達格列凈對2型糖尿病合并陣發(fā)性房顫患者心功能及炎癥因子的影響分析

喬琛琛 李科民

[摘要]?目的?探討達格列凈對2型糖尿病（type?2?diabetes?mellitus，T2DM）合并陣發(fā)性房顫（paroxysmal?atrial?fibrillation，PAF）患者心功能及血清炎癥因子的影響。方法?選取2021年1月至2022年6月蚌埠市第一人民醫(yī)院收治的T2DM合并PAF患者100例，根據(jù)治療方案將其分為對照組和觀察組，每組各50例。兩組患者均給予常規(guī)治療，觀察組患者在此基礎上予以達格列凈治療，兩組患者均治療6個月。比較兩組患者治療前后心功能指標及血清炎癥因子水平。結(jié)果?治療6個月后，兩組患者的左室舒張末期內(nèi)徑（left?ventricular?end?diastolic?diameter，LVEDD）、左心房內(nèi)徑（left?atrium?diameter，LAD）均顯著小于本組治療前，左室射血分數(shù)（left?ventricular?ejection?fraction，LVEF）均顯著高于本組治療前，血清超敏C反應蛋白（hypersensitive?C-reaction?protein，hsCRP）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte?to?high?density?lipoprotein-cholesterol?ratio，MHR）均顯著低于本組治療前（P<0.05）；觀察組患者的LVEDD、LAD均顯著小于對照組，LVEF顯著高于對照組，血清hsCRP、IL-6、MHR均顯著低于對照組（P<0.05）。結(jié)論?達格列凈可顯著改善T2DM合并PAF患者的心功能，降低炎癥因子水平，具有較好的臨床應用價值。

[關鍵詞]?達格列凈；陣發(fā)性房顫；炎癥因子

[中圖分類號]?R541.7??????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.016

Effect?of?dapagliflozin?on?cardiac?function?and?inflammatory?factors?of?patients?with?type?2?diabetic?mellitus?with?paroxysmal?atrial?fibrillation

QIAO?Chenchen，?LI?Kemin

Department?of?Cardiology，?Bengbu?First?Peoples?Hospital，?Bengbu?233000，?Anhui，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?effect?of?dapagliflozin?on?cardiac?function?and?inflammatory?factors?of?patients?with?type?2?diabetic?mellitus?（T2DM）?with?paroxysmal?atrial?fibrillation?（PAF）.?Methods?A?total?of?100?T2DM?patients?with?PAF?treated?in?Bengbu?First?Peoples?Hospital?from?January?2021?to?June?2022?were?selected?and?divided?into?control?group?and?observation?group?according?to?the?treatment?plan，?with?50?cases?in?each?group.?Patients?in?both?groups?were?given?conventional?treatment，?and?patients?in?observation?group?were?given?dapagliflozin?on?the?basis?of?conventional?treatment.?Both?groups?were?treated?for?6?months.?The?cardiac?function?indexes?and?serum?inflammatory?factors?were?compared?between?two?groups?before?and?after?treatment.?Results?After?6?months?of?treatment，?left?ventricular?end?diastolic?diameter?（LVEDD）?and?left?atrium?diameter?（LAD）?in?both?groups?were?significantly?lower?than?before?treatment，?left?ventricular?ejection?fraction?（LVEF）?was?significantly?higher?than?that?before?treatment，?and?serum?hypersensitive?C-reaction?protein?（hsCRP），?interleukin-6?（IL-6）?and?monocyte?to?high?density?lipoprotein-cholesterol?ratio?（MHR）?were?significantly?lower?than?before?treatment?（P<0.05）.?LVEDD?and?LAD?in?observation?group?were?significantly?lower?than?those?in?control?group，?LVEF?was?significantly?higher?than?those?in?control?group，?serum?hsCRP，?IL-6?and?MHR?were?significantly?lower?than?those?in?control?group?（P<0.05）.?Conclusion?Dapagliflozin?can?significantly?improve?the?cardiac?function?and?reduce?the?level?of?inflammatory?factors?in?T2DM?patients?with?PAF，?which?has?good?clinical?application?value.

