中西醫(yī)治療心臟驟停復(fù)蘇后急性肺損傷的研究進(jìn)展*

何廷廷 陳祖民 劉小飛 蔡 欣 鄧海霞

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530022；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仙葫院區(qū)，廣西 南寧 530022）

心臟驟停作為急診醫(yī)學(xué)中常見(jiàn)的危重疾病之一，一直都是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)、難點(diǎn)問(wèn)題。在歐洲，院外心臟驟停（OHCA）的年發(fā)病率為67～170/10 萬(wàn)，院內(nèi)心臟驟停（IHCA）的年發(fā)病率則為1.5～2.8/10 萬(wàn)［1］。有研究表明美國(guó)每年大約有35～45 萬(wàn)人死于心臟驟停，在中國(guó)每年則有超過(guò)60 萬(wàn)人發(fā)生心臟驟停［2］。自2008 年國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)［3］中提出心臟驟停后綜合征（PCAS）的概念以后，學(xué)界對(duì)于心臟驟停自主循環(huán)恢復(fù)（ROSC）后再灌注損傷及其對(duì)多器官功能損害的研究取得了許多突破，其中心臟驟停復(fù)蘇后出現(xiàn)的急性肺損傷（ALI）是導(dǎo)致心臟驟停復(fù)蘇后患者呼吸系統(tǒng)功能降低，無(wú)法脫離呼吸機(jī)呼吸等嚴(yán)重后遺癥的主要原因，嚴(yán)重影響心臟驟停復(fù)蘇后患者生存質(zhì)量，甚至生存率。在臨床針對(duì)本病的多種治療方式中，中醫(yī)治療心臟驟停自主循環(huán)恢復(fù)后ALI 有著其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)在臨床上的使用也愈加廣泛，具有很大的發(fā)展前景。故本文將中西醫(yī)近來(lái)對(duì)本病的相關(guān)研究做一綜述，以期為本病的臨床治療提供更多新思路。

1 心臟驟停復(fù)蘇后ALI的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)經(jīng)典醫(yī)籍無(wú)心臟驟停復(fù)蘇后ALI的相關(guān)論述，但是綜合其臨床表現(xiàn)，其與“厥證”“喘證”的記載相似?；颊咭騼?nèi)傷外感等引起心失其職，無(wú)法行血以養(yǎng)全身，氣血運(yùn)行斷絕，肺氣、肺陰隨之而竭，自然無(wú)法引動(dòng)一身之氣，維持正常的呼吸。雖經(jīng)心肺復(fù)蘇，心臟推行血脈等功能逐漸恢復(fù)，但肺氣、肺陰之虧耗尚未復(fù)原，肺之宣發(fā)肅降受累，氣機(jī)不暢，更易感受外邪，甚則出現(xiàn)痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物，閉阻肺臟，則見(jiàn)呼吸困難等癥。在掌握本病的病因病機(jī)后，對(duì)于后續(xù)的辨證論治大有裨益。

