二甲雙胍片聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)治療多囊卵巢綜合征的臨床獲益評估

鄒先翔 邱婷 周潔

[摘要]?目的?探討多囊卵巢綜合征（polycystic?ovary?syndrome，PCOS）患者能否在二甲雙胍片聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）治療中獲益。方法?選取2021年1月至2022年12月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心確診的84例PCOS患者。根據(jù)治療方案及穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗（homeostasis?model?assessment?of?insulin?resistance，HOMA-IR）指數(shù)將患者分為單藥正常組[屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ），HOMA-IR指數(shù)<2.69，29例]、單藥異常組[屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ），HOMA-IR指數(shù)≥2.69，15例]、聯(lián)合用藥正常組[屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）+二甲雙胍，HOMA-IR指數(shù)<2.69，11例]和聯(lián)合用藥異常組[屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）+二甲雙胍，HOMA-IR指數(shù)≥2.69，29例]，比較各組患者的黃體生成素（luteinizing?hormone，LH）、睪酮（testosterone，T）、性激素結(jié)合球蛋白（sex?hormone?binding?globulin，SHBG）、HOMA-IR指數(shù)和療效。結(jié)果?治療前，單藥異常組患者的HOMA-IR指數(shù)顯著高于單藥正常組（P<0.05），聯(lián)合用藥異常組患者的HOMA-IR指數(shù)顯著高于聯(lián)合用藥正常組（P<0.05）；治療后，四組患者的LH、T均顯著低于本組治療前，SHBG顯著高于本組治療前（P<0.05），除單藥正常組外，其余三組患者的HOMA-IR指數(shù)均顯著低于本組治療前（P<0.05）；治療后，單藥異常組患者的HOMA-IR指數(shù)顯著高于單藥正常組（P<0.05）；聯(lián)合用藥正常組和聯(lián)合用藥異常組患者的LH、T、HOMA-IR指數(shù)和SHBG比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。單藥正常組和聯(lián)合用藥正常組患者的總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.398，P=0.183）；聯(lián)合用藥異常組患者的總有效率顯著高于單藥異常組（χ2=6.360，P=0.042）。結(jié)論?二甲雙胍片聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）可改善PCOS患者的胰島素抵抗，對PCOS合并胰島素抵抗的患者采用聯(lián)合方案將獲益更多。

[關(guān)鍵詞]?屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）；二甲雙胍；多囊卵巢綜合征；胰島素抵抗

[中圖分類號]?R711.5??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.018

Evaluation?of?clinical?benefit?of?metformin?tablets?combined?with?drospirenone?and?ethinylestradiol?tablets?（Ⅱ）?in?the?treatment?of?polycystic?ovary?syndrome

ZOU?Xianxiang，?QIU?Ting，?ZHOU?Jie

Department?of?Gynecology，?Guangzhou?Women?and?Childrens?Medical?Center，?Guangzhou?510180，?Guangdong，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?whether?patients?with?polycystic?ovary?syndrome?（PCOS）?can?benefit?from?metformin?tablets?combined?with?drospirenone?and?ethinylestradiol?tablets?（Ⅱ）.?Methods?A?total?of?84?PCOS?patients?diagnosed?in?Guangzhou?Women?and?Childrens?Medical?Center?from?January?2021?to?December?2022?were?selected.?According?to?the?treatment?plan?and?homeostasis?model?assessment?of?insulin?resistance?（HOMA-IR）?index，?patients?were?divided?into?monotherapy?normal?group?[drospirenone?and?ethinylestradiol?tablets?（Ⅱ），?HOMA-IR?index<2.69，?n=29]，?monotherapy?abnormal?group?[drospirenone?and?ethinylestradiol?tablets?（Ⅱ），?HOMA-IR?index≥2.69，?n=15]，?combination?normal?group?[drospirenone?and?ethinylestradiol?tablets?（Ⅱ）?+?metformin，?HOMA-IR?index<2.69，?n=11]?and?combination?abnormal?group?[drospirenone?and?ethinylestradiol?tablets?（Ⅱ）?+?metformin，?HOMA-IR?index≥2.69，?n=29].?Luteinizing?hormone?（LH），?testosterone?（T），?sex?hormone?binding?globulin?（SHBG），?HOMA-IR?index?and?efficacy?of?all?groups?were?compared.?Results?Before?treatment，?HOMA-IR?index?of?patients?in?monotherapy?abnormal?group?was?significantly?higher?than?that?in?monotherapy?normal?group?（P<0.05），?and?HOMA-IR?index?of?patients?in?combination?abnormal?group?was?significantly?higher?than?that?in?combination?normal?group?（P<0.05）.?After?treatment，?LH?and?T?of?four?groups?were?significantly?lower?than?before?treatment，?and?SHBG?was?significantly?higher?than?before?treatment?（P<0.05）.?The?HOMA-IR?index?of?patients?in?other?three?groups?was?significantly?lower?than?before?treatment?except?monotherapy?normal?group?（P<0.05）.?After?treatment，?HOMA-IR?index?of?patients?with?monotherapy?abnormal?group?was?significantly?higher?than?that?of?patients?with?monotherapy?normal?group?（P<0.05）.?There?were?no?significant?differences?in?LH，?T，?HOMA-IR?index?and?SHBG?between?combination?normal?group?and?combination?abnormal?group?（P>0.05）.?There?was?no?significant?difference?in?total?effective?rate?between?monotherapy?normal?group?and?combination?normal?group?（χ2=3.398，?P=0.183）.?The?total?effective?rate?in?combination?abnormal?group?was?significantly?higher?than?that?in?monotherapy?abnormal?group?（χ2=6.360，?P=0.042）.?Conclusion?The?combination?of?metformin?tablets?combined?with?drospirenone?and?ethinylestradiol?tablets?（Ⅱ）?can?improve?insulin?resistance?in?patients，?and?the?combination?regimen?will?benefit?more?patients?with?PCOS?and?insulin?resistance.