[Key?words]?Dapagliflozin;?Paroxysmal?atrial?fibrillation;?Inflammatory?factor

隨著生活水平的提高，2型糖尿?。╰ype?2?diabetes?mellitus，T2DM）的發(fā)病率也日益增高，T2DM及其并發(fā)癥（如肥胖、高血壓、腎臟疾病、心力衰竭）又增加心房顫動（房顫）的發(fā)病率，T2DM是陣發(fā)性房顫（paroxysmal?atrial?fibrillation，PAF）患者血栓栓塞的公認危險因素。同時患有T2DM和PAF的患者經(jīng)濟負擔更加沉重，需要找到一種既能調(diào)節(jié)血糖又有益于PAF的藥物。達格列凈是新型鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運體2抑制劑（sodium-glucose?linked?transporter?2?inhibitor，SGLT2i），除可降低血糖外，其已被證實可降低血壓，減輕體質(zhì)量，對左心室重塑有益，并可減少T2DM患者的心力衰竭和心血管死亡[1]。本研究擬探討達格列凈是否可降低房顫發(fā)生的風險，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2021年1月至2022年6月蚌埠市第一人民醫(yī)院收治的T2DM合并PAF患者100例，根據(jù)治療方案將其分為對照組和觀察組，每組各50例。對照組患者男24例，女26例，年齡49～77歲，平均（66.29±7.23）歲；觀察組患者男30例，女20例；年齡51～79歲，平均（68.71±6.33）歲。納入標準：①T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[2]標準，即典型糖尿病癥狀，加隨機血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗2h血糖≥11.1mmol/L；②PAF診斷符合《心房顫動：目前的認識和治療建議（2021）》[3]標準；③紐約心臟病協(xié)會（New?York?Heart?Association，NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；④患者認知功能正常。排除標準：①1型糖尿病患者；②低血壓、反復低血糖發(fā)作、估算腎小球濾過率<30ml/（min·1.73m2）者；③合并嚴重的肝、腎、血液、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤及全身或局部感染者；④妊娠期或哺乳期女性；⑤臨床資料不完整者。本研究經(jīng)蚌埠市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核備案（倫理審批號：BBYY2023061），所有患者均簽署知情同意書。

1.2??方法

兩組患者均給予健康宣教指導，制訂合理的飲食運動方案，給予抗血小板、抗凝預防血栓形成及常規(guī)降糖藥物治療。觀察組患者在此基礎上予以達格列凈（注冊證號：國藥準字HJ20170205，生產(chǎn)廠商：AstraZeneca?Pharmaceuticals?LP，規(guī)格：5mg）10mg，每日早晨口服。兩組患者均治療6個月。

1.3??觀察指標

分別采集患者治療前、治療6個月后的清晨空腹靜脈血，標本分離血清后置于–20℃冰箱保存，采用Sysmex?XN-350全自動血液分析儀測定單核細胞計數(shù)、高密度脂蛋白膽固醇，計算單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte?to?high?density?lipoprotein-?cholesterol?ratio，MHR），放射免疫比濁法測定超敏C反應蛋白（hypersensitive?C-reaction?protein，hsCRP），酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）。采用美國GE公司Vivid?E9彩色多普勒超聲心動儀檢測心功能指標，分別測定治療前后左室射血分數(shù)（left?ventricular?ejection?fraction，LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（left?ventricular?end?diastolic?diameter，LVEDD）及左心房內(nèi)徑（left?atrium?diameter，LAD）。

1.4??統(tǒng)計學方法

采用SPSS?19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用c2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2??結(jié)果

2.1??兩組患者的基線資料比較

兩組患者的年齡、性別、血壓、NYHA心功能分級等基本資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2??兩組患者的心功能指標比較

治療6個月后，兩組患者的LVEDD、LAD均顯著小于本組治療前，LVEF均顯著高于本組治療前（P<0.05），觀察組患者的LVEDD、LAD均顯著小于對照組，LVEF顯著高于對照組（P<0.05），見表2。

2.3??兩組患者的炎癥因子比較

治療6個月后，兩組患者的血清hsCRP、IL-6、MHR均顯著低于本組治療前（P<0.05），觀察組患者的血清hsCRP、IL-6、MHR均顯著低于對照組（P<0.05），見表3。

3??討論

T2DM和房顫均是常見慢性疾病，T2DM與PAF的共存加重患者的經(jīng)濟負擔，降低其生活質(zhì)量，并增加房顫并發(fā)癥發(fā)病率[4-5]。Framingham心臟研究發(fā)現(xiàn)T2DM為房顫發(fā)生的獨立危險因素[6]。但關于房顫與降糖藥物之間的關系尚存在爭議，如胰島素和磺脲類藥物可通過刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)增加房顫發(fā)病率，而阿卡波糖對所有心血管結(jié)果都是中性的[7]。其他藥物如二肽基肽酶4抑制劑（dipeptidyl?peptidase-4?inhibitor，DPP4i）、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like?peptide-1?receptor?agonist，GLP-1RA）可降低心房重構(gòu)程度，預防房顫發(fā)展，然而多項研究發(fā)現(xiàn)SGLT2i與DPP4i或GLP-1RA治療相比，患者發(fā)生房顫的風險更低[8-11]。

