(dǎo)物，處于炎癥調(diào)控的樞紐位置，與損傷后SIRS的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，可作為SIRS診斷、進展和預(yù)后的判斷指標。

1.3??IL-10

IL-10是強有效的抗炎細胞因子，可抑制IL-6、TNF-α等促炎因子的合成與釋放，維護細胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡，是緊要的負反饋調(diào)節(jié)機制。已有研究表明，從SIRS到MODS?IL-10水平顯著升高，經(jīng)治療后IL-10水平下降幅度也更明顯。Potjo等[6]研究證實SIRS患者IL-10水平顯著升高，在膿毒癥中表現(xiàn)出更強烈的抗炎反應(yīng)，IL-10被確定為鑒別SIRS和膿毒癥的最佳生物標志物，但IL-10在預(yù)測總死亡率方面不及IL-6。另一項研究顯示IL-10在非感染性SIRS組和膿毒癥組中均提示高水平，均表現(xiàn)出較高敏感度和特異性，表明IL-10是SIRS和膿毒癥診斷的敏感指標之一，也是病情嚴重程度和死亡的預(yù)測因子之一[7]。

1.4??IL-27

IL-27是近年來新發(fā)現(xiàn)的具有抗炎和促炎雙重作用的細胞因子，其在炎癥疾病診斷中有重要意義。研究證實血清IL-27水平在SIRS組和膿毒癥組患者中均高表達，但膿毒癥患者升高的程度更顯著，膿毒癥死亡組患者IL-27水平高于存活組，IL-27有助于SIRS和膿毒癥的早期診斷和預(yù)測預(yù)后[8-9]。雖然單獨檢測IL-27對膿毒癥已有較高的診斷價值，但研究表明其聯(lián)合降鈣素原（procalcitonin，PCT）等其他炎癥指標檢測有更高的診斷效率，有助于該疾病的盡早診斷和干預(yù)[10]。

1.5??TNF-α

TNF-α是炎癥反應(yīng)的核心細胞因子[11]。研究表明TNF-α可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)最初的SIRS產(chǎn)生，是最早出現(xiàn)異常的敏感指標之一，其血清中水平的高低與SIRS、MODS的嚴重程度有顯著相關(guān)性。劉雅靜[12]研究表明TNF-α可作為兒童SIRS早期診斷的準確生物指標。另一項研究指出，TNF-α是導(dǎo)致SIRS患兒治療失敗的獨立危險因素，TNF-α表達水平可直接影響患兒的預(yù)后，有助于SIRS的早期診斷和預(yù)后評估[13]。

2??C反應(yīng)蛋白

C反應(yīng)蛋白（C-reactive?protein，CRP）是炎癥反應(yīng)標志物，在創(chuàng)傷、感染性休克等嚴重應(yīng)激下可大量釋放，1～2d達峰值，與感染程度呈正相關(guān)。隨著CRP水平的升高，全身炎癥反應(yīng)不斷加重，經(jīng)治療控制炎癥后，CRP水平下降。Talebi-Taher等[14]研究發(fā)現(xiàn)CRP在膿毒癥和SIRS的鑒別診斷中具有較好的價值。國內(nèi)研究表明CRP水平在SIRS患者中顯著升高，與SIRS評分、MODS發(fā)生率和病死率呈正相關(guān)，表明CRP水平可作為SIRS及其病情嚴重程度的診斷因子。CRP與IL-6變化的意義基本一致。

3??血清PCT

PCT在健康人群中處于極低水平（<0.1ng/ml），當出現(xiàn)嚴重細菌感染時，PCT水平升高。Meynaar等[15]研究表明PCT是鑒別SIRS和膿毒癥的最好指標。血清PCT水平是SIRS患兒院內(nèi)死亡的獨立危險因素，對SIRS患兒病情預(yù)后有較高臨床價值。CRP和PCT是目前診斷炎癥感染應(yīng)用廣泛、參考價值高的指標。隨著研究的不斷深入，二者表現(xiàn)出局限性，如干擾因素多、檢測特異性低、難以鑒別感染性與非感染性病因等，因此有必要探索多指標聯(lián)合檢測以提高其臨床診斷效能。

