基于腸道菌群淺析針灸療法與多囊卵巢綜合征

鄭惠丹 王麗 吳倩 陳思淇 楊亞平 陳勤

[摘要]?作為常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，多囊卵巢綜合征（polycystic?ovary?syndrome，PCOS）的患病率呈上升趨勢，且逐漸年輕化。針灸療法作為一種操作簡便、不良反應(yīng)小的特色療法，可調(diào)節(jié)腸道菌群，從而有效改善肥胖型PCOS患者的臨床癥狀。本文對腸道菌群與PCOS的關(guān)系及針灸療法基于腸道菌群治療肥胖型PCOS的機(jī)制進(jìn)行淺析。

[關(guān)鍵詞]?多囊卵巢綜合征；腸道菌群；針灸療法

[中圖分類號(hào)]?R711.75；R246.3??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.025

多囊卵巢綜合征（polycystic?ovary?syndrome，PCOS）是一種常見的育齡期女性內(nèi)分泌紊亂性疾病，其全球發(fā)病率為4%～21%[1]。研究顯示PCOS不僅直接導(dǎo)致育齡期女性不孕、月經(jīng)紊亂及肥胖等，且其誘發(fā)2型糖尿病和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于健康人群[2]。腸道菌群是定植于人和哺乳動(dòng)物腸道中的微生物群，主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門組成，其中擬桿菌門和厚壁菌門的占比超過90%[3]。研究表明腸道微生物群的失調(diào)與PCOS等內(nèi)分泌代謝疾病存在潛在聯(lián)系，而針灸療法可通過調(diào)節(jié)腸道菌群有效改善肥胖型PCOS患者的臨床癥狀[4]。本文從腸道菌群與PCOS的關(guān)系及針灸療法基于腸道菌群治療肥胖型PCOS的機(jī)制進(jìn)行淺析。

1??腸道菌群與PCOS

腸道微生物群由數(shù)萬億個(gè)復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的微生物組成，并與宿主互惠共生。人體腸道為腸道微生物群的生長提供棲息地和所需營養(yǎng)物質(zhì)，而腸道微生物群反過來又為人體代謝過程提供酶、維生素和能量[3]。但腸道菌群構(gòu)成及豐度并不是一成不變的，其受飲食、藥物、宿主的心理狀態(tài)和生活習(xí)慣等多種因素影響[5]。腸道菌群促使胃腸肽和神經(jīng)遞質(zhì)等代謝產(chǎn)物的釋放。除有助于調(diào)節(jié)外周代謝狀態(tài)外，這些代謝物也被認(rèn)為通過腸神經(jīng)系統(tǒng)影響中樞系統(tǒng)，包括對食欲的調(diào)控、胰島素抵抗及性激素的分泌等[4]。

1.1??脂多糖

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）作為構(gòu)成革蘭陰性菌細(xì)胞壁的一種常見內(nèi)毒素。研究表明PCOS合并肥胖女性患者腸道中的革蘭陰性菌水平較健康女性顯著升高，其產(chǎn)生的LPS使促炎癥細(xì)胞因子的活性增加，進(jìn)一步干擾結(jié)腸上皮的屏障功能，增高腸道的通透性，內(nèi)毒素通過“漏腸”參與體循環(huán)，導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥[6]；而體循環(huán)中LPS水平的增加又促使PCOS患者機(jī)體呈現(xiàn)慢性低度炎癥持續(xù)狀態(tài)，損害胰島素受體功能，誘使機(jī)體啟動(dòng)并處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[7]。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，小鼠盲腸中革蘭陰性菌水平降低，可抑制內(nèi)毒素的吸收和全身炎癥，從而改善機(jī)體胰島素敏感性并維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)[8]。

