基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究柴胡桂枝湯治療膽管癌的作用機(jī)制

劉鑫禹 張東偉

*基金項(xiàng)目：2019全國中醫(yī)臨床特色技術(shù)傳承骨干人才培訓(xùn)項(xiàng)目（國中醫(yī)藥人教函［2019］36號(hào)）

第一作者簡介：劉鑫禹（1999-），女，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤。

△通信作者：張東偉，E-mail：zdw138667@163.com

摘要：目的? 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究柴胡桂枝湯治療膽管癌的主要活性成分及潛在的作用機(jī)制。方法? 利用TCMSP數(shù)據(jù)庫篩選出柴胡桂枝湯中的有效成分及對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)蛋白，與Uniprot數(shù)據(jù)庫中人類基因名稱匹配后對(duì)作用靶點(diǎn)規(guī)范化處理；基于Genecard、Disgenet等數(shù)據(jù)庫篩選出膽管癌疾病靶點(diǎn)，并與中藥靶點(diǎn)蛋白匹配得到共同靶點(diǎn)；將共同靶點(diǎn)信息導(dǎo)入String數(shù)據(jù)平臺(tái)進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)分析，并通過Metascape數(shù)據(jù)平臺(tái)完成GO功能注釋和KEGG富集。結(jié)果? 獲取柴胡桂枝湯治療膽管癌的96個(gè)有效靶點(diǎn)，其中核心靶點(diǎn)8個(gè)。GO注釋共得出1784條目，KEGG富集通路為179條。結(jié)論? 柴胡桂枝湯可能通過各種癌癥信號(hào)通路、內(nèi)分泌抵抗、EGFR TKI耐藥性、鉑耐藥性、IL-17信號(hào)通路、p53信號(hào)通路等途徑發(fā)揮治療作用，為膽管癌的診治提供了參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：柴胡桂枝湯；膽管癌；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；作用機(jī)制

中圖分類號(hào)：R730.5??? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A??? 文章編號(hào)：1007-2349（2024）05-0067-06

膽管癌（cholangiocarcinoma，CC）是一種源自膽管上皮的惡性腫瘤，發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐年上升［1］，是世界上第二大常見的肝臟系統(tǒng)惡性腫瘤，僅次于肝細(xì)胞性肝癌。約40%～70% 發(fā)生在肝外膽管，5%～20%的CC發(fā)生在肝臟內(nèi)［2］。其發(fā)病隱匿，所有病例在40歲之前很少被診斷出來，男性較女性多見［3］。CC的發(fā)生與原發(fā)性硬化性膽管炎、肝硬化、非酒精性脂肪性肝病、膽管結(jié)石、HBV/HCV感染以及肝吸蟲病等密切相關(guān)［4］。作為一種惡性侵襲性疾病，膽管癌更易向膽管壁浸潤并侵犯周圍肝組織、周圍血管、神經(jīng)及淋巴，手術(shù)切除率低［5］，且對(duì)化療敏感性差，保守治療的效果也不夠理想，預(yù)后不佳。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，其5年生存率低于23.7%，存活率一般<2年［6］。

