含4-叔丁基環(huán)己醇及透明質(zhì)酸的保濕劑改善敏感性皮膚的功效和安全性研究

劉以恒 楊莉 謝孟諺 仲少敏 吳艷

[摘要]目的：評價含有4-叔丁基環(huán)己醇及透明質(zhì)酸的保濕劑對于敏感性皮膚屏障功能和不適癥狀的改善情況及耐受性。方法：本研究為前瞻性研究，采用自身前后對照的方法。通過敏感性皮膚自評問卷（華西問卷）和乳酸刺激試驗篩選30例敏感性皮膚患者，每日2次連續(xù)使用試驗產(chǎn)品28 d。在基線（D0）、使用后7 d（D7）、14 d（D14）、28 d（D28）分別進行測試，包括VISIA面部拍照、角質(zhì)層含水量和經(jīng)皮水分丟失（Transepidermal water loss，TEWL）、乳酸刺激試驗（Lactic acid sting test，LAST），同時由研究者對皮膚紅斑、脫屑程度進行主觀評分；患者主觀評估皮膚灼熱、刺痛、瘙癢等不適癥狀，并根據(jù)華西問卷對皮膚敏感程度進行主觀評價，記錄所有的不良反應。結(jié)果：使用試驗產(chǎn)品后各時間點角質(zhì)層含水量均高于D0水平（P＜0.05），隨著使用時間延長角質(zhì)層含水量持續(xù)升高，TEWL降低（P＞0.05）。乳酸刺激試驗分值各時間點較D0水平均下降（P＜0.05）。各時間點與D0相比，研究者評估皮膚紅斑、脫屑評分，患者評估灼熱、刺痛、瘙癢癥狀評分及華西問卷評分均有改善，且有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。所有患者在使用過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應。結(jié)論：含有4-叔丁基環(huán)己醇及透明質(zhì)酸的保濕劑對于敏感性皮膚安全有效，可以改善敏感癥狀和修復皮膚屏障功能。

[關(guān)鍵詞]4-叔丁基環(huán)己醇；透明質(zhì)酸；敏感性皮膚；瞬時受體電位香草酸1型受體；皮膚屏障功能

[中圖分類號]R751? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2024）05-0108-05

Efficacy and Safety of Moisturizers Containing 4-t-Butylcyclohexanol and Hyaluronic Acid in Improving Sensitive Skin

LIU Yiheng， YANG Li， XIE Mengyan， ZHONG Shaomin， WU Yan

（ Derpartment of Dermatology， Peking University First Hospital， National Clinical Research Center For Skin and Immune Diseases， Beijing Key Laboratory of Molecular Diagnosis on Dermatoses， NMPA Key Laboratory for Quality Control and Evaluation of Cosmetics， Beijing 100034， China ）

Abstract： Objective? To evaluate the improvement and tolerability of moisturizers containing 4-t-butylcyclohexanol and hyaluronic acid for sensitive skin barrier function and discomfort symptoms. Methods? A prospective， self-controlled study was conducted. Thirty subjects with sensitive skin were screened by the sensitive skin self-assessment questionnaire （Huaxi Sensitive Skin Questionnaire， Huaxi SSQ） and the lactic acid sting test （LAST）， and the test product was used twice a day for 28 days. Tests were performed at baseline （D0）， day 7 （D7）， day 14 （D14）， and day 28 （D28） after application， including VISIA facial photography， stratum corneum water content and transepidermal water loss （TEWL）， and lactic acid sting test， while subjective scores were given for skin erythema and desquamate. Subjects subjectively assessed the skin discomfort such as burning， stinging and itching， and subjectively evaluated the skin sensitivity according to the Huaxi SSQ， and recorded all adverse reactions. Results? The water content of stratum corneum was higher than the baseline at all time points after the use of test products， with a statistically significant difference since D7 （P＜0.05）， and continued to elevate as the use time increased. TEWL D28 was decreased compared with baseline（P＞0.05）. The score of lactic acid stinging test decreased at all time points compared with baseline， with a statistically significant difference at D14 and D28 （P＜0.05）. Compared with baseline at all time points， skin erythema and desquamate scores assessed by the researchers， as well as scores of burning， stinging and pruritic symptoms assessed by the subjects and Huaxi SSQ scores were all improved， with statistical significance （P＜0.05）. No obvious adverse reactions occurred in all subjects during the use. Conclusion? Moisturizers containing 4-t-butylcyclohexanol and hyaluronic acid are safe and effective for sensitive skin， improving sensitive symptoms and repairing skin barrier function.

