锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合甲氨蝶呤及硫酸羥氯喹治療對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者紅細(xì)胞沉降率及類(lèi)風(fēng)濕因子的影響

周洋來(lái)

【摘要】 目的：探究锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合甲氨蝶呤及硫酸羥氯喹治療對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者紅細(xì)胞沉降率（ESR）及類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）的影響。方法：選取2021年4月—2022年5月?lián)嶂菔辛⑨t(yī)院收治的RA患者66例，選用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各33例。對(duì)照組接受甲氨蝶呤及硫酸羥氯喹治療，觀察組接受锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合甲氨蝶呤及硫酸羥氯喹治療，兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。對(duì)比兩組臨床療效、炎癥因子水平、ESR及RF、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度（DAS28）評(píng)分、癥狀改善情況、視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分、不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組臨床總有效率為96.97%（32/33），高于對(duì)照組的75.76%（25/33），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，觀察組白介素-6（IL-6）（3.52±0.47）pg/mL，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）（3.91±1.02）pg/mL，C蛋白反應(yīng)（CRP）（12.33±5.15）mg/L，RF（31.62±15.16）IU/mL，ESR（25.89±10.69）mm/h，均低于對(duì)照組的

（8.03±1.02）pg/mL、（7.94±2.54）pg/mL、（16.38±6.41）mg/L、（42.98±16.87）IU/mL、（35.92±11.84）mm/h，

關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目（2.01±0.45）個(gè)，關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目（4.15±1.31）個(gè)，均少于對(duì)照組的（4.05±1.56）、（6.14±2.02）個(gè)，僵硬時(shí)間（25.56±9.13）min，短于對(duì)照組的（32.85±11.85）min，雙手平均握力（12.03±2.91）kPa，高于對(duì)照組的（9.51±1.05）kPa，DAS28評(píng)分（2.02±0.74）分，VAS評(píng)分（2.12±0.29）分，均低于對(duì)照組的（4.38±1.29）、（4.15±0.57）分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合甲氨蝶呤及硫酸羥氯喹在RA患者中應(yīng)用效果較佳，能夠減輕炎癥反應(yīng)，改善臨床癥狀及關(guān)節(jié)活動(dòng)度，減輕疼痛，且未增加不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液 甲氨蝶呤 硫酸羥氯喹 紅細(xì)胞沉降率 類(lèi)風(fēng)濕因子

Effect of Technetium [99Tc] Methylenediphosphonate Injection Combined with Methotrexate and Hydroxychloroquine Sulfate on Erythrocyte Sedimentation Rate and Rheumatoid Factor in Patients with Rheumatoid Arthritis/ZHOU Yanglai. //Medical Innovation of China， 2024， 21（08）： 0-024

[Abstract] Objective： To explore the effect of Technetium [99Tc] Methylenediphosphonate Injection combined with Methotrexate and Hydroxychloroquine Sulfate on erythrocyte sedimentation rate （ESR） and rheumatoid factor （RF） in patients with rheumatoid arthritis （RA）. Method： A total of 66 RA patients treated in Fuzhou Municipal Hospital from April 2021 to May 2022 were selected and randomly divided into two groups， with 33 patients in each group. The control group was treated with Methotrexate and Hydroxychloroquine Sulfate， and the observation group was treated with Technetium [99Tc] Methylenediphosphonate Injection combined with Methotrexate and Hydroxychloroquine Sulfate. Both groups continued to receive treatment for 3 months. The clinical efficacy， ESR and RF， inflammatory factor levels， rheumatoid arthritis activity （DAS28） score， symptom improvement， visual analogue scale （VAS） score， and adverse reactions in two groups were compared. Result： The total clinical effective rate in the observation group was 96.97% （32/33）， which was higher than 75.76% （25/33） in the control group， with statistical difference （P<0.05）. After treatment， interleukin-6 （IL-6） （3.52±0.47） pg/mL， tumor necrosis factor-α （TNF-α） （3.91±1.02） pg/mL， C reactive protein （CRP） （12.33±5.15） mg/L， RF （31.62±15.16） IU/mL， ESR （25.89±10.69） mm/h in the observation group， which were all lower than （8.03±1.02） pg/mL， （7.94±2.54） pg/mL，

