新型冠狀病毒感染后遺癥肺纖維化的中醫(yī)治療臨床進展*

王沐雨 劉 健 孫 潔 張丹丹

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300143）

研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染患者在出院后仍會伴有持續(xù)的、多系統(tǒng)的感染后遺癥。與其他急性呼吸窘迫綜合征類似，肺部纖維化是新冠病毒感染恢復期常出現(xiàn)的病理改變［1］。因此提高新冠病毒感染患者的生活質量以及改善恢復期肺纖維化后遺癥已成為研究熱點。目前中醫(yī)藥防治新冠病毒感染恢復期肺纖維化已取良好療效，在減輕炎癥反應、改善癥狀、縮短病程方面均有明顯優(yōu)勢［2-3］?，F(xiàn)就中醫(yī)藥防治新冠病毒感染后肺纖維的研究進展綜述如下。

1 肺纖維化是新型冠狀病毒感染患者恢復期重要病理改變

肺纖維化已被公認為新型冠狀病毒感染恢復期潛在后遺癥之一［1］。嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 型（ARS-CoV-2）通過引起細胞因子風暴而導致肺纖維化，ARS-CoV-2 經(jīng)鼻腔與鼻腔上皮細胞結合感染機體，通過肺泡上皮細胞表面的ACE-2 受體結合進入呼吸道，同時感染肺的Ⅱ型肺泡細胞，導致彌漫性肺損傷（DAD）［4］。疾病進一步進展使膠原蛋白沉積于肺損傷部位，形成廣泛的肺部瘢痕和纖維化［5］。與輕癥患者相比，重癥、危重癥患者恢復期發(fā)生肺纖維化的風險更高［6］，且多見于有糖尿病、高血壓病、冠心病等基礎病患者［5］。綜上，在新型冠狀病毒感染恢復期，肺纖維化是其主要病理改變。

中醫(yī)學認為，新冠病毒感染后肺纖維化的發(fā)生是基于疫毒犯肺，正邪交爭于內(nèi)，肺失宣降，痰瘀互結，日久正氣耗損，恢復期雖邪勢已去，毒證不顯，但臟腑虛損，氣陰虧耗，血脈阻滯，肺絡瘀痹，發(fā)為肺痹，亦有學者稱“疫毒肺痹”［7］?！端貑枴び駲C直供藏論》曰“風寒客于人，使人毫毛畢直……病入舍于肺，名曰肺痹”，以正氣不足，肺臟虛損，六淫或內(nèi)生邪氣，入舍于肺導致肺絡痹阻，氣血凝滯為核心病機［8］，新冠病毒感染后肺纖維化病因病機與之相符，故歸屬于“肺痹”范疇。

2 氣虛是新型冠狀病毒感染恢復期肺纖維化的核心病機

中醫(yī)學認為新型冠狀病毒感染屬“疫病”范疇，為感受疫戾之氣所致，變證繁多，但病機不外乎寒、濕、熱、毒、瘀、虛，以濕貫穿始終［9-10］，病位在肺胃。疫戾濕毒經(jīng)口鼻而入，壅塞肺胸，傷及肺氣與宗氣。肺宣降失司，氣機痹阻，升降失常；子病犯母，脾失健運，水液運化失司，易生濕邪，釀濕成痰。宗氣司失，血脈瘀滯，瘀血遂生，氣機不暢，水濕、瘀血、毒邪相互為病，加重胸肺氣機逆亂［11］?！帮L雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人”，再加之病至中后期，肺脾氣虛，衛(wèi)外不固，外邪易乘虛而入；或毒邪日久化熱，燥化傷陰，氣陰兩虛；或病理產(chǎn)物相互為病，耗傷正氣，易成虛實夾雜之證。《素問·五常政大論》曰“其久病者，有氣從不康，病去而瘠”?；謴推陔m邪勢已去，毒證不顯，但臟腑虛損愈發(fā)明顯，且正氣虧虛貫穿于疾病發(fā)展全過程［12］，故氣虛是新型冠狀病毒感染恢復期肺纖維化的核心病機，正虛邪戀、本虛標實為其特點。基于此新型冠狀病毒感染恢復期肺纖維化基本病因是在余邪未盡基礎上，或肺脾氣虛或氣陰兩虛或氣虛血瘀?；謴推诨颊吲R床表現(xiàn)以咳嗽、周身乏力、口咽干燥、食欲不振、胸悶喘息等為主［13］，亦符合以上觀點。