4??D-二聚體

已知在多種疾病中可見D-二聚體水平增高，包括血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血和炎癥性病變等[16]。研究表明，發(fā)生SIRS時，可引起凝血-纖溶-炎癥-血管內(nèi)皮損傷等連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致D-二聚體水平升高。張赤等[17]研究指出，炎癥因素對D-二聚體水平影響最大，提示SIRS患者通過急性炎癥因子激活凝血系統(tǒng)導(dǎo)致微血栓形成。D-二聚體被視為反映體內(nèi)SIRS時高凝狀態(tài)及預(yù)后的生物學(xué)指標。

5??高遷移率族蛋白B1

高遷移率族蛋白B1（high?mobility?group?box-1?protein，HMGB1）是SIRS重要的晚期致炎細胞因子，可介導(dǎo)感染、組織損傷和炎癥反應(yīng)[18]。HMGB1可刺激炎癥細胞活化，招募炎癥細胞，進行信號傳導(dǎo)，促進炎癥因子分泌，向炎癥部位聚集，造成組織損傷，在SIRS和膿毒癥等引起的危重病損傷過程中起關(guān)鍵作用。肖錦華等[19]研究表明，HMGB1和TNF-α相互誘生并相互作用，參與嚴重?zé)齻骃IRS的病理生理過程，有助于燒傷后SIRS的早期診斷、病程監(jiān)測及預(yù)后判斷。

6??血清淀粉樣蛋白A

血清淀粉樣蛋白A（serum?amyloid?A，SAA）是正向急性時相反應(yīng)蛋白，參與機體的多種炎癥反應(yīng)。SAA在炎癥早期4～6h內(nèi)水平升高，升高幅度差異性明顯；局部炎癥可升高10～100倍，嚴重時甚至可在24h內(nèi)升高1000倍，敏感度較高，隨著炎癥控制、病情好轉(zhuǎn)而逐漸回落，可作為感染性疾病診斷、炎癥治療監(jiān)測和預(yù)后隨訪的炎癥指標[20-21]。李芬等[22]研究發(fā)現(xiàn)，SAA水平在SIRS組、膿毒癥組及嚴重膿毒癥組患者中均明顯升高，嚴重膿毒癥組患者SAA水平升高更顯著，疾病越嚴重，數(shù)值越大；連續(xù)監(jiān)測該指標，治療結(jié)束時，該項指標提示下降。Yu等[23]研究顯示，當SAA>164.757mg/L時，預(yù)測SIRS膿毒癥患者預(yù)后的敏感度為94.4%，特異性高達100%?？梢?，SAA對SIRS、膿毒癥均具有預(yù)測價值，有助于指導(dǎo)臨床工作。SAA來源細胞種類多，缺乏特異性，不同感染性疾病中差異性不大，但其敏感度高，微弱炎癥刺激即出現(xiàn)反應(yīng)，在SIRS診斷和早期干預(yù)中發(fā)揮重要預(yù)警作用。

7??瘦素

瘦素是主要由脂肪細胞產(chǎn)生的激素，在下丘腦中樞發(fā)揮作用，參與炎癥反應(yīng)過程，可調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生、免疫細胞的增殖和內(nèi)皮功能。瘦素不僅可促進炎癥級聯(lián)反應(yīng)，還可預(yù)防敗血癥的有害后果，如多器官衰竭和死亡[24]。研究證實，血清瘦素可作為感染性疾病和敗血癥的診斷和預(yù)后標志物[25]。血清瘦素閾值為38μg/L，與血清IL-6和TNF-α水平密切相關(guān)，便于區(qū)分敗血癥和非感染性SIRS（敏感度為91.2%，特異性為85.0%）[26-27]。Karampela等[28]研究發(fā)現(xiàn)，由感染引起的SIRS敗血癥患者的血清總瘦素水平顯著高于對照組，且血清總瘦素水平與敗血癥嚴重程度評分呈正相關(guān)，較高的循環(huán)總瘦素可獨立預(yù)測危重患者的28d生存率。

8??內(nèi)皮細胞標志物

血管內(nèi)皮細胞損傷是SIRS發(fā)生的關(guān)鍵致病環(huán)節(jié)，血管內(nèi)皮細胞與細胞因子相互作用可促成SIRS的發(fā)展和演變。血管內(nèi)皮細胞過度激活及功能障礙直接參與SIRS的病理生理過程，因此，血管內(nèi)皮細胞相關(guān)標志物可作為SIRS的生物標志物。