（16.38±6.41） mg/L， （42.98±16.87） IU/mL， （35.92±11.84） mm/h in the control group， joint swelling number （2.01±0.45）， joint tenderness number （4.15±1.31）， which were less than （4.05±1.56） and （6.14±2.02） in the control group， stiffness time （25.56±9.13） minutes in the observation group， which was shorter than （32.85±11.85） minutes in the control group， average grip strength of both hands （12.03±2.91） kPa in the observation group， which was higher than （9.51±1.05） kPa in the control group， DAS28 score （2.02±0.74） points， VAS score （2.12±0.29） points in the observation group， which were lower than （4.38±1.29） and （4.15±0.57） points in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The comparison of incidence of adverse reactions in two groups was not statistical different （P>0.05）. Conclusion： Technetium [99Tc] Methylenediphosphonate Injection combined with Methotrexate and Hydroxychloroquine Sulfate has a better effect in RA patients， which can reduce inflammatory factor levels， improve clinical symptoms and joint range of motion， alleviate pain， and there is no increase in adverse reactions.

[Key words] Rheumatoid arthritis Technetium [99Tc] Methylenediphosphonate Injection Methotrexate Hydroxychloroquinone Sulfate Erythrocyte sedimentation rate Rheumatoid factor

First-author's address： Department of Internal Medicine， Fuzhou Municipal Hospital， Fuzhou 344000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.08.005

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種自身免疫疾病，以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要特征，可引起患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、關(guān)節(jié)變形等，嚴(yán)重者可能關(guān)節(jié)喪失正常功能，給日常活動(dòng)及正常工作帶來(lái)困擾[1-2]。臨床對(duì)于RA主要采取抗風(fēng)濕、非甾體類(lèi)抗炎藥物治療，甲氨蝶呤屬于一種免疫抑制劑，具有一定調(diào)節(jié)免疫的功效，可有效控制病情進(jìn)展[3-4]。硫酸羥氯喹是4-氨基喹啉類(lèi)慢作用抗風(fēng)濕藥物，能夠緩解RA患者疼痛和抑制炎癥反應(yīng)[5]。相關(guān)研究表明，锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液能夠進(jìn)一步強(qiáng)化抗炎抗風(fēng)濕作用，在改善患者臨床癥狀及炎癥反應(yīng)方面效果顯著[6]。基于此，本研究選取66例RA患者作為研究對(duì)象，通過(guò)分組對(duì)照，分析锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合甲氨蝶呤及硫酸羥氯喹治療RA患者的具體效用，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年4月—2022年5月?lián)嶂菔辛⑨t(yī)院收治的66例RA患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[7]《類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有患者均符合RA的分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫系統(tǒng)異常；對(duì)該研究藥物過(guò)敏；惡性腫瘤；患有嚴(yán)重心內(nèi)臟功能不全；已出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形的晚期類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；處于妊娠期或哺乳期；中途退出無(wú)法配合完成試驗(yàn)；存有精神異常。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各33例。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

