氧化三甲胺與心血管疾病關系及相關治療方法的研究進展

劉浩，吳明祥，任海波

摘要近年來，隨著心血管疾病發(fā)病率與死亡率逐年增高，腸道菌群與心血管疾病的關系受到越來越多的關注。腸心軸成了一個新的研究方向，腸道菌群的代謝產物氧化三甲胺（TMAO）被證明可能與心力衰竭、心房顫動、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓等心血管疾病存在關聯(lián)，TMAO可能成為心血管疾病中一個新的治療靶點。本研究綜述TMAO與心血管疾病的關系，為臨床心血管疾病的診治提供新的方向。

關鍵詞心血管疾病；氧化三甲胺；腸道菌群；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.018

隨著人類經濟和生活水平的提高，心血管疾病的發(fā)病率逐年上升。目前，我國心血管病現(xiàn)患人數(shù)接近3億人，高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、心力衰竭、心房顫動等心血管疾病已然成為危害人類健康的極大威脅。據(jù)調查我國居民心血管疾病死亡比例占城鄉(xiāng)居民總死亡比例的首位，約占45%［1］。目前沙庫巴曲纈沙坦、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑等新的治療藥物已應用于心血管疾病治療中［2］，但是這些藥物對心血管疾病的治療仍然有一定的局限性，仍需要積極尋找新的治療方向。近年來，腸道菌群及其代謝物被證明與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展有關，尤其是氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）成了目前研究的熱點。TMAO對心血管疾病病人的危害及其致病機制逐漸被發(fā)現(xiàn)，降低TMAO的治療方法也在探索之中。本研究就TMAO與心血管疾病的關系及相關治療方法進行綜述，以期為臨床心血管疾病的診治提供新的方向。

1TMAO的來源、代謝和排泄

人類消化道中含有許多細菌，結腸是細菌總數(shù)的主要貢獻者，其細菌濃度約為1011個/mL［3］。在生理條件下，寄生于大腸的主要菌門是擬桿菌門和厚壁菌門，數(shù)量約占腸道細菌數(shù)量的90%，腸道細菌可分泌許多代謝物如TMAO、短鏈脂肪酸、次級膽汁酸、脂多糖等［4］，由此可見腸道菌群類似人體中的一個內分泌器官，影響著機體的生理、免疫和穩(wěn)態(tài)。在海鮮及魚肉中含有豐富的膽堿、甜菜堿、左旋肉堿及游離TMAO，膽堿、甜菜堿、左旋肉堿這幾種物質被腸道微生物的膽堿-TMA裂解酶（CutC/D）、肉堿單加氧酶（CntA/B）等酶系統(tǒng)代謝為偏苯三酸酐（trimethylamine，TMA），TMA被吸收到血液中，然后通過門靜脈循環(huán)進入肝臟，并被黃素單加氧酶氧化成TMAO［5］。在循環(huán)血液中的TMAO分布于全身各個組織器官并對它們造成損害，尤其是在心臟和血管中，可造成心肌纖維化和血管炎性病變。TMAO在人體可以經過腎臟、糞便和呼吸道排泄，但主要還是靠腎臟排泄［6］，因此在慢性腎功能不全的病人中也能發(fā)現(xiàn)TMAO的升高。

2TMAO與心血管疾病

2.1TMAO與心力衰竭

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，慢性心力衰竭病人由于腸黏膜屏障功能障礙、繼發(fā)的腎功能不全以及膽堿TMA裂解酶基因上調等因素導致血漿TMAO明顯增加［7-8］。許多心力衰竭病人血漿腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）增加明顯，這是因為TMAO可以刺激血管內皮產生TNF-α［9］。TNF-α是心血管病變的早期預測指標，可通過激活絲裂原活化蛋白激酶-核轉錄因子-κB（NF-κB）通路加重心肌纖維化和心室擴張程度，促進心力衰竭的進展［10］。 因此，TMAO-TNF-α途徑可能是心肌纖維化加重的原因之一。

血漿TMAO及其前體與心力衰竭病人心功能及預后相關。有學者研究了1 783例心力衰竭病人血漿乙酰-L-肉堿、甜菜堿、膽堿、γ-丁基甜菜堿、L-肉堿和TMAO等膽堿-肉堿途徑相關代謝物與心力衰竭嚴重程度和結局的相關性，結果發(fā)現(xiàn)膽堿-肉堿途徑相關代謝物升高的種類、數(shù)量不僅與3年時不良預后相關，還與心功能分級、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平、年齡、缺血性病因等因素相關［11］。另外，TMAO可進行性加重腎小管間質纖維化和功能障礙［7］，這可能是加重慢性心力衰竭進展的潛在機制之一。Israr等［12］測定了806例急性心力衰竭病人入院時血漿TMAO-膽堿/肉堿代謝途徑的代謝物濃度并在30 d和1年時進行隨訪，發(fā)現(xiàn)病人入院時的血漿TMAO水平與1年時的全因死亡率、心力衰竭導致的死亡以及再住院有關，但是與30 d時的短期預后相關性相對較弱。