2 心臟驟停復(fù)蘇后ALI的辨證論治

2.1 氣陰兩虛證 全身特別是肺之氣陰兩虛是導(dǎo)致心臟驟停后ALI 的最主要病機(jī)，故而從治病求本的角度來(lái)說(shuō)，氣陰兩虛證的治療尤為關(guān)鍵。參麥注射液是臨床最常用的益氣養(yǎng)陰代表方劑，主要成分為紅參、麥冬的提取物，具有養(yǎng)陰生津的功效。有研究證實(shí)，參麥注射液可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)自身免疫及細(xì)胞凋亡等治療ALI，并發(fā)現(xiàn)PI3K-Akt、HIF-1 及TNF 這3 條信號(hào)通路在肺部炎癥中起到重要作用［4］。劉小芳研究結(jié)果則提示參麥注射液可能通過(guò)降低血清細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、內(nèi)皮素-1（ET-1）及一氧化氮（NO）含量，緩解血管內(nèi)皮損傷，從而減輕患者ALI 癥狀［5］。參附注射液以紅參、附片提取物為主要成分，可回陽(yáng)救逆、益氣固脫，用于心臟驟停等危急重癥的救治。Zhang 等通過(guò)參附注射液干預(yù)豬心臟驟停復(fù)蘇模型，發(fā)現(xiàn)參附注射液能顯著抑制ROSC 后肺組織的細(xì)胞凋亡，并提高超氧化物歧化酶活性，以此減輕復(fù)蘇后的ALI［6］。沈琪琦研究發(fā)現(xiàn)參附注射液可能通過(guò)降低肺組織中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、并提高抗炎因子白細(xì)胞介素-10（IL-10）的表達(dá)，對(duì)炎癥/抗炎平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而減輕ALI［7］。吳穎則基于建立嚴(yán)重失血休克大鼠模型，發(fā)現(xiàn)參附注射液的保護(hù)機(jī)制可能是抑制NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥小體的激活，減輕肺部炎癥反應(yīng)及肺水腫［8］。由此可見(jiàn)，隨著現(xiàn)代研究的不斷發(fā)展，參麥注射液及參附注射液對(duì)于肺部的保護(hù)作用主要可能與其抑制細(xì)胞凋亡、減輕肺部炎癥反應(yīng)有關(guān)。對(duì)于氣陰兩虛證的復(fù)蘇后ALI，選用參脈注射液及參附注射液進(jìn)行益氣扶正、養(yǎng)陰固脫，使陽(yáng)氣振奮，肺陰滋潤(rùn)，肺氣得宣，氣機(jī)調(diào)暢，肺主一身之氣的功能恢復(fù)，則可奏調(diào)氣平喘之功。

2.2 痰熱郁肺證 肺之氣機(jī)不暢，通調(diào)水道功能受限，濕則聚而生痰飲，而痰飲閉阻肺臟，既易化熱傷津，又能進(jìn)一步加劇肺之氣機(jī)壅滯，使呼吸受阻，導(dǎo)致呼吸困難，加重病情，故而在復(fù)蘇后ALI 的治療中，痰飲或者痰熱需當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注［9］。黃正橋研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方痰熱凈可能通過(guò)抑制IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-1（TGFβ-1）、Smad3 等產(chǎn)生減輕炎癥反應(yīng)及水腫，對(duì)ALI 起到保護(hù)作用［10］。而張麗敏運(yùn)用宣肺化濁方干預(yù)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)ALI大鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)宣肺化濁方可以抑制IL-6/JAK2/STAT3 信號(hào)通路的蛋白表達(dá)，這可能是其保護(hù)ALI的機(jī)制［11］。另有學(xué)者采用鄧鐵濤國(guó)醫(yī)大師的鄧氏清霾湯治療痰熱郁肺型ALI，取得了滿(mǎn)意療效，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其治療機(jī)制可能是抑制肺部炎癥反應(yīng)［12-13］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的炎癥反應(yīng)在中醫(yī)學(xué)中多認(rèn)為是熱邪，而肺水腫則與痰飲相當(dāng)，清熱化痰滌飲是其主要治法，熱退痰祛后，肺之氣機(jī)得順，氣道通暢，肺通調(diào)水道的功能恢復(fù)，則痰飲不易生，呼吸順暢，喘息自平。

2.3 瘀血阻肺證 肺失治節(jié)，氣滯不行，則血隨氣滯，瘀結(jié)于肺部，形成瘀血，而瘀血作為常見(jiàn)的病理產(chǎn)物，閉阻于肺部，則可進(jìn)一步影響肺之氣機(jī)及肺的基本生理功能，導(dǎo)致呼吸不暢等癥狀［14］。早前陳韻通過(guò)對(duì)臨床上氣虛血瘀痰阻型的ALI 患者以益氣活血化瘀為治法，使用丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液等中藥制劑進(jìn)行治療，能夠取得明顯療效［15］。而也有相關(guān)研究證實(shí)，丹參作為活血的常用藥味，具有活血化瘀、涼血解毒等功效，其活性成分丹參酮ⅡA 可明顯改善肺水腫及損傷，降低炎癥反應(yīng)，可能與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮相關(guān)因子的表達(dá)有關(guān)［16］。后任陽(yáng)等則以益氣瀉濁活血為治法使用相應(yīng)中藥湯劑對(duì)ALI 進(jìn)行治療，雖然未對(duì)凝血指標(biāo)產(chǎn)生明顯影響，但對(duì)患者的臨床癥狀起到了改善作用［17］。隨著中醫(yī)現(xiàn)代藥理研究的不斷進(jìn)步，更多中藥提取物及活性成分制劑得到大力發(fā)展。通過(guò)對(duì)丹參、紅花進(jìn)行提取得到的具有活血化瘀通絡(luò)作用的丹紅注射液，也可通過(guò)活血化瘀對(duì)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）進(jìn)行治療，特別是在降低血液高凝狀態(tài)的作用優(yōu)于單用西醫(yī)治療，進(jìn)一步證實(shí)了活血化瘀法對(duì)ARDS 等急性呼吸系統(tǒng)疾病治療的有效性［18］。氣血失調(diào)后的肺局部瘀血阻滯，通過(guò)活血化瘀化其瘀血，使肺主氣司呼吸的生理功能得以更好恢復(fù)，使肺之氣機(jī)調(diào)暢，行血而不留瘀。

