中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥心肌病的研究進(jìn)展*

李 晶 張飛虎 汪 磊 朱國梁 孔祥英△

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013）

膿毒癥（Sepsis）是指以感染為致病因素，宿主的促炎反應(yīng)與抗炎反應(yīng)失去平衡而出現(xiàn)器官功能障礙，最終危及生命［1］。在過去的幾十年里膿毒癥的發(fā)病率和死亡率一直居高不下，是全世界健康損失的主要原因，也是目前臨床醫(yī)學(xué)面臨的重大難題與挑戰(zhàn)之一。Kristina E Rudd 等調(diào)查統(tǒng)計(jì)指出，2017 年全球195 個(gè)國家和地區(qū)記錄了約4 890萬膿毒癥事件病例，報(bào)告了1 100萬膿毒癥相關(guān)死亡，占死亡人口總數(shù)的19.7%［2］。心臟作為向全身提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的重要器官，膿毒癥引起的心肌損傷是導(dǎo)致死亡的主要原因之一。膿毒癥伴有的心肌損傷定義為膿毒癥心肌病（SCM），是嚴(yán)重膿毒癥的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。因此，深入而全面了解SCM 的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展，對(duì)臨床醫(yī)療具有重要的指導(dǎo)意義。

1 SCM發(fā)病機(jī)制與西醫(yī)治療

膿毒癥能夠引起明顯的心肌損傷，但其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，仍處在不斷探索的階段?，F(xiàn)有研究表明，SCM的發(fā)生發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果，主要與炎性損傷、心肌抑制、線粒體功能障礙、Ca2+調(diào)節(jié)異常等因素關(guān)系密切。SCM 暫無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，最有效的方法就是積極治療原發(fā)病、液體復(fù)蘇、控制感染、防止各臟器的損害加重。前期積極有效的液體復(fù)蘇對(duì)于改善心功能、穩(wěn)定膿毒癥引起的組織灌注不足至關(guān)重要［3］。及時(shí)靜脈輸注抗菌藥物也是一個(gè)優(yōu)先事項(xiàng)，恰當(dāng)?shù)目刮⑸锼幬锝o藥每延遲1 h，死亡率就會(huì)顯著增加［4］。適當(dāng)?shù)貞?yīng)用血管活性藥物可以改變血管功能和改善微循環(huán)。鈣離子增敏劑可以通過改變鈣結(jié)合信息傳遞增加心肌收縮力，而不增加心肌耗氧，從而改善膿毒癥的心肌功能障礙，還可預(yù)防心肌炎癥的進(jìn)一步加重［5］。β 受體阻滯劑能夠降低心率，減少心肌耗氧量，增加冠狀動(dòng)脈灌注，改善心臟功能。

2 中醫(yī)對(duì)SCM的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)古籍中沒有明確的與SCM 相關(guān)的概念，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“胸痹”“暴喘”“臟竭證”等病的范疇。中醫(yī)藥防治膿毒癥有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，當(dāng)代醫(yī)家在前人論述的基礎(chǔ)上，對(duì)SCM 的發(fā)生發(fā)展及治療等方面的認(rèn)識(shí)更加豐富。王今達(dá)教授創(chuàng)立了SCM 的“三證三法”理論體系，認(rèn)為膿毒癥是由各種致病因素引起機(jī)體正邪交爭(zhēng)、正氣耗傷、邪毒阻滯而致?。?］。劉清泉教授認(rèn)為“正氣不足，毒邪內(nèi)蘊(yùn)”是膿毒癥的重要發(fā)病基礎(chǔ)，“瘀滯絡(luò)脈”是膿毒癥的重要病位［7］。目前公認(rèn)的膿毒癥中醫(yī)病機(jī)主要有熱毒內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)、正氣虧虛［8］。外感六淫侵襲，正氣虧虛，邪氣入里化熱，熱毒煉液為痰，痰瘀互結(jié)，毒邪內(nèi)蘊(yùn)，導(dǎo)致各臟腑功能受損。SCM 的發(fā)病較為復(fù)雜，應(yīng)當(dāng)抓住疾病發(fā)生的核心辨證論治，才能發(fā)揮出中醫(yī)藥獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和作用。

3 中醫(yī)藥治療SCM

傳統(tǒng)中醫(yī)治療SCM 講究從整體觀念出發(fā)，辨病辨證相統(tǒng)一、對(duì)癥治療。近年來，有許多學(xué)者開展中醫(yī)藥治療SCM 的研究，都取得了不錯(cuò)的成績，為治療SCM提供了新的治療思路與方向。