1.2??食欲調(diào)節(jié)肽

下丘腦弓狀核是整合并發(fā)出食欲信號(hào)的重要指揮中心。阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）神經(jīng)元和刺鼠相關(guān)肽（agouti-related?peptide，AgRP）神經(jīng)元是控制食欲的關(guān)鍵。POMC神經(jīng)元可促進(jìn)飽腹感，AgRP神經(jīng)元?jiǎng)t誘發(fā)饑餓感。研究表明多種胃腸激素也可通過腦-腸軸參與人和動(dòng)物的飲食行為調(diào)節(jié)[9]。

1.2.1??胃饑餓素??胃饑餓素是目前唯一已知的由28個(gè)氨基酸組成的小分子外周攝氧肽，其主要功能是刺激食物攝入、脂肪儲(chǔ)存和生長激素釋放。胃饑餓素通過激活神經(jīng)肽Y和AgRP神經(jīng)元活性，抑制表達(dá)POMC的神經(jīng)元促進(jìn)食欲[10]。臨床研究表明，胃饑餓素與δ-細(xì)胞的生長激素促泌素受體1a（growth?hormone?secretagogue?receptor?1a，GHSR1a）結(jié)合，通過Gαq下游信號(hào)增加生長抑素的分泌，與β細(xì)胞上的生長抑素受體3結(jié)合；通過Gαi信號(hào)減少胰島素的分泌，從而在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[11]。此外，胃饑餓素還能通過GHSR1a將信號(hào)傳導(dǎo)至下丘腦調(diào)節(jié)核，控制促性腺激素釋放激素和黃體生成素的分泌，進(jìn)而影響女性生殖功能。與健康女性相比，PCOS患者胃饑餓素水平下降或不變，且與高雄激素參數(shù)及胰島素抵抗指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[12]。

1.2.2??瘦素??瘦素（leptin，LEP）與胃饑餓素之間是相互制約的關(guān)系。胃饑餓素可逆轉(zhuǎn)LEP對AgRP神經(jīng)元的抑制作用，而LEP可阻礙胃饑餓素誘導(dǎo)的AgRP神經(jīng)元激活作用。LEP不僅可通過血-腦脊液屏障影響下丘腦食物攝入神經(jīng)元活性，從而發(fā)揮抑制食欲的作用；LEP還具有單獨(dú)調(diào)節(jié)黃體生成素的作用，可發(fā)揮促排卵作用[13]。LEP可改變生殖中樞促性腺激素釋放激素的分泌，調(diào)整下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamic-pituitary-ovarian?axis，HPOA），從而影響生殖功能[14]。但絕大多數(shù)PCOS肥胖患者并不缺乏LEP，而是下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生不同程度的LEP抵抗[15]。LEP水平的升高可誘發(fā)高胰島素血癥，促進(jìn)卵巢雄激素的分泌，阻止正常卵泡的形成，而高胰島素血癥可進(jìn)一步誘導(dǎo)肥胖及LEP分泌[16]。LEP抵抗可能是PCOS患者伴肥胖的原因之一。

1.2.3??肽YY和胰高血糖素樣肽-1??肽YY和胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like?peptide-1，GLP-1）是激發(fā)飽腹感的腸肽，二者都具有延緩胃排空、減少能量攝入的作用。肽YY在激活POMC神經(jīng)元的同時(shí)，可抑制AgRP神經(jīng)元中的神經(jīng)肽Y，從而通過抑制胃酸和胰酸分泌抑制食欲。GLP-1則是通過作用于神經(jīng)元表面的GLP-1受體激活POMC神經(jīng)元，從而增加飽腹感。此外，GLP-1還可增加葡萄糖依賴性促胰島素多肽的釋放，以此促進(jìn)β細(xì)胞增殖，減少胰島細(xì)胞凋亡，并增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性。研究表明，與健康女性相比，PCOS患者體內(nèi)的肽YY減少，成功在PCOS患者體內(nèi)移植有益菌后，PCOS相關(guān)臨床指標(biāo)得到改善[17]。