3 心臟驟停復(fù)蘇后ALI的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

心臟驟停復(fù)蘇后由于心肺復(fù)蘇胸外按壓、肺組織缺血-再灌注等均可造成ALI。

3.1 心臟驟停心肺復(fù)蘇術(shù)中胸外按壓 CPR 胸外按壓導(dǎo)致的物理?yè)p傷是導(dǎo)致心臟驟停復(fù)蘇后ALI的重要原因。Magliocca 等的研究發(fā)現(xiàn)，不論是動(dòng)物模型還是院外的心臟驟停患者中，機(jī)械按壓相比手動(dòng)胸外按壓，其CPR 相關(guān)肺水腫更為明顯［19］。Jang 等則通過(guò)對(duì)43例心臟驟停復(fù)蘇后的非創(chuàng)傷性O(shè)HCA 患者進(jìn)行CT 掃描評(píng)估，證實(shí)CPR 復(fù)蘇后肺挫傷普遍存在［20］。CPR 胸外按壓是心臟驟停復(fù)蘇的必要措施，但也會(huì)造成肺挫傷等并發(fā)癥，在臨床實(shí)踐中還需要探索更科學(xué)的胸外按壓標(biāo)準(zhǔn)來(lái)降低心臟驟停復(fù)蘇后肺挫傷的嚴(yán)重程度。

3.2 心臟驟停復(fù)蘇后肺缺血-再灌注損傷 心臟驟停后全身循環(huán)缺血-再灌注過(guò)程中肺部的病理改變可能是復(fù)蘇后ALI的主要原因。劉偉權(quán)等建立室顫心臟驟停大鼠模型并對(duì)復(fù)蘇后大鼠肺部的炎癥因子白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）、IL-6、大鼠TNF-α 進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)急性期這3 項(xiàng)指標(biāo)均明顯升高，由于缺血活性降低釋放這類(lèi)炎癥因子并損傷肺部細(xì)胞可能是造成復(fù)蘇后ALI的病因［21］。Katarzyna 等觀察到148 例PCAS 患者早期的炎癥反應(yīng)與ARDS 和AIL 高度相關(guān)，PCAS 引起的炎癥反應(yīng)對(duì)于肺的損害也是較早出現(xiàn)的，并很大程度上影響存活率［22］?？偟膩?lái)看，循環(huán)缺血后炎癥因子釋放導(dǎo)致炎癥并對(duì)肺部細(xì)胞的損傷可能是心臟驟停復(fù)蘇后ALI 的主要機(jī)制，針對(duì)這方面進(jìn)行干預(yù)有望降低其發(fā)生率。