3.1 單味藥

3.1.1 人參 人參的主要活性成分是人參皂苷、多糖類、黃酮類、蛋白質(zhì)及多肽類等。臨床研究顯示［9］，人參具有抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫以及對(duì)心血管系統(tǒng)、人體造血系統(tǒng)和血流系統(tǒng)影響的作用。Paik 等［10］研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷能夠明顯降低各種促炎因子水平、促進(jìn)抗炎因子的釋放，并抑制炎癥反應(yīng)。人參皂苷Rg1 能明顯抑制膿毒癥誘導(dǎo)的心肌組織炎癥應(yīng)激，降低心肌細(xì)胞凋亡率，改善心功能［11］。人參蛋白能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的免疫活性，釋放PGE2、TNF-α 等免疫因子，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［12］。

3.1.2 甘草 甘草具有益氣和中、清熱解毒、化痰止咳、調(diào)和藥性的作用，又名“國老”，臨床應(yīng)用極為廣泛。甘草的化學(xué)成分主要有甘草酸、黃酮類和三萜類化合物等。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，甘草具有廣泛的抗炎抗菌、增強(qiáng)免疫力、神經(jīng)保護(hù)、心腦血管系統(tǒng)保護(hù)等作用?；跀?shù)據(jù)挖掘技術(shù)［13］，中國方劑數(shù)據(jù)庫中甘草出現(xiàn)的次數(shù)居于首位，占比31.93%，為治療膿毒癥的核心藥物。王麗輝等［14］研究發(fā)現(xiàn)甘草酸聯(lián)合桃仁承氣湯治療膿毒癥大鼠，可以顯著降低炎癥信號(hào)通路的表達(dá)水平，減輕機(jī)體炎癥損傷。

3.1.3 黃芩 黃芩性味苦寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒、清上焦之火的作用。黃芩的主要有效成分為黃酮類化合物，現(xiàn)代藥理研究證明，黃芩具有抑菌抗炎、抗氧化、清除自由基、提高免疫力等作用［15］。KUO 等［16］通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以顯著抑制LPS刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子水平，顯著提高重型膿毒癥小鼠的存活率。李萌芳等［17］還發(fā)現(xiàn)黃芩苷不僅可以抑制LPS 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，還能有效提升H9C2心肌細(xì)胞的存活率，減輕膿毒癥導(dǎo)致的心肌損傷。王智等［18］在研究中發(fā)現(xiàn)黃芩苷對(duì)脂多糖損傷AC16 細(xì)胞具有保護(hù)作用，保證細(xì)胞能量供給，增加細(xì)胞活性，減少心肌細(xì)胞凋亡。

3.1.4 黃連 黃連具有清熱解毒的功效，其主要有效成分包括生物堿類、黃酮類、萜類、多糖類等［19］。現(xiàn)代藥理研究表明［20］，黃連具有抗病原微生物活性、保護(hù)心血管系統(tǒng)、抗氧化等藥理作用。陳慧琪等［21］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，黃連中的活性成分小檗堿能夠通過抑制TLR4/核因子-κB（NK-κB）信號(hào)通路減輕脂多糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞腫脹，保護(hù)SCM 大鼠的心肌細(xì)胞。晉金蘭等［22］指出小檗堿能夠通過抑制炎癥因子的表達(dá)，減輕膿毒癥大鼠模型的心肌損傷，從而增強(qiáng)心肌收縮力，改善心臟功能。

3.2 中藥復(fù)方

3.2.1 清熱解毒方 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為膿毒癥是由外來毒邪誘發(fā)，外來之邪入里化熱，煎熬津液、血液，產(chǎn)生痰瘀等內(nèi)生毒邪，內(nèi)外合邪致使機(jī)體氣血陰陽失衡，氣機(jī)嚴(yán)重逆亂，出現(xiàn)毒熱神昏等表現(xiàn)。膿毒癥的臨床表現(xiàn)和發(fā)生發(fā)展規(guī)律與溫?zé)岵∮袠O為相似，中醫(yī)以清熱解毒法治療溫?zé)岵?，清熱解毒劑能夠祛除?nèi)、外毒邪，是治療膿毒癥的核心環(huán)節(jié)之一。臨床常用的清熱解毒劑有黃連解毒湯、清瘟敗毒飲等。相關(guān)研究表明［23］，清瘟敗毒飲能明顯降低降鈣素原（PCT）、重組人高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）等炎癥相關(guān)指標(biāo)，減輕膿毒癥誘導(dǎo)的心肌損傷，改善肝、腎功能和凝血功能。黃連解毒湯可以通過抑制炎癥因子釋放、清除氧自由基等作用，保護(hù)心肌細(xì)胞，從而減輕膿毒癥心肌損傷［24］。