8.1??血管生成素Ⅱ

現(xiàn)有研究證實，SIRS組患者的血管生成素Ⅱ（angiopoietinⅡ，AngⅡ）（中位數(shù)19.3ng/ml）顯著高于健康組（7.6ng/ml），SIRS和膿毒癥患者血漿中AngⅡ水平升高與疾病嚴重程度和預(yù)后相關(guān)[29]。AngⅡ可預(yù)測SIRS和膿毒癥危重患者的28d死亡率[30]。AngⅡ的早期檢測與SIRS危重患者死亡和器官功能障礙有關(guān)，且獨立于同時檢測的炎癥標志物[31]。

8.2??可溶性E-選擇素、P-選擇素

可溶性E-選擇素、P-選擇素可介導(dǎo)白細胞和內(nèi)皮細胞間的相互作用，在SIRS病理過程中，二者大量表達，臨床意義相似。研究發(fā)現(xiàn)感染性SIRS患者的可溶性E-選擇素水平顯著高于非感染性SIRS患者[32]。另一研究發(fā)現(xiàn)，可溶性E-選擇素水平在有菌血癥新生兒中高于無菌血癥的新生兒[33]?？扇苄訣-選擇素是SIRS患者預(yù)后的生物標志物，其水平較高且具有致命性，在早期識別SIRS和評估病情嚴重程度中作用顯著。

8.3??可溶性細胞間黏附分子-1

血清可溶性細胞間黏附分子-1（soluble?intercellular?adhesion?molecule-1，sICAM-1）是區(qū)分重癥監(jiān)護病房患者SIRS感染性和非感染性病因的良好生物標志物。在入住重癥監(jiān)護病房時，感染性SIRS患者的sICAM-1水平顯著高于非感染性SIRS患者。多變量分析顯示，sICAM-1與28d的死亡率顯著且獨立相關(guān)[32]。血清sICAM-1是一種可靠的生物標志物，可用于分類感染性SIRS患者與非感染性SIRS患者。上述內(nèi)皮標志物均沒有標準化，需明確臨界值，以便為臨床服務(wù)。

9??新興生物標志物

其他處于研究階段的用于鑒別或診斷SIRS的新興生物標志物包括：①可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體-1（soluble?triggering?receptor?expressed?on?myeloid?cell-1，sTREM-1）：血漿sTREM-1在區(qū)分膿毒癥和SIRS方面有中等程度的診斷價值[34]。Meta分析結(jié)果表明，循環(huán)中sTREM-1顯示出鑒別敗血癥與SIRS的高敏感度和中度特異性，且在預(yù)測敗血癥患者28d死亡率方面，敏感度為80.0%，特異性為75.0%[35]。因此，sTREM-1在SIRS和敗血癥中具有鑒別、診斷及預(yù)后預(yù)測價值。②誘餌受體3（decoy?receptor?3，DcR3）：在3.24ng/ml的臨界值下，DcR3可預(yù)測感染性SIRS，敏感度為96.0%，特異性為82.6%[36]。DcR3可快速區(qū)分重癥監(jiān)護病房膿毒癥和非感染性SIRS。血清DcR3具有較高的特異性和敏感度，可作為SIRS、膿毒癥的新生物標志物。③可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體：其在鑒別敗血癥和SIRS方面具有診斷價值，鑒別敗血癥與SIRS的曲線下面積為0.81，敏感度和特異性分別為67.0%和82.0%[37]。

10??小結(jié)

SIRS的診斷標準不夠嚴謹，未能鑒別無并發(fā)癥和引起器官功能障礙的炎癥反應(yīng)，診斷有滯后性，可能延誤最佳治療時機。目前，已有研究確定的生物標志物對SIRS有一定的預(yù)測及診斷價值，但許多生物標志物在SIRS早期識別中缺乏特異性，難以區(qū)分感染性與非感染性病因及病情演變分期，單一生物標志物難以實現(xiàn)對SIRS全譜的精準描述，迄今未有理想的生物標志物可充分滿足臨床需求。因此，研究SIRS時不同生物標志物體內(nèi)變化規(guī)律，確定最佳檢測時點和統(tǒng)一截斷值，尋求高敏感度和特異性的獨立性指標或探索不同生物標志物最佳聯(lián)合應(yīng)用模式實現(xiàn)早期、快速、準確診斷，仍是未來頗具潛力的研究發(fā)展方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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