4 心臟驟停復(fù)蘇后ALI的西醫(yī)治療

4.1 機(jī)械通氣 1）低容量通氣：心臟驟停復(fù)蘇后的呼吸支持是重要的保護(hù)手段，有助于降低ALI 的發(fā)生及轉(zhuǎn)重。Nakane 等探討了氧氣在危急重癥中的重要性，缺氧和高氧都會(huì)帶來(lái)不同的肺部病理改變，保守的氧氣治療可能是相對(duì)安全的方法［23］。同樣，Aoki 等的研究發(fā)現(xiàn)，窒息誘發(fā)的心臟驟停復(fù)蘇后全身IR 損傷，高氧狀態(tài)可加重肺腦的炎癥及凋亡信號(hào)，導(dǎo)致更重的肺損傷［24］。Okuma 等通過(guò)大鼠心臟驟停復(fù)蘇模型的不同氧水平處理對(duì)比，發(fā)現(xiàn)常氧治療可以改善心臟驟停后包括肺在內(nèi)的多器官的損傷［25］。Hirase等則討論了保守氧療和常氧治療的效果，肯定了保守氧療對(duì)肺部組織的保護(hù)作用，可降低死亡率［26］。2）ECPR：李春盛等則通過(guò)豬室顫心臟驟停模型對(duì)比體外心肺復(fù)蘇（ECPR）與傳統(tǒng)的心肺復(fù)蘇（CCPR）對(duì)ALI 的效果，發(fā)現(xiàn)ECPR 對(duì)ALI 的保護(hù)更優(yōu)，這可能與ECPR 能夠更好地保留肺部的組織結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響心臟驟停復(fù)蘇后肺泡表面活性蛋白的調(diào)節(jié)以及氧化應(yīng)激反應(yīng)的改善有關(guān)［27］。3）續(xù)流給氧：Lee 等使用大鼠心臟驟停復(fù)蘇模型對(duì)比了間接正壓通氣（IPPV）和續(xù)流充氧（CFIO）對(duì)肺泡氣壓創(chuàng)傷的影響，結(jié)果顯示CFIO 使用單向閥以減低胸腔內(nèi)壓力，減少肺的氣壓創(chuàng)傷，獲得更高的氧合指數(shù)，從而使造成得到的ALI更?。?8］。

4.2 低溫治療 低溫及亞低溫治療也是目前國(guó)際上治療PCAS 的有效手段，可以減輕心臟驟停復(fù)蘇后ALI的炎癥反應(yīng)。對(duì)于心臟驟停復(fù)蘇后ALI，近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)低溫治療減輕炎癥反應(yīng)從而達(dá)到控制ALI 的效果。徐杰豐等將豬CA 復(fù)蘇模型分組處理對(duì)比觀察ELWI、OI、TNF-α、IL-6、肺血管通透性指數(shù)（PVPI）等ALI 指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)食道降溫能更快達(dá)到亞低溫，對(duì)于減低ALI 和炎性反應(yīng)更有利［29］。吳春雙等通過(guò)建立家豬心臟驟停復(fù)蘇模型并控制溫度，觀察亞低溫治療對(duì)肺損傷的影響，發(fā)現(xiàn)亞低溫治療對(duì)復(fù)蘇后ALI 有保護(hù)作用，并且可以使用肺超聲進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)［30］。低溫治療也是較為安全可靠的抑制ALI 的方法，但相對(duì)要求較高。

4.3 藥物治療 1）抑制肺細(xì)胞凋亡：對(duì)于心臟驟停復(fù)蘇后ALI，目前許多研究也支持藥物治療對(duì)其有效。Mai 等發(fā)現(xiàn)超氧化物歧化酶（SOD3）的表達(dá)有助于IR后肺泡細(xì)胞的保護(hù)［31］。2）抑制炎癥因子：Wollborn 等發(fā)現(xiàn)羅利普蘭通過(guò)抑制磷酸二酯酶（PDE4）可以降低ALI 的標(biāo)志物［32］。Jiang 等發(fā)現(xiàn)NLPR3 炎癥小體可作為降低無(wú)菌性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)治療的靶點(diǎn)，對(duì)于多器官組織缺血-再灌注損傷均有效［33］。Mehaffey等發(fā)現(xiàn)腺苷A 受體（A2AR）激動(dòng)劑對(duì)心臟驟停復(fù)蘇后IR 的治療可能是由于通過(guò)抑制炎性反應(yīng)達(dá)到的，可以減輕肺等器官組織損傷［34］。而Peng 等研究發(fā)現(xiàn)了Gas6/Axl 通路的信號(hào)可以上調(diào)細(xì)胞信號(hào)抑制因子（SOCS3）以降低缺血-再灌注（IR）后的ALI［35］。3）減輕肺水腫：Dekker 等討論了中性粒細(xì)胞抑制劑和內(nèi)皮障礙直接調(diào)節(jié)劑，可以明顯減少器官水腫特別是肺水腫，對(duì)于ALI有保護(hù)作用，可能作為IR 后ALI的新治療方式［36］。4）其他：Kumar等研究發(fā)現(xiàn)，使用抗氧化劑乙酰半胱氨酸干預(yù)油酸致ALI大鼠模型可以明顯改善其血管內(nèi)皮損傷、炎癥細(xì)胞產(chǎn)生、氧分壓等指標(biāo)，延長(zhǎng)生存時(shí)間，對(duì)于ALI 的早期治療有所幫助［37］。而Knowlden 等通過(guò)討論心臟驟停后肺腦病理，提出了肺-腦耦合模型，可能對(duì)IR的治療發(fā)揮新作用［38］。近年來(lái)關(guān)于心臟驟停復(fù)蘇后ALI 的藥物治療研究不斷創(chuàng)新，尚需更科學(xué)系統(tǒng)的治療標(biāo)準(zhǔn)。CPR 后ALI 的防治主要是從多個(gè)方面控制AIL 的嚴(yán)重程度，而藥物治療被證明是有效的。在目前研究中，對(duì)于治療心臟驟停復(fù)蘇后的ALI，藥物在抑制細(xì)胞凋亡、抑制炎性反應(yīng)，減輕肺水腫等方面發(fā)揮著重要的作用。