膽管癌在中醫(yī)古籍中無明確病名，多分散于“積聚”、“脅痛”、“黃疸”等門類中?！鹅`樞·脹論》曰：“膽脹者，脅下脹痛”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為膽為“中精之腑”，與肝相表里，主儲(chǔ)膽汁而傳化水谷與糟粕，以通降下行為順。凡外感濕邪、情志不舒、飲食失節(jié)或蟲積等，均可導(dǎo)致肝失條達(dá)，氣機(jī)不暢，運(yùn)化樞機(jī)不利，氣血停滯郁于脅下，久而化瘀；肝木乘土，脾氣不足，無力推動(dòng)津液輸布，水液停聚，久而伏熱醞釀生痰，痰熱與瘀血相搏，積于膽腑，發(fā)為此病［7］。柴胡桂枝湯（CHGZD）源自《傷寒雜病論》，由小柴胡湯和桂枝湯各半合方而成，主要組成包括柴胡、桂枝、黃芩、白芍、人參、半夏、甘草、生姜、大棗?，F(xiàn)臨床上人參多用太子參代替。方中柴胡與桂枝相伍，條達(dá)肝氣、宣通發(fā)散，使清陽上升；黃芩、半夏苦降直折，疏肝降逆，氣機(jī)調(diào)暢則脈道通利，津液得泄，瘀血頑痰則有出處；芍藥斂陰柔肝，平肝木、清虛火，桂芍相伍又可調(diào)和營衛(wèi)，溫通脈絡(luò)，引血?dú)w經(jīng)；參、姜、草、棗建中補(bǔ)虛，使氣血生化有源。酸甘化陰、辛甘化陽，陰陽同補(bǔ)，生生不息。全方散中有收、補(bǔ)中有瀉、降中有升，寒熱平調(diào)，使陰陽相生，氣血調(diào)和，氣機(jī)升降有常，正氣得復(fù)則邪自去。長期以來，柴胡桂枝湯在肝膽系統(tǒng)腫瘤的治療中療效確切，但對(duì)其治療膽管癌的作用機(jī)理尚無系統(tǒng)性研究。本研究在此基礎(chǔ)上，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理論，聚焦柴胡桂枝湯在膽管癌中的治療作用，探索中醫(yī)復(fù)方中的有效成分、關(guān)鍵信號(hào)通路及靶點(diǎn)，構(gòu)建相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，分析其治療膽管癌可能的作用機(jī)制，為后期的臨床研究提供一定的理論基礎(chǔ)。

1? 資料與方法

1.1? CHDZD有效成分篩選? 利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)數(shù)據(jù)庫（TCMSP，https：//tcmsp-e.com/）分別搜索柴胡、桂枝、黃芩、太子參、甘草、半夏、白芍、生姜、大棗的主要化學(xué)成分。以口服生物利用度（OB）≥30%，藥物相似性（DL）≥0.18作為篩選標(biāo)準(zhǔn)，最終得到193個(gè)有高度活性的關(guān)鍵化合物成分。

1.2? 中藥靶點(diǎn)預(yù)測(cè)及生物活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建? 繼續(xù)以TCMSP為平臺(tái)，查找193個(gè)關(guān)鍵化合物對(duì)應(yīng)的蛋白靶點(diǎn)，再使用Uniprot數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/）查詢?nèi)祟惢蛎Q并與之匹配，得到CHGZD的潛在作用靶點(diǎn)。利用網(wǎng)絡(luò)繪圖軟件Cytoscape 3.7.1［8］構(gòu)建CHGZD主要生物活性成分-靶點(diǎn)之間的作用網(wǎng)絡(luò)。

1.3? 膽管癌靶點(diǎn)篩選? 在Genecards（https：//www.genecards.org/）、Disgenet（https：//www.disgenet.org/）、TTD（https：//db.idrblab.net/）、OMIM（https：//omim.org/）、Uniprot疾病基因數(shù)據(jù)庫中分別以“Cholangiocarcinoma”為關(guān)鍵詞檢索膽管癌的疾病作用靶點(diǎn)，整合所有數(shù)據(jù)庫搜索到的信息，刪除重復(fù)項(xiàng)后最終得到靶點(diǎn)1833個(gè)。

1.4? PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建? 將藥物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)導(dǎo)入Venny2.1.0［9］，繪制CHGZD-CC交集基因的韋恩圖，得到交集基因96個(gè)。通過蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)分析數(shù)據(jù)平臺(tái)String（https：//cn.string-db.org/）對(duì)交集基因進(jìn)行互作分析，以相互作用評(píng)分≥0.700為篩選條件，構(gòu)建CHGZD治療CC的PPI網(wǎng)絡(luò)圖。將PPI網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.1，以度值（degree）、介數(shù)中心性（Betweenness Centrality，BC）、親近中心性（Closeness Centrality，CC）作為標(biāo)準(zhǔn)，三輪中位數(shù)篩選后得到核心靶點(diǎn)8個(gè)。