對(duì)照組采用甲氨蝶呤與硫酸羥氯喹治療，甲氨蝶呤片（生產(chǎn)廠家：通化茂祥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H22022674，規(guī)格：2.5 mg）10～20 mg，溫水送服，1次/周。硫酸羥氯喹片（生產(chǎn)廠家：上海上藥中西制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990264，規(guī)格：0.2 g）0.2 g/次，溫水送服，2次/d。在此基礎(chǔ)上，觀察組加用锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液（生產(chǎn)廠家：成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000218，規(guī)格：A劑每瓶5 mL，內(nèi)含锝[99Tc]0.05 μg，B劑每瓶?jī)?nèi)含亞甲基二膦酸5 mg、氯化亞錫0.5 mg）治療，將A劑5 mL注入B劑瓶中，充分振搖，使凍干物溶解，室溫靜置5 min，加入生理鹽水250 mL靜脈滴注，1次/d，10 d為1個(gè)療程，療程結(jié)束20 d后進(jìn)入下1個(gè)療程，總共3個(gè)療程。兩組均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)比兩組臨床療效、紅細(xì)胞沉降率（ESR）及類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、炎癥因子[白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C蛋白反應(yīng)（CRP）]水平、癥狀改善情況、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度（DAS28）評(píng)分、視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分、不良反應(yīng)。（1）臨床療效：顯效，關(guān)節(jié)腫脹、疼痛基本消失，體征恢復(fù)正常；有效，關(guān)節(jié)腫脹、疼痛有所緩解；無(wú)效，與上述標(biāo)準(zhǔn)不符。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）ESR及RF：治療前后，抽取患者靜脈血5 mL，空腹，離心處理，提取血清，低溫保存待檢，RF采用速率散射比濁法測(cè)定，采用溫氏法檢測(cè)ESR。（3）炎癥因子水平：治療前后，于清晨采集患者空腹靜脈血5 mL，離心處理（3 000 r/min，10 min），提取血清，低溫保存待檢，IL-6、TNF-α、CRP均用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。（4）癥狀改善情況：觀察并記錄兩組患者癥狀改善情況（關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、僵硬時(shí)間）。利用手捏血壓計(jì)球囊測(cè)壓法測(cè)量雙手握力，并計(jì)算平均握力。（5）DAS28評(píng)分：治療前后，采用DAS28評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，共4項(xiàng)指標(biāo)，評(píng)分范圍0～9.4分，評(píng)分低，則患者關(guān)節(jié)活動(dòng)度高[8]。

（6）VAS評(píng)分：治療前后，采用VAS評(píng)定患者疼痛程度，評(píng)分范圍0～10分，評(píng)分低，則患者疼痛輕[9]。（7）不良反應(yīng)：惡心、白細(xì)胞減少、消化不良等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組男19例，女14例；年齡26～57歲；平均（44.86±5.16）歲；病程1～9年，平均（4.81±1.55）年；RA關(guān)節(jié)功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)15例，Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)2例，Ⅳ級(jí)1例。對(duì)照組男18例，女15例；年齡27～58歲；平均（44.92±5.22）歲；病程1～10年，平均（4.88±1.62）年；RA關(guān)節(jié)功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)13例，Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)4例，Ⅳ級(jí)2例。兩組基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率（96.97%）高于對(duì)照組（75.76%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.631，P=0.031），見(jiàn)表1。

2.3 兩組ESR及RF比較

治療前，兩組ESR及RF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組RF、ESR均下降，觀察組RF、ESR均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組炎癥因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IL-6、TNF-α、CRP均下降，觀察組IL-6、TNF-α、CRP均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組癥狀改善情況比較

治療前，兩組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、僵硬時(shí)間、雙手平均握力比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組癥狀均改善，觀察組關(guān)節(jié)腫脹及關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目均較對(duì)照組少，僵硬時(shí)間較對(duì)照組更短，雙手平均握力較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分比較

治療前，兩組DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分均下降，觀察組DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.7 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.160，P=0.689），見(jiàn)表6。

3 討論

RA是風(fēng)濕免疫科常見(jiàn)疾病，具有病情易反復(fù)、持續(xù)性破壞等特點(diǎn)[10-11]。由于我國(guó)患者對(duì)該病的認(rèn)知度較低，基層地區(qū)缺乏有效的診治手段，多數(shù)患者不能得到及時(shí)治療，導(dǎo)致病情加劇，給患者正常生活帶來(lái)諸多不便。因此，臨床采取有效的抗風(fēng)濕、抗炎的治療手段，及時(shí)控制病情進(jìn)展，對(duì)改善患者生活質(zhì)量具有重要意義[12]。