1.3??短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸（short-chain?fatty?acid，SCFA）主要包括醋酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽，由腸道內(nèi)的有益菌通過發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生。SCFA作為結(jié)腸上皮必要的能量來源，可促進(jìn)黏蛋白-2的產(chǎn)生，幫助維持和增強(qiáng)結(jié)腸上皮黏膜的緊密性和完整性，阻止LPS通過該屏障[6]。此外，SCFA可通過作用于腸內(nèi)分泌L細(xì)胞表面表達(dá)的特異性G蛋白耦聯(lián)受體（G-protein?coupled?receptor，GPR）41和GPR43刺激胃腸肽的分泌，如肽YY和GLP-1，達(dá)到抑制食欲的目的[18]。肥胖型PCOS患者的腸道微環(huán)境平衡多因高脂、高糖飲食而受到破壞，腸道有益菌數(shù)量下降，SCFA產(chǎn)生減少。一方面，上述過程導(dǎo)致結(jié)腸上皮的完整性受損，腸道高通透性促進(jìn)LPS的吸收，從而引起胰島素抵抗；另一方面，上述過程可抑制肽YY和GLP-1的分泌，能量攝入增多，形成惡性循環(huán)。

1.4??γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric?acid，GABA）作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，具有興奮PCOS患者促性腺激素釋放激素神經(jīng)元的作用。在產(chǎn)前睪酮處理的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，GABA過度激活促性腺激素釋放激素神經(jīng)元及Kisspeptin/神經(jīng)激肽B/強(qiáng)啡肽神經(jīng)元亞群，刺激黃體生成素分泌，脈沖頻率增加，抑制卵泡刺激素的釋放[19]。長期的高水平黃體生成素可導(dǎo)致膜細(xì)胞雄激素分泌增加，干擾卵巢卵泡的發(fā)育，導(dǎo)致排卵障礙。狄氏副擬桿菌可增加小鼠的GABA水平[20]；此外，PCOS女性患者的狄氏副擬桿菌較健康女性增多，且與促黃體激素/促卵泡激素比值呈正相關(guān)[21]。這說明產(chǎn)生GABA的細(xì)菌增多可提高PCOS患者的GABA水平，并作用于下丘腦促性腺激素釋放激素神經(jīng)元的受體，刺激黃體生成素的分泌，導(dǎo)致PCOS患者內(nèi)分泌紊亂。

2??基于腸道菌群針灸療法治療肥胖型PCOS的機(jī)制

PCOS證屬中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)后期”“不孕”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其病機(jī)多是腎-天癸-沖任-胞宮軸之間生克制化關(guān)系紊亂。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度看，目前PCOS的病因尚未明確，臨床多認(rèn)為其是遺傳、環(huán)境與心理因素相互作用所致，其機(jī)制可能涉及HPOA調(diào)節(jié)功能異常、胰島素抵抗和高胰島素血癥等[22]。肥胖是PCOS患者的常見臨床癥狀之一。據(jù)調(diào)查，中國34.1%～43.3%的PCOS患者（19～45歲）合并肥胖[23]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以飲食控制、運(yùn)動(dòng)減輕體質(zhì)量、行為干預(yù)等為基礎(chǔ)治療方案。針刺具有不良反應(yīng)小、可辨證施治等優(yōu)點(diǎn)，在肥胖型PCOS的臨床治療中逐漸發(fā)揮重要作用[24]。目前多基于HPOA探討針刺調(diào)節(jié)性激素水平以改善PCOS相關(guān)癥狀[25]。近年來，越來越多的研究證實(shí)腸道菌群與肥胖型PCOS的發(fā)病存在密切聯(lián)系，基于腸道菌群探究針灸治療肥胖型PCOS的機(jī)制逐漸成為臨床研究的熱點(diǎn)。腸神經(jīng)系統(tǒng)具有自主控制胃腸運(yùn)動(dòng)、胃腸肽分泌等多種生理功能，并通過迷走神經(jīng)通路和中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行雙向溝通，從而形成“腦-腸軸”。針灸療法通過腦-腸軸影響肥胖型PCOS患者的腸道菌群構(gòu)成，調(diào)節(jié)食欲和炎癥反應(yīng)等。