5 討論與展望

心臟驟停復(fù)蘇后多器官功能損害是目前學(xué)界研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，近來(lái)研究，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心臟驟停復(fù)蘇后ALI 是氣血運(yùn)行受阻，肺之生理功能受限，氣陰兩虛、痰熱及瘀血是主要的3 大證型，當(dāng)治以益氣養(yǎng)陰、化痰清熱、活血化瘀，使肺陰肺氣得到補(bǔ)充，同時(shí)祛除痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物，達(dá)到肺之氣機(jī)通暢，肺之生理功能逐漸恢復(fù)，則呼吸順暢，氣血周流全身，病疴得除，研究發(fā)現(xiàn)其主要可能是通過(guò)藥物控制炎癥因子釋放、減輕肺水腫、改善肺血管內(nèi)皮因子表達(dá)及凝血等狀態(tài)實(shí)現(xiàn)。

控制炎癥因子釋放，能減輕肺部炎癥反應(yīng)和肺損傷，而就中醫(yī)而言，炎癥屬于熱邪，陰虛及外感是其根源，以清熱為主，補(bǔ)虛祛邪可有異曲同工之妙。同理減輕肺水腫，可以更大程度保障肺交換氣體的功能及肺組織的活性，減輕肺損傷，而在中醫(yī)看來(lái)，痰飲之邪停聚，阻礙肺之生理功能，需以溫化祛痰之法可使肺之功能恢復(fù)。而肺血管內(nèi)皮因子表達(dá)及凝血等狀態(tài)異常使肺組織缺血壞死同樣能造成肺損傷，中醫(yī)則以瘀血論，氣滯則血瘀，氣血瘀滯于肺，肺之生理功能受阻，使用活血化瘀行氣之法可使氣血順暢，肺朝百脈，宣發(fā)肅降。

由此可見(jiàn)，中西醫(yī)雖理論體系、治療用藥方面各不相同，但確有共通之處，目前中西醫(yī)結(jié)合治療疾病在臨床上的廣泛運(yùn)用，療效確切。縱觀近年來(lái)的諸多文獻(xiàn)，大多專(zhuān)于深入研究或中醫(yī)或西醫(yī)的機(jī)制及治療，卻并未更多地關(guān)注到中西醫(yī)結(jié)合治療這一方向。本病為急癥，起病急變化快，中西醫(yī)結(jié)合治療更有助于穩(wěn)定患者病情，改善其預(yù)后，求得更好療效，目前在臨床上也多使用兩者結(jié)合治療的方式。所以在未來(lái)的研究中，需要更多考慮中西醫(yī)結(jié)合治療本病，使中西醫(yī)結(jié)合發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，以期在本病的治療中能更進(jìn)一步，取得更滿(mǎn)意的治療效果，從而更好地指導(dǎo)臨床。