研究顯示達格列凈與房顫的風險更加密切。多項薈萃分析顯示只有達格列凈與房顫或房撲的風險顯著降低相關[12-13]。國外研究證實達格列凈可使房顫事件的總發(fā)生率下降，包括新發(fā)房顫及房顫的復發(fā)?[14-15]。Luo等[16]研究發(fā)現(xiàn)達格列凈與射頻消融術后復發(fā)房性心律失常風險的顯著降低獨立相關。故本研究選擇達格列凈作為實驗觀察藥物，結(jié)果顯示觀察組患者的各項心功能指標均顯著優(yōu)于對照組，各炎癥因子均顯著低于對照組，提示達格列凈不失為T2DM合并PAF患者較好的治療方案，顯示出其良好的應用前景。

達格列凈在PAF患者中應用獲益的主要機制：①左房結(jié)構(gòu)及電生理改變：達格列凈可通過滲透性利尿作用，減少血容量，減輕患者心臟的前負荷，從而減緩PAF患者左心房內(nèi)徑的擴大，進而降低房顫事件的發(fā)生[17]。研究發(fā)現(xiàn)SGLT2i可顯著改善T2DM患者的P波指數(shù)和心房電力學[18-19]。SGLT2i還可抑制心肌細胞中的鈉-氫交換，調(diào)節(jié)線粒體功能，減輕活性氧損傷，并可通過腺苷酸活化蛋白激酶α/轉(zhuǎn)化生長因子β/Smad信號通路減輕心臟纖維化，抑制內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[17，20-21]。本研究結(jié)果顯示觀察組患者LAD較對照組顯著下降，與上述研究結(jié)果一致。②腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin?angiotensin?aldosterone?system，RASS）及交感神經(jīng)系統(tǒng)異常激活：研究發(fā)現(xiàn)大鼠心房局部RAAS的異常激活可導致心房間質(zhì)纖維化，進而影響心房電傳導，引發(fā)碎裂電位和微折返環(huán)，從而誘發(fā)房顫的發(fā)生。達格列凈可直接抑制RAAS系統(tǒng)活性，從而改善心房間質(zhì)纖維化的進程。臨床前數(shù)據(jù)顯示，交感神經(jīng)過度激活在房顫的發(fā)生和維持中也起著重要作用，而SGLT2i治療則可抑制交感神經(jīng)過度激活[22]。③炎癥反應：心外膜脂肪可引起局部炎癥，并被認為與房顫發(fā)生率的增加有關，研究表明SGLT2i對心房心外膜脂肪有靶向作用并可使其減少[15，19，23]。有實驗發(fā)現(xiàn)SGLT2i可通過腎遠曲小管中的離子通道、增加胰島素敏感性和降低胰島素/胰高血糖素比值來調(diào)節(jié)血清鎂水平，而血清鎂增高可能對心臟有抗缺血和抗炎作用。Pauklin等[24]研究發(fā)現(xiàn)，hsCRP水平可作為預測房顫發(fā)作的獨立危險因素，且其他炎癥因子包括CRP、IL-6、胰島素樣生長因子-1和基質(zhì)金屬蛋白酶等亦可預測房顫發(fā)作。此外動物及體外實驗均發(fā)現(xiàn)達格列凈至少部分通過Toll樣受體4/核因子-κB信號通路下調(diào)炎癥及纖維化相關的IL-1β、轉(zhuǎn)化生長因子-β1、β-肌球蛋白重鏈、基質(zhì)金屬蛋白酶-2等因子[25]。本研究結(jié)果亦顯示觀察組患者的hsCRP、IL-6較對照組均顯著下降，推測達格列凈可減輕炎癥反應，從而改善糖尿病合并房顫患者的預后。④氧化應激：近年來，越來越多的證據(jù)表明氧化應激可能是房顫的病理生理學發(fā)生機制。研究顯示MHR作為氧化應激的定量指標，在一定程度上反映氧化應激的程度，其對房顫射頻消融術后的復發(fā)有一定的預測價值[26]。本研究結(jié)果亦顯示觀察組患者的MHR較對照組顯著下降。

綜上所述，達格列凈可顯著改善T2DM合并PAF患者的心功能，降低血清炎癥因子水平，減少PAF的發(fā)作及其并發(fā)癥，改善患者預后，減輕患者的經(jīng)濟負擔。由于本研究為單中心、小樣本研究，故尚需多中心、大樣本長期臨床研究進一步驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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