3 治療宜扶正氣，清余邪

新冠毒感染恢復期肺纖維化以氣虛為核心病機，“虛則補之”，則應根據(jù)肺、脾氣虛之偏重，氣血陰陽之不同隨證加減；正虛邪戀、本虛標實為其特點，治應以扶正氣、清余邪為主，基于其肺脾氣虛、氣陰兩虛、氣虛血瘀之證，治宜補益脾肺、益氣養(yǎng)陰以補本虛；活血化瘀以瀉標實。同時，恢復期余邪未盡宜清補輕宣，忌用大溫大補之品滋膩礙氣。

3.1 補益脾肺法 疫戾濕毒多經(jīng)口鼻侵襲，直入肺脾，肺脾最易受損，恢復期余邪未盡，正氣虧虛，易形成肺脾氣虛之證，臨床表現(xiàn)以氣短乏力、喘氣胸悶、食欲不振、痞滿等為主。此期宜補益脾肺，文獻研究發(fā)現(xiàn)，臨床多用補中益氣湯、益肺健脾方、黃芪六君子湯、參苓白術散等補益脾肺之氣，使正氣逐漸恢復。

補中益氣湯作為甘溫益氣代表方，在新冠病毒感染治療中，可顯著改善輕型患者臨床癥狀，縮短病程［3］。而對于恢復期肺纖維化，一項靶點數(shù)據(jù)研究證實：補中益氣湯內(nèi)所含中藥是影響肺纖維化靶點最多的方劑之一［14］，且該方中任一藥味均有抗纖維化作用［15］，說明了補中益氣湯具有治療恢復期肺纖維化的可行性。在補中益氣湯基礎上化裁而來的益肺健脾方，作用于分泌轉化生長因子-β（TGF-β）通路而抑制肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，89 例新型冠狀病毒感染患者在服用該方后未出現(xiàn)肺纖維化等后遺癥［16］。以上兩方以黃芪為君，黃芪味甘，善補肺脾之氣，補而不滯，且黃芪及其提取物可抑制TGF-β、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達，減輕肺纖維化小鼠炎癥反應［17］。黃芪六君子湯亦以黃芪為君，其內(nèi)有多個可治療新型冠狀病毒感染的關鍵靶點，具備抗炎、修復肺部損傷及抗纖維化等作用［18］。肺脾氣虛治宜補益脾肺，有醫(yī)家基于“脾胃一虛，肺氣先絕”“肺氣之傷，必補脾氣”，且此次疫病以濕為主，濕最困傷脾氣，提出此期尤應以健脾為主，使用“培土生金”之法，而臨床試驗也證實“培土生金”可提高患者免疫力，減輕炎癥反應，清除肺泡液體，修復受損肺組織［2］?；謴推诜纹馓摚翁摬荒芡ㄕ{(diào)水道，脾虛水液失于運化，津液留滯，易生痰濕，且濕邪貫穿于新冠病毒感染始終，故應用補益脾肺法時可稍加芳香化濕之品，以清余邪［19］，可用參苓白術散加減化裁以益氣健脾化濕?，F(xiàn)代研究證實參苓白術散可多靶點調(diào)節(jié)機體，減少肺纖維化，改善新冠恢復期肺脾氣虛癥狀，并有預防“復陽”的作用［20］。恢復期肺脾氣虛，則肺脾同治，宜輕清宣補，可選用炙款冬花、炙紫菀、太子參、甘草之品［21］。以上諸方藥皆是補益脾肺法在防治新冠病毒感染后肺纖維化上的具體表現(xiàn)，但在臨證時需靈活運用。如患者伴周身乏力，可用六君子湯加減；若伴腹瀉，多用參苓白術散；若伴便秘，則用補中益氣湯；“人之一身，皆氣血之所循行，氣非血不和，血非氣不運”，故益氣健脾使肺宣降得復，脾復運化，氣機宣肅正常，氣血化生有源，從而使氣血相和。

3.2 益氣養(yǎng)陰法 疫戾濕毒傷及人體，正邪交正劇烈，耗氣傷陰，濕毒日久或燥熱迫肺，肺絡受損，精液不得布施，久之正氣虧耗，氣陰兩虛；或濕郁而化熱，濕熱耗傷氣津。“病溫之人，邪退而陰氣留存一線者，方可得生”，故治宜益氣養(yǎng)陰，清熱生津。目前文獻表明，益氣養(yǎng)陰法治療新冠病毒感染后肺纖維化，多用陰益氣合劑、生脈散、沙參麥冬湯、竹葉石膏湯等辛涼甘潤、益氣養(yǎng)陰之劑，以使津液來復。