Key words： 4-t-butylcyclohexanol; hyaluronic acid; sensitive skin; TRPV1; skin barrier function

敏感性皮膚（Sensitive skin，SS）是皮膚在生理或病理條件下發(fā)生的一種高反應狀態(tài)，通常定義為皮膚對于常規(guī)刺激出現(xiàn)刺痛、燒灼、疼痛、瘙癢、緊繃感和麻刺感等主觀癥狀的一種綜合征，皮膚外觀可正常或伴有紅斑、鱗屑等客觀體征，多發(fā)生于面部[1]。屏障功能損傷和神經(jīng)源性炎癥導致的神經(jīng)血管高反應性共同導致了SS不適癥狀的出現(xiàn)。研究表明4-叔丁基環(huán)己醇作為TRPV1通道抑制劑，能夠有效抑制神經(jīng)源性炎癥改善皮膚刺痛、燒灼等敏感癥狀[2]。而硅烷化透明質(zhì)酸是一種化學制備的透明質(zhì)酸衍生物，研究顯示其對皮膚具有較強的保濕效果，且在一定濃度下能促進屏障相關(guān)蛋白基因表達及蛋白合成，具有潛在的屏障修復作用[3]。本研究針對含有4-叔丁基環(huán)己醇及硅烷化透明質(zhì)酸的保濕劑在改善敏感性皮膚敏感癥狀及修復屏障功能方面的效果和安全性進行了觀察，現(xiàn)報告如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2022年1月-2022年4月北京大學第一醫(yī)院門診敏感性皮膚患者，共30例入選并完成隨訪，平均年齡（34.7±8.40）歲。本研究通過倫理委員會批準[北京大學第一醫(yī)院倫理號：（2021）科研第（438）號]，所有患者均自愿參加試驗并簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準：患者自愿簽署知情同意書。篩選年齡在20～50歲的女性主訴皮膚受到物理、化學、精神等因素刺激時易出現(xiàn)灼熱、刺痛、瘙癢及緊繃感等，敏感性皮膚自評問卷（華西問卷）得分18分及以上；同時乳酸刺激試驗評分≥3分的敏感性皮膚患者30例。要求受試前15 d及在整個試驗觀察期間不使用抗過敏、抗炎藥物。

1.2.2 排除標準：未填寫知情同意書、不愿意被采集照片/圖像及不能準確敘述病情者；處于妊娠或哺乳期的女性；已知對試驗產(chǎn)品成分過敏者；1個月內(nèi)參加過針對面部的臨床研究；面部存在已知明確的敏感性皮膚的原發(fā)疾病，如：玫瑰痤瘡、脂溢性皮炎、糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎、接觸性皮炎、特應性皮炎及腫脹性紅斑狼瘡等；治療區(qū)域有破潰或感染者；患有嚴重心、肝、腎等內(nèi)臟系統(tǒng)疾病或腫瘤或精神障礙者。

1.3 方法

1.3.1 產(chǎn)品：試驗產(chǎn)品為SHREDA詮潤皮脂膜平衡調(diào)理水、乳、霜（山東福瑞達生物股份有限公司，魯G妝網(wǎng)備字2021000537號、魯G妝網(wǎng)備字2021000538號、魯G妝網(wǎng)備字2021000539號），主要成分為水、甘油、丁二醇、4-叔丁基環(huán)己醇、二甲基甲硅烷醇透明質(zhì)酸酯、神經(jīng)酰胺等。

1.3.2 產(chǎn)品使用方法：本試驗采用自身前后對照?；颊咴谘芯科陂g，從第1天起，每天早晚潔面后，在全面部使用試驗產(chǎn)品，早晚各1次，持續(xù)使用28 d。在使用產(chǎn)品前（D0）、使用后7 d（D7）、14 d（D14）、28 d（D28）進行隨訪測試和觀察。整個試驗觀察期間不使用其他護膚品（患者以前一直使用的防曬產(chǎn)品除外）。