[Key?words]?Drospirenone?and?ethinylestradiol?tablets?（Ⅱ）;?Metformin;?Polycystic?ovary?syndrome;?Insulin?resistance

多囊卵巢綜合征（polycystic?ovary?syndrome，PCOS）是婦科常見內(nèi)分泌疾病，以高雄激素、排卵障礙和卵巢多囊樣變?yōu)樘卣鳎绊?%～15%的女性健康[1-3]。PCOS與高雄激素、高脂血癥、胰島素抵抗（insulin?resistance，IR）、代謝綜合征等有關(guān)[4-5]。二甲雙胍可改善IR，常用于治療PCOS患者的代謝紊亂并助其減重[6-7]。生活方式指導(dǎo)聯(lián)合二甲雙胍治療超過6個(gè)月可降低PCOS患者的體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）和體脂并改善月經(jīng)[8]。研究顯示PCOS患者促排卵前予二甲雙胍預(yù)處理，可增加其妊娠率和活產(chǎn)率[9]。但二甲雙胍對控制PCOS患者IR缺乏臨床劑量和治療持續(xù)時(shí)間的具體建議[10]。本研究探討屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS患者的獲益情況。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2021年1月至2022年12月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心婦科門診確診的84例PCOS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PCOS的鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，至少滿足以下條件中2項(xiàng)：排卵障礙；臨床或生化高雄激素；超聲示卵巢多囊樣變；②在此次治療前未經(jīng)激素治療；③暫無妊娠意愿。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝腎功能異常、高泌乳素血癥、腎上腺皮質(zhì)增生癥、甲狀腺疾病、糖尿病、惡性生殖細(xì)胞腫瘤、意識障礙等患者。根據(jù)治療方案及穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗（homeostasis?model?assessment?of?insulin?resistance，HOMA-IR）指數(shù)[12]將患者分為單藥正常組[屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ），HOMA-IR指數(shù)<2.69，29例]、單藥異常組[屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ），HOMA-IR指數(shù)≥2.69，15例]、聯(lián)合用藥正常組[屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）+二甲雙胍，HOMA-IR指數(shù)<2.69，11例]和聯(lián)合用藥異常組[屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）+二甲雙胍，HOMA-IR指數(shù)≥2.69，29例]。各組患者的BMI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心科學(xué)研究倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：穗婦兒科倫批字【2023】第227A01號）。

1.2??干預(yù)措施

單藥正常組和單藥異常組患者在月經(jīng)第1天開始口服屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）（注冊證號：國藥準(zhǔn)字HJ20140972，生產(chǎn)單位：Bayer?Weimar?GmbH?und?Co.?KG，規(guī)格：炔雌醇0.020mg和屈螺酮3.000mg），1片/d，28d為1個(gè)周期，連服3個(gè)周期。聯(lián)合用藥正常組和聯(lián)合用藥異常組患者在口服屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）的基礎(chǔ)上，同一天開始口服鹽酸二甲雙胍片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11021518，生產(chǎn)單位：北京京豐制藥集團(tuán)有限公司，規(guī)格：0.25g），一日3次，每次0.5g隨餐口服，28d為1個(gè)周期，連服3個(gè)周期。

1.3??療效評價(jià)指標(biāo)

比較各組患者治療前后的性激素[黃體生成素（luteinizing?hormone，LH）、睪酮（testosterone，T）、性激素結(jié)合球蛋白（sex?hormone?binding?globulin，SHBG）]和HOMA-IR指數(shù)。療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效，卵巢形態(tài)、大小恢復(fù)正常，性激素及糖代謝水平顯著改善；有效，卵巢形態(tài)趨于正常，卵巢體積縮小>50%，性激素水平及糖代謝有一定改善；無效，卵巢形態(tài)、大小、性激素及糖代謝無明顯改善[13]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?17.0軟件分析和處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??各組患者的LH、T、SHBG和HOMA-IR指數(shù)比較