現(xiàn)代研究證實，益氣養(yǎng)陰法對肺纖維化具有確切臨床療效，可提高肺功能、血氧飽和度以改善臨床癥狀［22］。而養(yǎng)陰益氣合劑可抑制轉化生長因子TGF-β/Smad 信號通路，減少肺組織膠原沉積，發(fā)揮抗纖維化作用［23］。對于益氣養(yǎng)陰經(jīng)典方之生脈散，田野等［24］認為該方具有治療新型冠狀病毒感染后肺纖維化的可行性，其任一組成藥味均有抗纖維化作用，并可防治血管內(nèi)皮損傷，以減輕新型冠狀病毒感染后心血管相關后遺癥。《溫病條辨》曰“燥傷肺胃陰分，或熱或咳者，沙參麥冬湯主之”，故國醫(yī)大師熊繼柏［25］使用沙參麥冬湯治療新冠病毒感染后氣陰兩虛之證。從現(xiàn)代藥理學角度出發(fā)，沙參麥冬湯可抑制促纖維化細胞因子的釋放，減緩纖維化進程［26］。臨證加減時，若濕邪未盡，陰液已傷，可與沙參麥門冬湯合五葉蘆根湯［19］，清輕宣肺，芳香醒脾，益氣養(yǎng)陰而不礙濕邪；氣陰兩虛尤為嚴重，至陰損及陽者，可予炙甘草湯以滋陰益氣，復脈通陽［27］。亦有學者［28］提出新冠病毒感染恢復期宜在沙參麥冬湯益氣養(yǎng)陰基礎上加減一貫煎滋養(yǎng)肝體，認為本次疫毒屬風木之性，易肝勝脾弱，故在益氣養(yǎng)陰同時應不忘顧護肝陰。由沙參麥冬湯聯(lián)合異功散化裁而來的益氣養(yǎng)陰顆粒，在滋陰顧津時兼有益氣健脾之效，在恢復患者肺功能及改善臨床癥狀方面具有明顯作用［29］。曹靈勇等［30］認為新冠病毒感染恢復期余邪未盡，津虛胃弱，宜用竹葉石膏湯甘寒養(yǎng)陰，兼透余邪，若兼寒濕未盡者，加用生姜四兩?！按嬉环纸蛞?，便有一份生機”。津液之盛衰反映溫病之預后，溫病后期尤應益氣養(yǎng)陰，時時顧護津液。

3.3 益氣活血法 中醫(yī)學認為“百病多瘀”，即在疾病中后期機體多有血瘀之象，且虛是產(chǎn)生瘀血的重要原因，肺脾氣虛及氣陰兩虛是新型冠狀病毒感染后肺纖維化的常見病因，加之濕邪貫穿始終，以上多種因素導致患者易呈現(xiàn)出氣虛血瘀之象。肺氣不足，水道失調(diào)，治節(jié)失司，痰飲瘀血遂生；脾氣虧虛，血失統(tǒng)攝，血溢脈外而為瘀；陰血虧虛，血行艱澀，易瘀血阻滯；濕阻氣機，血行不利而致瘀。綜上，新冠病毒感染后肺纖維化患者易呈現(xiàn)以氣虛為主，瘀血漸生之象，治宜益氣活血化瘀。近年文獻表明，益氣活血可顯著改善肺纖維化患者影像學表現(xiàn)及臨床癥狀［31］，使用益氣活血法治療新冠病毒感染后肺纖維化，多用補陽還五湯、益氣宣痹湯等方。

補陽還五湯為益氣活血代表方，凡屬氣虛血瘀者皆可用，對于肺纖維化之氣虛血瘀之證，當黃芪用量為60 g或120 g時該方具有最佳治療作用［32］，且其單味藥及復方均有多靶點抗肺纖維作用，同時可延緩多個器官纖維化進程，如心、肝、腎等［33］。若此時正氣較虛，機體不耐攻伐，可用薤白、桂枝等辛溫通絡之品與補血活血之歸尾同用，再配伍麥冬以濡潤肺絡，取辛潤通絡之法以防肺纖維化的發(fā)生［34］。亦有醫(yī)家［35］提出此期可用益氣宣痹湯補肺通絡，調(diào)和氣血，認為此期病機為肺虛絡瘀，針對其絡脈瘀阻，可加地龍、全蝎、蟲等蟲類藥物活血通絡。益氣活血既可針對恢復期氣虛這一核心病機，又可使瘀血消散，減少有形實邪積聚，延緩肺纖維化的進程，且在治療早期，及早使用活血化瘀之品可延緩肺纖維化的發(fā)生發(fā)展［36］。國醫(yī)大師仝小林［9］在抗疫方中加入活血化瘀之地龍，亦是取其防已病向肺痹傳變之意。

