顱腦損傷病人術(shù)后繼發(fā)多重耐藥菌肺部感染風(fēng)險(xiǎn)Nomogram模型構(gòu)建與驗(yàn)證

李曉捷，王宏勤

摘要目的：分析顱腦損傷（TBI）病人接受開(kāi)顱手術(shù)后繼發(fā)多重耐藥菌（MDRO）肺部感染的危險(xiǎn)因素?；诤Y選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建Nomogram模型并進(jìn)行驗(yàn)證。方法：回顧性分析2020年9月－2022年9月某院神經(jīng)外科收治的符合入組標(biāo)準(zhǔn)的287例TBI病人的臨床資料，作為建模組，分別使用單因素分析及多因素LASSO Logistic回歸篩選出TBI病人MDRO肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然后根據(jù)獨(dú)立危險(xiǎn)因素開(kāi)發(fā)TBI病人接受開(kāi)顱手術(shù)后繼發(fā)MDRO肺部感染的Nomogram預(yù)測(cè)模型。選取2020年1月－2020年8月同一所醫(yī)院符合入組標(biāo)準(zhǔn)的73例接受開(kāi)顱手術(shù)的TBI病人的臨床資料作為驗(yàn)證組，對(duì)Nomogram模型進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果：建模組287例TBI術(shù)后病人中繼發(fā)MDRO肺部感染123例，感染率42.86%，非MDRO感染164例。LASSO Logistic回歸顯示，術(shù)前格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）≤8分［OR＝3.428，95%CI（1.666，7.196）］、瞳孔散大［OR＝2.701，95%CI（1.250，6.012）］、抗生素聯(lián)合使用［OR＝3.874，95%CI（1.961，7.827）］、神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）住院時(shí)間≥7 d［OR＝4.851，95%CI（1.996，12.195）］是TBI病人接受開(kāi)顱手術(shù)后繼發(fā)肺部感染MDRO的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根據(jù)篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行Nomogram模型的構(gòu)建。將驗(yàn)證組的臨床數(shù)據(jù)放入Nomogram模型中進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果顯示：建模組與驗(yàn)證組的受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）分別為0.897與0.925。采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)對(duì)Nomogram模型進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果為P＝0.440 1，表明該預(yù)測(cè)模型與真實(shí)結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。建模組及驗(yàn)證組的決策分析曲線均表明該模型有較高的臨床獲益性。結(jié)論：基于LASSO Logistic 回歸分析開(kāi)發(fā)的Nomogram模型具有較高的預(yù)測(cè)能力，有利于早期識(shí)別有繼發(fā)MDRO肺部感染風(fēng)險(xiǎn)的TBI術(shù)后病人。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)病人的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)調(diào)整用藥策略，預(yù)防MDRO肺部感染的發(fā)生。

關(guān)鍵詞顱腦損傷；多重耐藥菌；肺部感染；LASSO Logistic回歸；列線圖

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.034

顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）占全身部位損傷的20%左右，而且其死亡率和致殘率居身體各部位損傷最高［1］。多項(xiàng)動(dòng)物和臨床研究提供了創(chuàng)傷后全身免疫抑制的證據(jù)，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的損傷可能更容易發(fā)生，導(dǎo)致神經(jīng)創(chuàng)傷后住院感染的風(fēng)險(xiǎn)更高［2-3］。據(jù)報(bào)道，對(duì)于重癥TBI病人，醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%，二次感染病人的死亡率高達(dá)37%［4-5］。TBI病人通常合并細(xì)胞免疫系統(tǒng)的損傷和意識(shí)障礙，容易導(dǎo)致病原菌在呼吸道繁殖。若病原菌為多重耐藥菌（multi-drug resistant organism，MDRO），歸因病死率可高達(dá)38.9%～60.0%［6］。MDRO指對(duì)通常敏感的常用≥3類抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌［7］。MDRO造成的肺部感染會(huì)導(dǎo)致病人機(jī)械通氣時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）入住時(shí)間、住院總體時(shí)間的延長(zhǎng)，住院費(fèi)用增加［8］。感染MDRO的風(fēng)險(xiǎn)因素的識(shí)別可使臨床工作人員能夠?qū)Ω唢L(fēng)險(xiǎn)TBI病人進(jìn)行密切的感染監(jiān)測(cè)和及時(shí)的護(hù)理。本研究分析TBI病人術(shù)后繼發(fā)MDRO肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根據(jù)篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，幫助臨床工作者早期識(shí)別有MDRO感染風(fēng)險(xiǎn)的病人。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2020年9月—2022年9月某院神經(jīng)外科收治的287例TBI開(kāi)顱手術(shù)后繼發(fā)肺部感染的病人為研究對(duì)象，作為建模組。病人受傷后24 h內(nèi)入院，入院后24 h內(nèi)接受手術(shù)治療，術(shù)后均進(jìn)入神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房（neurological intensive care unit， NICU）。對(duì)于多次發(fā)生MDRO肺部感染的病人，本研究只分析首次感染，將287例TBI開(kāi)顱手術(shù)后繼發(fā)肺部感染的123例病人為病例組，164例未發(fā)生肺部感染的病人為對(duì)照組。另選取2020年1月—2020年8月于同一所醫(yī)院神經(jīng)外科收治的73例TBI接受開(kāi)顱手術(shù)后繼發(fā)肺部感染的病人作為驗(yàn)證組。本研究得到了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1）TBI病人受傷后24 h內(nèi)入院，住院時(shí)間≥48 h；2）入院后24 h內(nèi)接受手術(shù)治療；3）入院48 h之后發(fā)生MDRO肺部感染；4）病人或者其家屬簽署知情同意書；5）臨床資料完整。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