1.4 觀察指標

1.4.1 客觀評價

1.4.1.1 無創(chuàng)性皮膚檢測設備：VISIA面部皮膚成像儀（Canfield，USA），CK無創(chuàng)皮膚檢測儀，包括皮膚水分測試儀Corneometer（CM825，Courage and Khazaka，Germany）、經(jīng)皮水分流失測試儀Tewameter（TM300，Courage and Khazaka，Germany）。

1.4.1.2 檢測方法：分別于D0、D7、D14、D28對患者面部皮膚進行無創(chuàng)性皮膚檢測及VISIA照相。檢測在溫度21℃～26℃，相對濕度40%～60% RH的室內(nèi)進行，每次檢測前患者先在此環(huán)境下靜坐15 min，然后進行VISIA面部拍照，應用皮膚水分測試儀Corneometer探頭檢測面頰最高點含水量，在同一位置附近連續(xù)測3次取平均值。用皮膚水分流失測試儀器Tewameter探頭檢測面頰最高點TEWL，在同一位置附近連續(xù)測3次取平均值。

1.4.2 乳酸刺激試驗（LAST）：在室溫下，將10%乳酸溶液50μl涂抹于一側(cè)鼻唇溝，分別在2.5 min和5.0 min時詢問患者的自覺癥狀，進行評分，0分=沒有刺痛感，1分=輕度刺痛，2分=中度刺痛，3分=重度刺痛。2次分數(shù)相加，總分≥3分者為乳酸刺激試驗陽性。敏感性皮膚乳酸刺激試驗改善率=評定為非敏感性皮膚患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 主觀評價

1.4.3.1 研究者評價：每次隨訪由同一位醫(yī)師對患者皮膚紅斑、脫屑程度進行主觀評估。0分=無紅斑，1分=微紅，2分=淡紅，3分=紅；0分=無脫屑，1分=輕度脫屑、需仔細觀察才可看見，2分=中度、可立刻看見鱗屑，3分=重度、鱗屑明顯。

1.4.3.2 患者評價：每次隨訪時患者根據(jù)皮膚灼熱、刺痛、瘙癢程度進行評估[4]，0分=無灼熱/刺痛，1分=輕度灼熱/刺痛，2分=中度灼熱/刺痛，3分=重度灼熱/刺痛；1分=無瘙癢，2分=微癢，3分=明顯瘙癢，4分=嚴重瘙癢、影響睡眠及工作，5分=劇癢、瘙癢繼發(fā)皮疹多而重。

1.4.3.3 敏感性皮膚自評問卷（華西問卷）：患者在使用產(chǎn)品前后，分別填寫華西問卷，評估皮膚敏感程度[5]。問卷共包含14個條目，均為A～D單項選擇題，條目的選項A～D分別賦予1～4分，過敏史、家族過敏史及面部現(xiàn)患疾病史條目的選項屬于“有”或“無”，設定“否”為1分，“是”為2分。得分12～17分為耐受型，18～23分為輕度敏感、24～32分為中度敏感、33～42分為重度敏感。華西問卷問題改善率=（分數(shù)較D0下降例數(shù)/D0存在該問題的總例數(shù)）×100%，

1.4.4 安全性評價：在隨訪時對患者進行不良反應評價。詢問患者面部是否出現(xiàn)以下不適：紅斑、丘疹、干燥、脫屑、刺痛等癥狀，并觀察面部是否有新出現(xiàn)的皮疹、原有的臨床癥狀是否加重。重度為不良事物妨礙日?；顒樱颊咦杂X癥狀顯著，不能忍受，需要停用；中度為不良事件妨礙日?；顒?，患者自覺癥狀明顯，但可忍受，無須停用受試產(chǎn)品；輕度為易耐受不良事件，患者偶爾能感受到。

1.5 統(tǒng)計學分析：應用SPSS 27.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料以（%）表示，非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)M的形式表示，采用秩和檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果

2.1 角質(zhì)層含水量：結(jié)果顯示，使用產(chǎn)品后各時間點角質(zhì)層含水量均升高，且使用試驗產(chǎn)品7 d后即能夠顯著提高皮膚角質(zhì)層含水量，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖1。