1.5? GO富集和KEGG通路富集? 為了進(jìn)一步分析CHGZD作用于CC的生物學(xué)過程和信號(hào)通路傳導(dǎo)過程，將網(wǎng)絡(luò)中的靶點(diǎn)導(dǎo)入基因富集分析平臺(tái)Metascape（https：//metascape.org/），進(jìn)行GO富集和KEGG通路富集。取P<0.01且排名前10的GO條目構(gòu)圖并對(duì)比分析?；诟患?jǐn)?shù)（Enrichment Score，ES）排名前20的GO條目和信號(hào)通路分別繪制氣泡圖、條形圖。

2? 結(jié)果

2.1? CHGZD有效成分篩選? 基于TCMSP數(shù)據(jù)平臺(tái)分別檢索CHGZD中九種中藥的成分信息，分別篩選出柴胡成分17項(xiàng)，桂枝成分8項(xiàng)，黃芩成分36項(xiàng)，白芍成分13項(xiàng)，半夏成分13項(xiàng)，太子參成分8項(xiàng)，生姜成分5項(xiàng)，大棗成分29項(xiàng)，甘草成分92項(xiàng)，去重后得到193種化合物。有效成分詳見圖1。

2.2? 有效成分靶點(diǎn)預(yù)測(cè)及生物活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建? 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫繼續(xù)檢索193種有效成分相對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)蛋白信息。在Uniprot數(shù)據(jù)庫中檢索人類基因名稱及其對(duì)應(yīng)蛋白，匹配后得到CHGZD有效成分可能的作用靶點(diǎn)共278個(gè)。利用Cytoscape 3.7.1制作生物活性成分靶點(diǎn)之間的作用網(wǎng)絡(luò)圖，共獲得2403對(duì)生物活性成分與對(duì)應(yīng)作用靶點(diǎn)，見圖2。圖中節(jié)點(diǎn)尺寸越大/透明度越低表明度值（degree）越大。槲皮素、山奈酚、木犀草素、漢黃芩素、β-谷甾醇等化合物能與多個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合發(fā)揮作用，見表1。PPARG、TOP2A、PTGS2、MAPK14等靶點(diǎn)能與多個(gè)成分形成作用關(guān)系。

2.3? CC靶點(diǎn)篩選及藥物-疾病靶點(diǎn)交集? 在多個(gè)疾病基因數(shù)據(jù)庫中搜索CC相關(guān)靶點(diǎn)信息，最后得出Uniprot 10項(xiàng)、Disgenet 877項(xiàng)、TTD 14項(xiàng)、OMIM 23項(xiàng)、Genecards 1186項(xiàng)（篩選分1.5）。去重后的CC疾病靶點(diǎn)共1833個(gè)。將藥物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)相匹配，最終得出交集基因96個(gè)。使用韋恩圖表示結(jié)果，見圖3。

2.4? PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建? 將交集基因?qū)隨tring平臺(tái)，以相互作用評(píng)分≥0.700篩選，刪除無連接節(jié)點(diǎn)后，共得出93個(gè)節(jié)點(diǎn)，794條邊，平均節(jié)點(diǎn)度值為16.5。見圖4。其中節(jié)點(diǎn)對(duì)應(yīng)各基因靶點(diǎn)，邊對(duì)應(yīng)兩靶點(diǎn)間存在的相互作用關(guān)系。將后臺(tái)數(shù)據(jù)導(dǎo)出至Cytoscape 3.7.1，基于degree、BC、CC排序，各用中位數(shù)篩選3次，最終以degree≥32.5，BC≥247.89，CC≥0.5878為標(biāo)準(zhǔn)，得到核心靶點(diǎn)8個(gè)：TP53、STAT3、AKT1、CASP3、JUN、HSP90AA1、EGFR、MAPK3。