甲氨蝶呤屬于免疫抑制劑，對(duì)患者機(jī)體免疫反應(yīng)具有高效抑制作用[13]。同時(shí)，甲氨蝶呤具有直接抗炎作用，可通過(guò)抑制四氫葉酸水平，阻止嘌呤核苷酸等生物的合成，影響免疫活性細(xì)胞DNA合成，達(dá)到控制病情進(jìn)展的目的[14]。硫酸羥氯喹通過(guò)對(duì)膽堿酯酶、單胺氧化酶進(jìn)行抑制，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞繁殖，從而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)臨床癥狀改善[15-16]。硫酸羥氯喹還可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抑制免疫反應(yīng)而發(fā)揮治療作用[17]。但該病屬于慢性疾病，治療周期較長(zhǎng)，且甲氨蝶呤具有致突變性，長(zhǎng)期服用可能會(huì)增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，硫酸羥氯喹給藥后，具有累積作用，在機(jī)體停留幾周才能發(fā)揮其有益作用，可能會(huì)影響臨床治療效果。RF、ESR是臨床判斷類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病情進(jìn)展程度的重要指標(biāo)，隨著RF水平的升高，患者臨床癥狀加重，ESR越快，患者關(guān)節(jié)腫脹疼痛癥狀越嚴(yán)重。IL-6、TNF-α、CRP是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的常見(jiàn)因子，IL-6持續(xù)或過(guò)量生產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂，加快疾病進(jìn)程；TNF-α可促使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化反應(yīng)，上調(diào)內(nèi)皮黏附因子表達(dá)，增加動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；CRP可用于判斷病情活動(dòng)性，其水平越高，則機(jī)體病變活動(dòng)度越高。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率為96.97%（32/33），高于對(duì)照組的75.76%（25/33），觀察組治療后IL-6、TNF-α、CRP、RF、ESR均低于對(duì)照組，關(guān)節(jié)腫脹及關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目均少于對(duì)照組，雙手平均握力高于對(duì)照組，僵硬時(shí)間短于對(duì)照組，DAS28評(píng)分、VAS評(píng)分均低于對(duì)照組，提示在RA患者中華應(yīng)用锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合甲氨蝶呤及硫酸羥氯喹治療能夠改善臨床癥狀，緩解疼痛，減輕炎性反應(yīng)，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)。分析其原因?yàn)椋?9mTc和亞甲基二磷酸鹽（MDP）是锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液的主要成分，其中MDP通過(guò)抑制前列腺素產(chǎn)生，阻礙組織胺釋放等，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎作用。99mTc可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)患者抗風(fēng)濕能力[18]。锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液對(duì)骨的生成區(qū)與具有炎癥的骨關(guān)節(jié)部位，其有明顯的靶向性，對(duì)于抑制破壞骨細(xì)胞活性及骨吸收效果明顯，從而可對(duì)被破壞的軟骨組織進(jìn)行修復(fù)，提高關(guān)節(jié)功能[19-20]。此外，锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液作為一種新的抗風(fēng)濕藥，具有標(biāo)本兼職、毒副作用少、消炎鎮(zhèn)痛效果好的特點(diǎn)。本研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應(yīng)相當(dāng)，說(shuō)明在甲氨蝶呤及硫酸羥氯喹治療基礎(chǔ)上加用锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液并不會(huì)增加不良反應(yīng)。

綜上所述，在RA患者中，應(yīng)用锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合甲氨蝶呤及硫酸羥氯喹治療能夠提高臨床效果，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度，減輕炎癥反應(yīng)及疼痛，且安全性高。

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（收稿日期：2023-06-25） （本文編輯：何玉勤）