2.2 TEWL：D28時患者TEWL較D0降低，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖2。

2.3 LAST評分：使用產(chǎn)品后各時間點LAST評分均降低，且D14、D28時LAST評分與D0相比差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。D0時所有患者LAST均≥3分，D7有6例患者的LAST＜3分（見表1），即改善率為20.0%（6/30），D14改善率為30.0%（9/30），D28改善率為36.7%（11/30）。

2.4 研究者評分：各時間點的紅斑評分均降低，且使用后D14、D28與D0比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；各時間點的脫屑評分均降低，且差異均有統(tǒng)計學意義。見圖3。

2.5 患者評價：患者灼熱、刺痛、瘙癢評分在各時間點與D0相比均降低，且使用后各時間點與D0比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖4。D0有14例患者存在不同程度的灼熱感，D7有50%患者（7/14）灼熱感消失；D0有16例患者存在不同程度的刺痛感，D7有56.3%患者（9/16）刺痛感消失；D0有18例患者存在不同程度的瘙癢感，D7有55.6%患者（10/18）瘙癢感消失，見表2。

2.6 敏感性皮膚自評華西問卷：各時間點患者的華西問卷評分與D0相比均下降，且差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對問卷中單個問題得分進行分析，發(fā)現(xiàn)不明原因及佩戴金屬飾品引起的皮膚敏感癥狀在D7開始有顯著改善[Z（Q1）=2.807，P=0.005；Z（Q10）=2.232，P=0.026）]，溫度季節(jié)變化、刮風、污染及粉塵因素引起的皮膚敏感癥狀在D14開始有顯著改善[Z（Q2）=2.557，P=0.011；Z（Q3）=2.044，P=0.041；Z（Q4）=2.224，P=0.026]，運動、情緒因素引起的皮膚敏感癥狀以及面部紅血絲面積在D28有顯著改善[Z（Q5）=2.224，P=0.026]，具體改善率見表3。在D7不少于1/5的患者因不明原因、溫度變化、刮風、佩戴金屬飾品引起的刺激癥狀和紅血絲面積得到改善，在D28不少于1/3的患者因不明原因、運動、情緒變化、佩戴金屬飾品引起的刺激癥狀和紅血絲面積得到改善，見表3。

2.7 典型病例：典型病例圖顯示D7和D28皮膚紅斑明顯緩解、鱗屑和細紋明顯減少，見圖5～6。

2.8 不良反應情況：30例患者在試驗過程中均耐受性良好，未出現(xiàn)不良反應。

3? 討論

隨著針對敏感性皮膚發(fā)生機制研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)屏障功能損傷和神經(jīng)源性炎癥導致的神經(jīng)血管高反應性是SS主要的病理、生理基礎[1]。SS人群的表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度，特別是C型纖維的密度較低，皮膚熱痛感受閾值發(fā)生變化，提示SS存在感受神經(jīng)功能障礙[6]。

瞬時受體電位香草酸1型受體（Transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）是存在于感覺神經(jīng)纖維、角質(zhì)形成細胞和肥大細胞等多種細胞上的一種配體門控非選擇性陽離子通道，可以被超過43℃、辣椒素、低pH值、紫外線等因素激活，引起Ca2+內(nèi)流增加，產(chǎn)生去極化動作電位和燒灼性疼痛、辛辣感及瘙癢等生物信號，最終導致皮膚出現(xiàn)灼熱、刺痛、瘙癢等不適感[7]。SS人群中TRPV1的表達較正常人群上調(diào)[8]。

目前研究認為神經(jīng)源性炎癥（Cutaneous neurogenic inflammation，CNI）在敏感性皮膚的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，由于缺乏完整物理屏障的保護，神經(jīng)元上的TRPV1通道被上述刺激物激活，導致神經(jīng)元釋放神經(jīng)肽如P物質(zhì)（Substance P，SP），降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin gene-related peptide，CGRP），血管活性腸肽（Vasoactive intestinal polypeptide，VIP）等。這些神經(jīng)肽一方面能與肥大細胞上的陽離子分子受體MRGPRB2結(jié)合，導致肥大細胞脫顆粒，釋放組胺；還能與微血管細胞結(jié)合，引起血管舒張、血漿蛋白和白細胞滲出，最終產(chǎn)生局部瘙癢、紅斑的臨床表現(xiàn)[9]。此外，角質(zhì)形成細胞上的TRPV1通道激活后，Ca2+內(nèi)流會啟動細胞凋亡程序，延緩屏障修復，導致惡性循環(huán)[7]。