2.5? GO分析和KEGG富集結(jié)果? 對(duì)96個(gè)交集基因進(jìn)行GO及KEGG富集分析，共得出GO條目1784項(xiàng)，KEGG富集通路179條。GO分析中包括：生物學(xué)過程（biological process，BP）1594項(xiàng)，細(xì)胞組分（cellular component，CC）70項(xiàng)，分子功能（molecular function，MF）120項(xiàng)。GOBP、GOCC、GOMF各選取P值排名前10項(xiàng)信息繪制條狀圖，見圖6。分析可知潛在作用靶點(diǎn)的生物學(xué)過程主要涉及對(duì)激素反應(yīng)、對(duì)異物刺激反應(yīng)、對(duì)活性氧反應(yīng)、對(duì)氧氣水平反應(yīng)、對(duì)細(xì)胞群增殖的負(fù)向調(diào)節(jié)等；細(xì)胞組分主要涉及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器復(fù)合物、膜筏、囊泡腔、膜微域、細(xì)胞質(zhì)囊泡腔等；分子功能主要涉及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、激酶結(jié)合、泛素類蛋白連接酶結(jié)合、蛋白激酶活性、信號(hào)受體調(diào)節(jié)器活性等。根據(jù)富集指數(shù)（ES）排名取前20項(xiàng)繪制氣泡圖，見圖7。KEGG富集主要涉及的通路包括各種癌癥信號(hào)通路、內(nèi)分泌抵抗、EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥性、鉑類藥物耐藥性、IL-17信號(hào)通路、p53信號(hào)通路、催乳素信號(hào)通路、多種類細(xì)胞凋亡信號(hào)通路等，見圖8。

3? 討論

目前膽管癌的治療仍以手術(shù)為主，同步放化療在晚期不可切除的膽管癌治療中也有一定獲益［10］。對(duì)于CC的發(fā)病機(jī)制仍在不斷深入探索中，分子靶向治療近年來也取得了重大突破，但由于其高度分子多樣性和基因異質(zhì)性的特征，個(gè)體差異較大，對(duì)臨床指導(dǎo)有一定局限性。免疫治療前景廣闊，單藥治療的安全性和有效性已得到初步驗(yàn)證，但在臨床實(shí)踐中療效往往不達(dá)預(yù)期。

對(duì)于膽管癌的治療，中醫(yī)多責(zé)之肝失疏泄，中焦樞轉(zhuǎn)不利，有形之邪郁積膽腑。治宜疏肝和營，通利膽腑，同時(shí)注意顧護(hù)正氣，健脾和胃，益氣養(yǎng)血，以期祛邪而不傷正。柴胡桂枝湯作為經(jīng)方，臨床常作為膽管癌治療的底方加減，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤及其并發(fā)癥的治療中。方雨瀟等［11］發(fā)現(xiàn)CHGZD聯(lián)合卡培他濱可能通過抑制IL-6/STAT3信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制三陰性乳腺癌裸鼠體內(nèi)腫瘤的生長。江恒等［12］以CHGZD聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片治療癌痛，結(jié)果顯示爆發(fā)痛及不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。