1）入院前3 d有抗菌藥物或抗病毒治療史的病人；2）患有肺部基礎(chǔ)疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張癥等；3）入院后死亡或放棄治療自動(dòng)離院的病人；4）臨床資料不完善的病人。

1.3肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)

胸部CT檢查提示肺部有新的浸潤(rùn)影出現(xiàn)或者胸部CT提示浸潤(rùn)影較前進(jìn)展，并且至少同時(shí)存在下述2種表現(xiàn)：體溫超過(guò)38 ℃、呼吸道有膿性分泌物、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多或減少［9］。

1.4調(diào)查方法

通過(guò)醫(yī)院病歷系統(tǒng)調(diào)查符合標(biāo)準(zhǔn)的病人臨床資料，1）年齡、性別、頭顱及胸部CT、是否合并高血壓及糖尿病；2）吸煙史、術(shù)前格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）、術(shù)前瞳孔大小、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)長(zhǎng)、入院時(shí)血清清蛋白檢測(cè)值；3）激素使用情況、抗菌藥物使用情況；4）昏迷的時(shí)間、氣管插管情況、氣管切開(kāi)情況、機(jī)械通氣情況、留置胃管情況、中心靜脈置管情況、NICU入住時(shí)間。分析病人痰標(biāo)本或肺泡灌洗液標(biāo)本的病原菌分布情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用回顧性研究的方法，使用SPSS 23.0軟件及R4.2.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。單因素分析使用SPSS 23.0進(jìn)行χ2 檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用R軟件中的glmnet包將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素二分類LASSO Logistic回歸分析。篩選出TBI病人術(shù)后繼發(fā)MDRO肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；將篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素導(dǎo)入R軟件進(jìn)行分析，使用R軟件中的“rms”包建立MDRO感染發(fā)生的Nomogram預(yù)測(cè)模型和校準(zhǔn)圖。通過(guò)判別和校準(zhǔn)來(lái)評(píng)估Nomogram預(yù)測(cè)模型的性能。采用Hosmer-Lemeshow方法對(duì)Nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，模型的判別能力由受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）確定［10］。通過(guò)比較MDRO感染發(fā)生的預(yù)測(cè)概率和實(shí)際概率的視覺(jué)校準(zhǔn)圖來(lái)執(zhí)行預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)。此外，對(duì)列線圖進(jìn)行了1 000次Bootstrap重復(fù)采樣，進(jìn)行驗(yàn)證，以評(píng)估其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。繪制DCA曲線用于評(píng)估列線圖的獲益性和臨床實(shí)用性［11］。