3.4 中醫(yī)特色療法

除湯藥治療外，中醫(yī)特色療法如針灸、導引功法、呼吸吐納功法等可通過扶助人體正氣，調(diào)節(jié)機體陰陽，恢復氣機升降促進恢復期患者功能恢復。針對新冠病毒感染的治療，艾灸可全程干預：早期艾煙消毒滅菌、預防感染；發(fā)病期散寒濕、拔邪毒、抗炎免疫；恢復期清余邪、防復陽［37］。陳興華教授常用雷火灸以太淵、氣海、足三里為主穴，配以膻中、肺俞等穴，取培補元氣，梳理心胸之意，以治療恢復期肺纖維化［38］。同時可配合導引功法，如太極拳、八段錦、易筋經(jīng)等疏通經(jīng)脈，激發(fā)正氣，并可補肺、調(diào)胃、滋腎，鍛煉人體精、氣、神，有助于全民健康。呼吸吐納功法如六子決氣功可通過吸氣和呼氣改善肺部彌散，增加肌肉力量和呼吸肌耐力而緩解新冠感染患者呼吸困難等臨床癥狀［39］。中醫(yī)特色療法以“調(diào)和陰陽、形神同治”為要，通過同時調(diào)節(jié)身、息、心、精、氣、神，使新冠病毒感染恢復期患者氣血相和，從而達到陰平陽秘的狀態(tài)。

4 討論與展望

隨著現(xiàn)下疫情形勢的改變，新冠病毒感染后肺纖維化成為當下研究熱點，屬中醫(yī)學“肺痹”范疇。通過對近年來文獻研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染恢復期肺纖維化以正虛邪戀、本虛標實為其特點，病機不外乎肺脾氣虛、氣陰兩虛，氣虛血瘀，以補益脾肺、益氣養(yǎng)陰、益氣活血為其治療大法，中醫(yī)藥及其特色療法對新冠恢復期肺纖維化具有確切療效。補益脾肺法多以補中益氣湯、益肺健脾方、黃芪六君子湯、參苓白術散等方加減化裁；益氣養(yǎng)陰合劑、生脈散、沙參麥冬湯、竹葉石膏湯等方通過益氣養(yǎng)陰對肺纖維化氣陰兩虛者具有明顯療效；而益氣活血法多用補陽還五湯、益氣宣痹湯等調(diào)和恢復期患者氣血，同時配合中醫(yī)特色療法可促進患者功能恢復。以上種種皆對中醫(yī)藥防治新冠病毒感染后肺纖維化的臨床實踐具有指導作用。

毋庸置疑，現(xiàn)存的中醫(yī)藥防療新冠病毒感染后肺纖維化已取得一定進展，但其中也存在諸多待改進之處。1）辨證論治是中醫(yī)認識與診療疾病的基本原則，但新冠病毒感染恢復期肺纖維化的病機、辨證分型及臨床療效等尚無統(tǒng)一標準。2）中藥及其復方組成復雜，其治療新冠病毒感染恢復期肺纖維化的作用機制仍需進一步研究。3）在此階段，中醫(yī)藥治療新冠病毒感染恢復期肺纖維化的研究，多以網(wǎng)絡藥理學、靶點數(shù)據(jù)等學術探討類研究為主，臨床研究較為缺乏。

以上問題，在今后研究過程中，應基于中醫(yī)藥基礎理論，統(tǒng)一新冠病毒感染恢復期肺纖維化的病機、辨證分型及臨床療效等標準，做到客觀規(guī)范?？蓳?jù)此為依托進一步探究方藥中發(fā)揮療效的活性成分、潛在靶點及作用機制。并進行大樣本量，多學科協(xié)同的臨床研究，提供可靠的循證中醫(yī)藥防治方案，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色，以便更好指導臨床實踐，盡早實現(xiàn)新冠病毒感染后肺纖維化患者全面康復。