本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理論探索柴胡桂枝湯治療膽管癌的潛在作用機(jī)制。對(duì)柴胡、桂枝、黃芩、白芍等九味藥物有效成分進(jìn)行篩查，最終得出柴胡桂枝湯的關(guān)鍵有效成分5種：槲皮素、山奈酚、木犀草素、漢黃芩素、β-谷甾醇。槲皮素是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，可通過抗氧化、抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等發(fā)揮抗腫瘤作用，一般在肺、肝、腎和小腸中積累［13］。近期研究發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠通過抑制膽管癌細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程逆轉(zhuǎn)細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物的耐藥性［14］，上調(diào)其對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用。山奈酚存在于多種姜科植物、蔬菜及茶類中，具有抗氧化、抑制T細(xì)胞過度活化、抗腫瘤、抗炎等作用［15］，還可通過抑制PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路，下調(diào)P13K、AKT磷酸化水平，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［16］。木犀草素為黃酮類化合物，可通過抗血管生成、抗炎效應(yīng)等發(fā)揮抑癌作用。漢黃芩素、β-谷甾醇亦被證實(shí)具有抗氧化、抗炎等活性［17］。對(duì)柴胡桂枝湯和膽管癌的96個(gè)交集基因進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)分析最終得到8個(gè)核心靶點(diǎn)，分別是TP53、STAT3、AKT1、CASP3、JUN、HSP90AA1、EGFR、MAPK3，主要參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、細(xì)胞凋亡等過程。

KEGG富集結(jié)果表明，各種癌癥信號(hào)通路、內(nèi)分泌抵抗、EGFR TKI耐藥性、鉑耐藥性、IL-17信號(hào)通路、p53信號(hào)通路可能是柴胡桂枝湯治療膽管癌的主要作用途徑。EGFR是一種酪氨酸激酶，可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的平衡，刺激腫瘤生長。EGFR基因突變和蛋白過表達(dá)，都會(huì)激活下游途徑，與肺癌關(guān)系密切［18］。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在臨床應(yīng)用廣泛，但其耐藥情況也變得更加常見，常見的突變機(jī)制包括T790M、c-Met、HGF、K-RAS突變、PTEN缺失等［19］。鉑類藥物如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑廣泛用于惡性腫瘤的治療中，有研究表明［20］，鉑耐藥性可能源于藥物流入減少/流出增加、谷胱甘肽等細(xì)胞內(nèi)排毒、DNA修復(fù)增加、錯(cuò)配修復(fù)減少、細(xì)胞凋亡缺陷和腫瘤基因表達(dá)的改變。白細(xì)胞介素17（IL-17）家族是由IL-17A-F組成的細(xì)胞因子子集，在急性和慢性炎癥反應(yīng)中都起著關(guān)鍵作用［21］。IL-17驅(qū)動(dòng)的代謝途徑為組織穩(wěn)態(tài)傳遞重要信號(hào)。IL-17 通過不同的 TRAF 蛋白激活下游信號(hào)通路，如 IκBζ、NF-κB、C/EBP 和 MAPK 通路等，以誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖、分化或凋亡［22］。IL-17在肝內(nèi)膽管癌中的表達(dá)已得到證實(shí)［23］，IL-17RA可直接作用于腫瘤細(xì)胞以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。p53蛋白被用作p53調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄激活劑，可被DNA損傷、氧化應(yīng)激和激活的致癌基因等多種應(yīng)激信號(hào)誘導(dǎo)激活［24］，同時(shí)作為上游激活劑，p53蛋白通過激活多種信號(hào)通路并與之相互作用來發(fā)揮其生長抑制活性。主要參與細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞衰老或凋亡。目前有研究表明［25］，p53可通過誘導(dǎo) microRNA 34a下調(diào) PD-L1表達(dá)，從而在免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)柴胡桂枝湯在膽管癌的治療中具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用優(yōu)勢(shì)。柴胡桂枝湯主要通過槲皮素、山奈酚、木犀草素等有效成分發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗炎癥等作用，參與各種癌癥信號(hào)通路、p53信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路等，以及對(duì)鉑類藥物、EGFR-TKI耐藥性的調(diào)控達(dá)到治療目的。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理論對(duì)柴胡桂枝湯治療膽管癌的作用機(jī)制進(jìn)行了初步探討，后續(xù)有待體外試驗(yàn)和臨床研究進(jìn)一步揭示其原理，為膽管癌協(xié)同診治提供更大的參考價(jià)值。

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（收稿日期：2023-07-10）