3.2.2 活血化瘀方“熱之所過，血為之凝滯”，膿毒癥后期患者熱勢(shì)較盛，由熱化瘀，因此活血化瘀也是治療膿毒癥的重點(diǎn)環(huán)節(jié)之一。邵丹等［25］在臨床試驗(yàn)中指出補(bǔ)陽還五湯能夠提高機(jī)體免疫力，抑制炎癥反應(yīng)，改善膿毒癥患者的心肌損傷情況。厲兆春［26］將活血逐瘀清毒湯用于治療膿毒癥致急性腎損傷患者，結(jié)果顯示活血化瘀清毒湯能降低心血管事件的發(fā)生率。常曉等［27］通過觀察35 例膿毒癥心肌損傷患者發(fā)現(xiàn)，益氣活血湯可降低炎癥介質(zhì)水平，減輕心肌細(xì)胞損傷，促進(jìn)膿毒癥心肌損傷患者的恢復(fù)。齊帥?。?8］研究指出活血解毒湯輔治膿毒癥心力衰竭可降低心肌酶、肌鈣蛋白及BNP 水平，減輕心肌損傷，改善膿毒癥患者的心功能。

3.2.3 扶正祛邪方 隨著病情的進(jìn)展加重，毒熱傷正，膿毒癥患者發(fā)展為氣血陰陽虧虛乃至厥脫，最終不治而亡?！靶爸鶞?，其氣必虛”“正氣存內(nèi)，邪不可干”，因此，扶正祛邪是膿毒癥治療的有效方法。臨床常用有參附注射液、四逆湯、生脈散、參麥注射液等。研究發(fā)現(xiàn)參附注射液能糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂、抑制炎癥反應(yīng)、改善心功能、改善患者機(jī)體微循環(huán)、降低死亡率。王評(píng)等［29］指出茯苓四逆湯能明顯減輕老年膿毒癥大鼠模型的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕心肌損害，改善心臟功能。邢清敏等［30］發(fā)現(xiàn)生脈散可以通過干預(yù)TLR4/NFκB 信號(hào)通路，抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕炎癥造成的心肌損傷。參麥注射液可以改善微循環(huán)，降低炎癥介質(zhì)水平，保護(hù)心肌細(xì)胞［31］。

4 外 治

針灸是中醫(yī)的獨(dú)特治療方法之一，通過刺激機(jī)體穴位產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用，簡(jiǎn)便效廉，安全性高。臨床研究發(fā)現(xiàn)，針刺對(duì)膿毒癥有顯著的治療效果：既能提高存活率，也可降低膿毒癥多臟器損傷的發(fā)生率，改善預(yù)后；并初步發(fā)現(xiàn)，針刺足三里能夠減輕全身和局部炎性反應(yīng)，改善血流動(dòng)力學(xué)和心臟功能，實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)［32］。

5 討論與展望

作為臨床常見危急重癥，SCM 仍然是臨床中嚴(yán)重威脅患者生存的難治性疾病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)SCM 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床治療方案并不完善，西醫(yī)治療以積極治療原發(fā)病、液體復(fù)蘇、控制感染、保護(hù)臟器功能等為主導(dǎo)，雖然能降低死亡率，但是效果并不理想，嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)、免疫功能紊亂、組織損傷等仍是患者生存及預(yù)后的不可忽視的威脅。近年來，中醫(yī)中藥因其安全性高、標(biāo)本兼顧、因人制宜等特點(diǎn)在防治SCM中發(fā)揮了無可替代的重要作用。中藥復(fù)方主要以清熱解毒、活血化瘀、扶正祛邪為主。隨著對(duì)中藥的研究逐漸加深，發(fā)現(xiàn)多種單味中藥及復(fù)方制劑都能抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)心肌細(xì)胞、減輕心肌損傷，通過多途徑、多靶點(diǎn)來控制疾病進(jìn)展。針灸等中醫(yī)外治療法簡(jiǎn)便效廉，能夠有效控制患者癥狀、提高生存質(zhì)量，具有較大的研究價(jià)值及空間。然而中醫(yī)對(duì)SCM 的治療同樣存在著諸多問題，例如各類中藥復(fù)方需要隨證取方，僅能適用于當(dāng)前疾病階段，并不能以一概全，在臨床推廣過程中存在局限；且中藥制劑方藥因人而異，存在著臨床試驗(yàn)欠缺、治療體系不完善等缺點(diǎn)，需要借助現(xiàn)代藥理理論和實(shí)驗(yàn)研究，明確單味中藥及復(fù)方制劑有效成分，深度挖掘特效中藥制劑，發(fā)揮其靶向作用，在臨床實(shí)踐過程中不斷探索與完善。

因此，在今后的SCM 治療中我們應(yīng)該充分發(fā)揮中西醫(yī)治療各自的優(yōu)勢(shì)，充分挖掘傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的潛力，發(fā)揮中醫(yī)診療特色，推動(dòng)中醫(yī)診療現(xiàn)代化和規(guī)范化，實(shí)現(xiàn)中西醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，為SCM 的治療提供可靠方案。