2結(jié)果

2.1MDRO肺部感染、病原菌分布情況

287例TBI開(kāi)顱手術(shù)后繼發(fā)肺部感染的病人中，有123例發(fā)生MDRO肺部感染， MDRO感染發(fā)生率為42.86%，非MDRO感染164例。其中MDRO單株感染115例，雙株感染8例，共分離MDRO 131株，其中鮑曼不動(dòng)桿菌87株（66.4%），銅綠假單胞菌19株（14.5%），肺炎克雷伯菌7株（5.3%），大腸埃希菌6株（4.6%），耐甲氧西林金黃色葡萄球菌6株（4.6%），陰溝腸桿菌2株（1.5%），肺炎鏈球菌2株（1.5%），按蚊伊麗莎白金菌1株（0.8%），霍氏腸桿菌1株（0.8%）。

2.2影響TBI病人術(shù)后繼發(fā)MDRO肺部感染的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲、術(shù)前GCS評(píng)分≤8分、昏迷時(shí)間≥24 h、瞳孔散大、使用抗菌藥物時(shí)間≥7 d、抗菌藥物聯(lián)合使用、氣管插管、氣管切開(kāi)、呼吸機(jī)輔助呼吸≥7 d、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)≥3 h、中心靜脈置管、NICU住院時(shí)間≥7 d，對(duì)TBI病人術(shù)后繼發(fā)MDRI局部感染有影響（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.3多因素LASSO Logistic回歸分析

根據(jù)單因素分析有意義的指標(biāo)建立LASSO Logistic回歸，通過(guò)交叉驗(yàn)證確定最優(yōu)λ值（見(jiàn)圖1），即lambda.min和lambda.lse，lambda.min是指所有λ值中有最小目標(biāo)參量均值的λ值，lambda.lse是指在 lambda.min 的一個(gè)方差范圍之內(nèi)的可以得到的預(yù)測(cè)性能最好而且自變量最少的模型的λ值。本研究中，lambda.lse為0.072 864 32。λ值越大，線性模型的懲罰力度也越大，Nomogram模型中自變量會(huì)減少，模型選擇主變量的能力會(huì)增強(qiáng)，從而獲得一個(gè)變量較少的模型［12］。詳見(jiàn)圖1。

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，將TBI病人術(shù)后是否發(fā)生MDRO肺部感染作為因變量進(jìn)行LASSO Logistic回歸分析。LASSO Logistic回歸可以從一組龐大且潛在的多重共線變量中進(jìn)行主動(dòng)選擇，從而產(chǎn)生一組更相關(guān)、更可解釋的預(yù)測(cè)因子。LASSO Logistic回歸通過(guò)連續(xù)性收縮，最小化回歸系數(shù)，降低過(guò)擬合的可能性。LASSO Logistic回歸分析的結(jié)果顯示，術(shù)前GCS評(píng)分≤8分、瞳孔散大、抗菌藥物聯(lián)合使用、NICU住院時(shí)間≥7 d是TBI病人術(shù)后繼發(fā)MDRO肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.4MDRO肺部感染的Nomogram模型構(gòu)建

將LASSO Logistic 回歸分析篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行可視化處理，構(gòu)建Nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型，詳見(jiàn)圖2。每個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)應(yīng)一個(gè)特定的評(píng)分，直線向上畫到Points軸，然后將獨(dú)立危險(xiǎn)因素的單項(xiàng)得分相加計(jì)算總分，對(duì)應(yīng)感染概率軸，可以得到TBI病人術(shù)后繼發(fā)MDRO肺部感染發(fā)生的概率。

2.5Nomogram模型的驗(yàn)證

使用Hosmer-Lemeshow方法對(duì)構(gòu)建的Nomogram風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果為P＝0.440 1，表明該Nomogram預(yù)測(cè)模型具有較高的校準(zhǔn)度。校準(zhǔn)曲線顯示本研究的Nomogram預(yù)測(cè)模型一致性尚可。詳見(jiàn)圖3。建模組和驗(yàn)證組的AUC值分別為0.897［95%CI（0.862，0.931）］與0.925［95%CI（0.863，0.986）］，顯示出該Nomogram模型具有較高的預(yù)測(cè)性能。詳見(jiàn)圖4。建模組及驗(yàn)證組的決策分析曲線（DCA）均表明該模型有較高的臨床獲益性。詳見(jiàn)圖5。