2.1??改善腸道菌群的構(gòu)成

與非肥胖者相比，肥胖者的腸道微生物群似乎能更有效地從飲食中提取能量并儲(chǔ)存脂肪。厚壁菌門因產(chǎn)生的SCFA可通過分子途徑誘導(dǎo)脂肪生成，或激活糖類反應(yīng)元件結(jié)合蛋白和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1，參與脂肪合成，故而被稱為“肥胖細(xì)菌”。而擬桿菌門，尤其是擬桿菌屬和普雷沃菌屬，因能通過降解多糖參與糖脂代謝而被稱為“減肥細(xì)菌”。厚壁菌門與擬桿菌門比值過高是影響肥胖的潛在因素[26]。Si等[27]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠腸道菌群中厚壁菌門的數(shù)量增加，其與健康小鼠腸道菌群的結(jié)構(gòu)和組成具有顯著差異。腸道菌群失調(diào)可能是肥胖PCOS患者病因之一。有研究報(bào)道電針與穴位埋線等針灸療法均可抑制PCOS患者腹部脂肪的堆積，調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝[28-29]。探究其機(jī)制，可能與針灸療法可良性調(diào)節(jié)腸道菌群的多樣性、恢復(fù)腸道菌群的構(gòu)成和功能、顯著降低腸道中厚壁菌門與擬桿菌門比值相關(guān)[27]。

與健康女性相比，肥胖型PCOS患者腸道菌群的α多樣性降低，β多樣性升高[30]。α多樣性與高雄激素血癥、總睪酮水平和多毛癥呈負(fù)相關(guān)，高雄激素血癥也與腸道菌群β多樣性密切相關(guān)[31]。雄激素過多易致PCOS患者腹部脂肪沉積，并增加代謝綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32]。曹思慧等[33]研究發(fā)現(xiàn)，針刺和灸法均可顯著提高大鼠腸道菌群中代表α多樣性的Chao1指數(shù)及基于豐度的覆蓋估計(jì)值，腸道菌群α多樣性的升高可有效降低高雄激素相關(guān)指標(biāo)和減輕臨床癥狀。由此可見，針灸療法可通過調(diào)節(jié)肥胖PCOS患者腸道微生物群豐度和構(gòu)成，調(diào)節(jié)糖脂代謝和雄激素，減輕腹部脂肪堆積。

2.2??調(diào)控食欲

飲食中的碳水化合物、脂肪、蛋白和膳食纖維結(jié)構(gòu)與人體腸道中的菌群息息相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，喂食富含動(dòng)物脂肪飲食的個(gè)體在24h內(nèi)出現(xiàn)擬桿菌門水平升高[34]。迷走神經(jīng)通路作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間互相聯(lián)系的通道，對調(diào)節(jié)胃腸道功能和攝食行為有顯著影響[35]。迷走傳入神經(jīng)末梢廣泛分布于胃和小腸近端黏膜層并表達(dá)多種腸肽受體，如Ghrelin受體、LEP受體、肽YY受體等。腸道微生物群可影響食欲調(diào)節(jié)肽的水平，迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元通過受體感知相關(guān)胃腸道肽，將人體的饑餓或飽腹信號(hào)經(jīng)由迷走神經(jīng)通路傳遞至大腦，再經(jīng)大腦中樞發(fā)出反饋信號(hào)進(jìn)一步調(diào)控食物的攝取及腸道內(nèi)環(huán)境的平衡[36]。不健康的飲食結(jié)構(gòu)打破腸道內(nèi)環(huán)境平衡，致使腸道菌群紊亂，失衡的腸道菌群則會(huì)妨礙相關(guān)胃腸肽的分泌，干擾信號(hào)傳遞，增加PCOS患者的飲食和能量攝入，這與肥胖直接相關(guān)[37]。研究表明肥胖PCOS患者的肽YY、LEP水平較健康人群升高，針灸可有效降低相關(guān)指標(biāo)，減輕患者體質(zhì)量[29，38]。這與針灸療法可通過增加Janus激酶2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal?transducer?and?activator?of?transcription?3，STAT3）蛋白的磷酸化水平，激活肝細(xì)胞Janus激酶2/STAT3信號(hào)通路，提高LEP在外周組織中的利用率，改善肥胖大鼠的LEP抵抗，使LEP發(fā)揮抑制脂肪合成、誘導(dǎo)脂肪分解的作用相關(guān)[39]；或通過腦-腸軸激活下丘腦中的POMC神經(jīng)元和AgRP神經(jīng)元，從而調(diào)控食欲，增加飽腹感，減少能量的攝入和吸收。