本研究結(jié)果顯示使用試驗產(chǎn)品7 d后患者灼熱、刺痛、瘙癢感和面部紅斑情況得到明顯改善，LAST評分顯著下降。華西問卷顯示28 d后患者對于溫度變化、刮風、粉塵污染、運動、情緒變化、佩戴金屬飾品的耐受性明顯升高，說明試驗產(chǎn)品能夠明顯減輕SS的神經(jīng)不適癥狀、抑制神經(jīng)源性炎癥、減輕血管高反應性以及提高皮膚耐受性。

4-叔丁基環(huán)己醇可以有效抑制辣椒素激活TRPV1引起的Ca2+內(nèi)流，減少神經(jīng)元釋放的降鈣素基因相關(guān)肽含量和人成纖維細胞釋放的PGE2含量[10]。在既往針對敏感性皮膚的臨床研究中，含4-叔丁基環(huán)己醇的乳膏可以快速改善辣椒素引起的皮膚灼熱和刺痛感[2，11]。Srour J等[12]證實，使用8周含4-叔丁基環(huán)己醇的護膚霜使口周皮炎的紅斑、干燥癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且皮膚屏障功能得到了恢復。一項針對中國SS人群的研究顯示，使用含4-叔丁基環(huán)己醇的面霜后即刻，皮膚不適感的緩解率達90%以上，連續(xù)使用21 d后刺痛、紅斑均明顯改善[13]。上述研究與本研究結(jié)果一致，提示含4-叔丁基環(huán)己醇的產(chǎn)品可以通過抑制神經(jīng)肽釋放，改善敏感性皮膚的不適癥狀。

本研究還發(fā)現(xiàn)SS患者使用保濕劑后角質(zhì)層含水量顯著升高，TEWL下降，干燥、脫屑癥狀均改善，說明患者皮膚屏障功能得到了修復。Pinto P等[14]常規(guī)測量SS和健康人的TEWL值相比差異無統(tǒng)計學意義，但隨后測量封閉皮膚區(qū)域24 h的TEWL解吸曲線，兩組動態(tài)水質(zhì)量和蒸發(fā)半衰期差異顯著，證明了SS存在屏障受損。本研究采用常規(guī)的開放小室法測量TEWL值，結(jié)果顯示D28時TEWL與D0相比差異無統(tǒng)計學意義，這可能與TEWL的測量受到環(huán)境溫度、濕度、被測量者晝夜節(jié)律、出汗等多種因素的影響有關(guān)?；颊呓琴|(zhì)層含水量顯著升高與保濕劑中多種保濕成分有關(guān)，一方面透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）具有高度吸水性和粘彈性，低分子量HA滲透進表皮不僅提高了皮膚水分還能促進表皮再生，高分子量HA涂抹在皮膚上時形成一層彈性薄膜，具有封閉效果，進一步減少了皮膚中的水分蒸發(fā)[15]；另一方面4-叔丁基環(huán)己醇抑制了TRPV1通路，減少了角質(zhì)形成細胞上的TRPV1通道激活對屏障修復的負面影響[9]。此外，試驗產(chǎn)品中的甘油和丁二醇吸水性強，而神經(jīng)酰胺作為構(gòu)成角質(zhì)細胞間隙的主要脂質(zhì)成分，與膽固醇、游離脂肪酸和其他次要成分一起形成表皮滲透性屏障，有助于維持面部皮膚屏障功能[16]。

綜上，含有4-叔丁基環(huán)己醇及硅烷化透明質(zhì)酸的保濕劑可以通過修復面部皮膚屏障，抑制角質(zhì)形成細胞和神經(jīng)元細胞上TRPV1通路活化，快速有效地改善敏感性皮膚紅斑、干燥、脫屑等臨床表現(xiàn)；以及灼熱、刺痛、瘙癢等主觀癥狀。

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[收稿日期]2023-01-17

本文引用格式：劉以恒，楊莉，謝孟諺，等.含4-叔丁基環(huán)己醇及透明質(zhì)酸的保濕劑改善敏感性皮膚的功效和安全性研究[J].中國美容醫(yī)學，2024，33（5）：108-112.