3討論

3.1造成TBI病人術(shù)后MDRO肺部感染的病原菌

本研究顯示，TBI術(shù)后導(dǎo)致MDRO肺部感染的病原菌以革蘭陰性菌為主（93.9%），因此，如果沒(méi)有得到病原體的藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，在經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素時(shí)考慮針對(duì)革蘭陰性菌。本研究中鮑曼不動(dòng)桿菌是最主要的病原菌（66.4%），鮑曼不動(dòng)桿菌在各種環(huán)境下具有多種生存機(jī)制，增強(qiáng)了醫(yī)院傳播的能力［13］。其耐藥機(jī)制主要與產(chǎn)生碳青霉烯酶、外膜孔蛋白及外排泵等相關(guān)［14］。鮑曼不動(dòng)桿菌引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）仍然是危重病人高死亡率的主要原因［15］。其最常見(jiàn)的定植部位是呼吸道，其次是皮膚定植［16］。鮑曼不動(dòng)桿菌有3種基本的特性，以適應(yīng)當(dāng)前的醫(yī)療環(huán)境：1）能夠定植皮膚、黏膜和設(shè)備，并在醫(yī)院環(huán)境中生存；2）表達(dá)多種毒力特征；3）通過(guò)抗菌藥物的酶修飾、靶基因突變、外膜通透性改變和上調(diào)多藥外排泵等，對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生廣泛耐藥性。目前，還需要進(jìn)一步對(duì)這種細(xì)菌進(jìn)行研究，未來(lái)有望通過(guò)新的研究方向更好地了解其機(jī)制。

3.2TBI病人術(shù)后MDRO肺部感染的危險(xiǎn)因素

LASSO Logistic回歸避免了各變量之間的多重共線性，本研究通過(guò)LASSO Logistic篩選出4項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)前GCS評(píng)分≤8分是重型TBI的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，瞳孔散大往往表示病人已經(jīng)發(fā)生腦疝，提示病人死亡率高、預(yù)后差、意識(shí)障礙重，術(shù)前GCS評(píng)分低，容易導(dǎo)致呼吸道內(nèi)的痰液堆積、吞咽困難甚至誤吸，此時(shí)細(xì)菌更容易侵入肺部，引發(fā)感染［17］。本研究中抗菌藥物聯(lián)用是發(fā)生MRDO感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道大致相同［18］，但是，也有報(bào)道稱舒巴坦＋美羅培南或舒巴坦＋亞胺培南兩種聯(lián)合方案在體外對(duì)部分鮑曼不動(dòng)桿菌產(chǎn)生協(xié)同抗菌效應(yīng)［19］，因此，對(duì)于臨床上MDRO造成的感染，考慮某些抗菌藥物的聯(lián)合使用，完善用藥策略，值得進(jìn)一步的研究；NICU是密閉式病房，是多重耐藥菌產(chǎn)生的重災(zāi)區(qū)，其收治的病人大多為病危、病重的病人，這些病人免疫功能低下，甚至需要面對(duì)氣管插管、氣管切開(kāi)、腰椎穿刺術(shù)、機(jī)械通氣等侵入性操作，這些操作可破壞人體正常的生理保護(hù)屏障，導(dǎo)致病原菌更容易繁殖［20］，因此，對(duì)于入住NICU的病人，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該監(jiān)測(cè)病人的病情變化并及時(shí)評(píng)估，符合轉(zhuǎn)出NICU標(biāo)準(zhǔn)的病人應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)入普通病房繼續(xù)治療。

3.3本研究的局限性

本研究構(gòu)建的Nomogram模型表現(xiàn)出較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。然而，還存在一些局限性，首先，本研究是單中心研究，樣本量相對(duì)不足，需要更大樣本量、多中心的研究進(jìn)一步驗(yàn)證模型；其次，出院后發(fā)生肺部感染的病人未被納入研究，限制模型的推廣性；最后，本研究為回顧性研究，可能會(huì)導(dǎo)致選擇偏差。

綜上所述，術(shù)前GCS評(píng)分≤8分、瞳孔散大、抗菌藥物聯(lián)合使用、NICU住院時(shí)間≥7 d是TBI病人術(shù)后繼發(fā)MDRO肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根據(jù)獨(dú)立危險(xiǎn)因素開(kāi)發(fā)的Nomogram模型可以預(yù)測(cè)TBI病人術(shù)后繼發(fā)MDRO肺部感染的發(fā)生，幫助醫(yī)護(hù)人員早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)病人，必要時(shí)采取措施降低MDRO感染的發(fā)生率。

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（收稿日期：2023-03-20）

（本文編輯王雅潔）