綜上可見，無論是在急性或慢性心力衰竭病人中，血漿TMAO水平都是其遠期預后的強烈預測因子。另外，當射血分數(shù)保留型心力衰竭病人BNP較低時，聯(lián)合應用TMAO和BNP進行危險分層可以更好地評估病人生存率，例如2種生物標志物水平均較低的病人生存率最高，當1種或2種生物標志物水平短期內升高時病人生存率降低［13］。

部分研究還表明TMAO的升高與心臟的舒張功能障礙有一定的相關性。Tang等［14］通過觀察112例慢性收縮性心力衰竭病人發(fā)現(xiàn)TMAO的升高與左心室舒張功能障礙之間有一定相關性，但是與左心室收縮功能障礙之間的關系不太明顯。同樣，Shuai等［15］對小鼠實行單側腎切除術并持續(xù)輸注醛固酮制造舒張性心力衰竭模型，然后再對這些小鼠喂養(yǎng)高膽堿飼料，4周后對小鼠進行超聲心動圖和血流動力學測量，結果發(fā)現(xiàn)小鼠的左室肥厚、肺充血和舒張功能障礙明顯加重，心肌纖維化和炎癥明顯增加。此外，Huang等［16］研究表明，服用抗TMAO藥物可以顯著改善膽堿喂養(yǎng)的射血分數(shù)保留型心力衰竭小鼠的心臟舒張功能障礙、心肌纖維化和炎癥。因此，降低TMAO水平在一定程度上可以逆轉心臟功能障礙和心肌纖維化。

2.2TMAO與心房顫動

心房顫動病人腸道菌群中有豐富的埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬和檸檬酸桿菌屬，而這些菌屬包含了大量TMA酶基因，富含TMA酶基因的腸道菌屬是心房顫動病人腸道產生TMAO的關鍵微生物，并且埃希氏菌、克雷伯氏菌和檸檬酸桿菌已被鑒定為是含有CntA基因序列的菌屬，該基因序列在TMAO的產生中也發(fā)揮了作用［17］。Nguyen等［18］研究顯示，血漿TMAO水平與心房顫動的類型有關，持續(xù)性心房顫動病人的TMAO水平顯著高于陣發(fā)性心房顫動病人。但該研究存在一定局限，首先，研究人群的數(shù)量較少，只有56例；其次，持續(xù)性心房顫動病人與陣發(fā)性心房顫動病人相比往往有更多的合并癥如高血壓、冠心病、心力衰竭等。

目前認為TMAO升高引起的心房相關炎癥信號通路、連接蛋白的重構和心臟自主神經系統(tǒng)的激活可能是心房顫動進展的潛在機制。Jiang等［19］發(fā)現(xiàn)，糖尿病心肌病小鼠心房的白細胞介素-1β、白細胞介素-6和TNF-α等炎性因子水平明顯升高以及連接蛋白表達下降，而通過應用3，3-二甲基-1-丁醇（3，3-dimethyl-1-butanol，DMB）降低TMAO水平后發(fā)現(xiàn)心房炎癥和連接蛋白重塑有明顯的改善。這與李澤樺等［20］研究結論相似，他們也認為 TMAO可以增加心肌炎癥反應，降低心肌細胞連接蛋白Cx43的表達。Yu等［21］將TMAO和生理鹽水局部注射到正常犬的4個主要的心房神經節(jié)叢中，結果顯示TMAO顯著增加了右前神經節(jié)叢的功能及其神經元的放電頻率和振幅，縮短了有效不應期，表明TMAO可以單獨激活心臟自主神經系統(tǒng)并增加正常犬的心房顫動誘發(fā)率。

2.3TMAO與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

多種危險因素可導致冠心病，如血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖等。研究發(fā)現(xiàn)，除了上述危險因素外，血漿 TMAO水平升高與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關［22］。TMAO通過增強免疫和炎癥反應、干擾膽固醇代謝和促進血小板活化等增加冠心病的發(fā)病風險［23］。在美國，一項納入5 888名老年社區(qū)人群的前瞻性多中心隊列研究結果顯示，TMAO與動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的高風險相關［24］。另外，TMAO水平和冠心病發(fā)病風險之間存在著劑量依賴性關系，研究顯示血漿TMAO水平高于6 μmol/L提示該病人未來患冠心病的概率明顯增加［25］。

冠心病病人支架植入后出現(xiàn)新生動脈粥樣硬化及斑塊破裂是導致極晚期支架內血栓形成（very late stent thrombosis，VLST）的重要原因。Tan等［26］研究認為，VLST病人血漿TMAO水平顯著高于正常健康個體，VLST病人中有新生動脈粥樣硬化病人的血漿TMAO水平顯著高于無新生動脈粥樣硬化病人，斑塊破裂病人血漿TMAO水平顯著高于無斑塊破裂病人。由此可見，高TMAO水平與支架內新生動脈粥樣硬化以及斑塊破裂之間具有較強相關性。