治療前，單藥異常組患者的HOMA-IR指數(shù)顯著高于單藥正常組（P<0.05），聯(lián)合用藥異常組患者的HOMA-IR指數(shù)顯著高于聯(lián)合用藥正常組（P<0.05）；治療后，四組患者的LH、T均顯著低于本組治療前，SHBG顯著高于本組治療前（P<0.05），除單藥正常組外，其余三組患者的HOMA-IR指數(shù)均顯著低于本組治療前（P<0.05）；治療后，單藥異常組患者的HOMA-IR指數(shù)顯著高于單藥正常組（P<0.05），單藥正常組和單藥異常組患者的LH、T和SHBG比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；聯(lián)合用藥正常組和聯(lián)合用藥異常組患者的LH、T、HOMA-IR指數(shù)和SHBG比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2??各組患者的療效比較

單藥正常組和聯(lián)合用藥正常組患者的總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.398，P=0.183）；聯(lián)合用藥異常組患者的總有效率顯著高于單藥異常組（χ2=6.360，P=0.042），見表2。

3??討論

無論P(yáng)COS患者是否肥胖，IR常獨(dú)立存在，而IR會加重雄激素升高導(dǎo)致PCOS病情加重[14-15]。研究證實(shí)復(fù)方口服避孕藥（combined?oral?contraceptive，COC）聯(lián)合二甲雙胍可改善肥胖PCOS患者的IR[16]。因而探討能否通過采取該療法讓所有PCOS患者獲益意義深遠(yuǎn)。

本研究結(jié)果顯示，單藥異常組患者的HOMA-IR指數(shù)治療前后均顯著高于單藥正常組，說明IR的差異未因COC治療而消失，COC糾正IR效果欠佳；單藥異常組和單藥正常組患者治療后LH、T降低、SHBG升高，說明單用COC能改善性激素異常，單藥異常組患者治療后HOMA-IR指數(shù)降低，說明COC能部分改善患者IR，但仍未能達(dá)到正常HOMA-IR指數(shù)。

治療前，聯(lián)合用藥異常組患者的HOMA-IR指數(shù)高于聯(lián)合用藥正常組，治療后，聯(lián)合用藥正常組和聯(lián)合用藥異常組患者的LH、T、SHBG、HOMA-IR指數(shù)均較治療前改善，且上述指標(biāo)兩組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)合用藥后患者性激素異常和IR均得到改善。

除單藥正常組外，其余各組患者的HOMA-IR指數(shù)在治療后均有所降低，說明兩種治療方案均可改善患者的IR，甚至當(dāng)HOMA-IR指數(shù)正常時(shí)，二甲雙胍仍可降低其平均值，這與既往研究結(jié)果一致，聯(lián)合治療方案可讓HOMA-IR指數(shù)正常的PCOS患者的代謝得到良性改善[17]。

不論治療前或治療后，聯(lián)合用藥正常組和單藥正常組患者的LH、T、SHBG、HOMA-IR指數(shù)水平、療效比較均無顯著差異，且治療后指標(biāo)平均值均正常，說明無IR的患者使用兩種治療方案均可，對無生育需求的患者可選擇單藥治療，但需動態(tài)監(jiān)測HOMA-IR指數(shù)，異常時(shí)可聯(lián)合用藥；2017年國際指南指出二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬可改善PCOS患者的排卵和臨床妊娠率[18]，因此對有生育需求的患者建議聯(lián)合用藥。研究表明二甲雙胍預(yù)處理至少3個(gè)月后加入另一種促排卵藥物可提高活產(chǎn)率[19]。

COC為無妊娠意愿PCOS患者的一線用藥[20]。然而，在使用高劑量COC超過6個(gè)月后，患者的胰島素敏感性會受到損害[21]。亦有專家提出COC對PCOS患者可能有潛在的不良心血管和代謝影響[22]。因此，二甲雙胍可作為PCOS的另一長期治療選擇。近年來，越來越多的學(xué)者認(rèn)為COC聯(lián)合二甲雙胍可作為PCOS患者的治療首選，特別是肥胖PCOS患者[23-24]，本研究結(jié)果與之一致。

二甲雙胍常見胃腸道不良反應(yīng)，本研究中約10%的患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為食欲下降和腹瀉，患者基本可接受，繼續(xù)用藥后大多自行緩解，對肥胖患者有一定的減重效果。研究顯示二甲雙胍劑量1500mg/d即有助于恢復(fù)非肥胖PCOS女性排卵，且不良反應(yīng)較輕，肥胖PCOS女性則可用至2000mg/d，直至孕12周[19，25]。

綜上所述，有明顯IR的PCOS患者應(yīng)采取聯(lián)合用藥，無IR且無生育需求時(shí)，可單用COC治療，無IR但有生育需求則建議聯(lián)合治療以提高妊娠率和活產(chǎn)率[18-19]。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–05–24）

（修回日期：2024–04–02）