2.3??增強(qiáng)腸道屏障、減輕炎癥水平

腸道黏膜屏障是防止微生物群及其潛在的促炎因子從腸腔進(jìn)入內(nèi)環(huán)境的必要保護(hù)，其結(jié)構(gòu)和功能受到腸道菌群變化和炎癥因子的影響[40]。丁酸鹽與腸屏障功能密切相關(guān)[41]。一方面，肥胖型PCOS患者的低SCFA水平導(dǎo)致組蛋白去乙?；敢种茰p弱，核因子κB活性升高，機(jī)體內(nèi)的促炎細(xì)胞因子水平增加[42]；另一方面，SCFA下降使腸道黏膜的通透性增加，來自革蘭陰性菌細(xì)胞膜中的LPS大量進(jìn)入體循環(huán)，結(jié)合Toll樣受體并上調(diào)炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的性質(zhì)、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，導(dǎo)致肥胖PCOS患者處于慢性炎癥狀態(tài)[26]。體內(nèi)炎癥因子的上調(diào)可進(jìn)一步加重PCOS患者的肥胖、高雄激素血癥和胰島素抵抗。研究表明電針增加乳桿菌和經(jīng)黏液真桿菌屬水平，從而使胃腸肽丁酸和總SCFA顯著增多，直接或間接激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMP-activated?protein?kinase，AMPK）及其信號(hào)通路，促進(jìn)腸道上皮緊密連接的組裝，保持腸屏障的完整性和致密性[42]。腸道上皮致密性的增加可進(jìn)一步減少LPS進(jìn)入血液循環(huán)的數(shù)量，有效改善PCOS患者的血清炎癥水平[43]。此外，閉鎖小帶蛋白1、閉合蛋白、鈣黏蛋白-E和黏蛋白-2也與腸黏膜屏障密切相關(guān)。電針可通過增加腸道有益菌的生長，恢復(fù)微生物多樣性，增加結(jié)腸上述蛋白的表達(dá)，減少腸上皮細(xì)胞的凋亡和增殖，降低腸道通透性和細(xì)菌對黏液層的滲透。

3??小結(jié)與展望

綜上，PCOS作為一種常見的內(nèi)分泌代謝疾病，病因復(fù)雜。目前PCOS的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，臨床多根據(jù)患者的年齡、需求及臨床表現(xiàn)給予對癥治療。近年來，隨著腸道菌群研究的不斷深入，腸道菌群與PCOS病因病機(jī)的相關(guān)性逐漸成為研究熱點(diǎn)，同時(shí)也為PCOS的治療提供新的思路。針灸療法作為一種不良反應(yīng)小、操作方便的治療手段，對維護(hù)腸道菌群的平衡具有重要價(jià)值。雖然目前臨床上對針灸通過干預(yù)腸道菌群治療PCOS的機(jī)制研究尚不充分，但筆者認(rèn)為，針灸療法通過調(diào)節(jié)腸道菌群很可能是治療肥胖型PCOS患者的潛在重要靶點(diǎn)之一。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–12–11）

（修回日期：2024–04–15）