Sheng等［27］前瞻性地招募了2個隊列，包括335例ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）病人和53名健康對照者，冠狀動脈粥樣硬化負荷通過病變冠狀動脈的數(shù)量和SYNTAX評分進行量化，在335例STEMI病人中，多支血管病變組的TMAO水平顯著高于單支血管病變組，SYNTAX評分高的病人TMAO水平顯著高于SYNTAX評分低的病人，這也就表明血漿TMAO水平與STEMI病人高冠狀動脈粥樣硬化負荷相關。隨后Waleed等［28］還進一步研究了73例非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）病人的TMAO水平與冠狀動脈粥樣硬化負荷相關性，也得出了類似的結論?？梢?，無論是在STEMI還是NSTEMI病人中，TMAO的升高始終與較高的冠狀動脈粥樣硬化負荷相關。

利用光學相干斷層掃描技術研究發(fā)現(xiàn)，冠心病病人中高TMAO水平與薄纖維帽發(fā)生率、微血管出現(xiàn)率以及薄帽纖維粥樣斑塊發(fā)生率呈正相關［29］。以上這些是易損斑塊的特點，預示著高TMAO水平病人的易損斑塊發(fā)生率增加，導致冠狀動脈內血栓形成概率增大。

2.4TMAO與高血壓

血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的主要成分，在高血壓的發(fā)病機制中起著重要作用。Jiang等［30］通過對小鼠注射TMAO＋AngⅡ發(fā)現(xiàn)，TMAO可能通過蛋白激酶R樣內質網(wǎng)激酶/活性氧類/鈣調蛋白激酶Ⅱ/磷脂酰肌醇特異性磷脂酶Cβ3（PERK/ROS/CaMKII/PLCβ3）軸加重AngⅡ所致的腎入球小動脈收縮導致高血壓，并且在經過抗生素治療后血壓降低，但是單獨應用TMAO對小鼠血壓影響不大。另外，一項納入6 176例高血壓病人的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，較高的TMAO濃度與較高的高血壓患病率有關，血液TMAO濃度每增加5 μmol/L，高血壓患病率可增加9%［31］。

Liu等［32］分別對大鼠飼喂高鹽或正常鹽飼料，結果顯示與正常鹽飲食相比高鹽飲食大鼠血漿和腦脊液中的TMAO更高，血壓也更高，交感神經活動更加明顯，其具體機制是高水平的TMAO會使大腦中的神經炎癥和氧化應激增加，從而導致交感神經興奮引起高血壓，而用DMB抑制TMAO生成可減少下丘腦室旁核中的神經炎癥和氧化應激繼而逆轉上述變化。

3他汀類藥物對TMAO水平的影響

在阿托伐他汀治療高脂血癥病人中的效果研究中，Li等［33］測定了這些病人的血漿TMAO水平，結果顯示在他汀類藥物治療3個月后，該類病人的血漿TMAO水平明顯降低，且在停用他汀4周后，TMAO水平又升高至基線水平。但是該研究樣本量較少，共計納入106例血脂異常的病人，且他汀藥物的類型及劑量存在差異，同時各亞組的病人臨床特征如體質指數(shù)等存在差異，這些都會影響結論準確性。此外有研究回顧性分析了4 007例接受冠狀動脈造影病人的血漿TMAO水平和他汀類藥物的使用數(shù)據(jù)，結果表明他汀的使用與TMAO降低有關聯(lián)，并且他汀類藥物的使用與主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）呈負相關，而高水平的血漿TMAO與MACE增加相關［33］。Xiong等［34］測定了112例ASCVD病人瑞舒伐他汀治療前后的血漿TMAO水平，發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀治療后病人TMAO水平下降［（5.63±4.52）μmol/L 與（3.82±2.72） μmol/L，P＜0.001］。

目前，發(fā)現(xiàn)許多方法可以降低血漿TMAO水平，如植物飲食、抗生素、益生菌、小檗堿、二甲雙胍及糞群移植等［35-40］。他汀類藥物作為一種目前使用較為成熟的藥物，其降TMAO效應為今后心血管疾病的治療提供了一個新的方向。

4小結

腸道菌群是近年來的研究熱點，腸道菌群代謝物TMAO可以作為早期預警標志物，以識別有心血管疾病進展風險的個體，同時它也可以作為一種新型治療靶點，以改善心血管疾病病人病情及預后。但是腸道菌群與疾病發(fā)展之間的聯(lián)系十分復雜，涉及了免疫調節(jié)、炎癥反應、腸道屏障完整性及代謝穩(wěn)態(tài)等，需要繼續(xù)深入研究TMAO致病分子代謝及信號轉導的具體機制，以研制出相應的藥物降低血漿TMAO水平。他汀類藥物是一種羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在臨床中廣泛應用于降低低密度脂蛋白膽固醇水平和冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生風險。他汀類藥物除具有降脂、穩(wěn)定粥樣斑塊的作用外，還可以通過降低血漿TMAO水平從而改善腸道菌群組成，但是具體機制仍不明確。因此，TMAO致病以及其相關治療方法的具體機制還需要進一步研究，為未來臨床心血管疾病的診治提供理論依據(jù)。

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（收稿日期：2023-01-11）

（本文編輯王雅潔）