二甲雙胍恩格列凈片治療2型糖尿病合并HFpEF的臨床效果

楊玥 楊晰晰

【摘要】 目的：探討二甲雙胍恩格列凈片治療2型糖尿?。═2DM）合并射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭（HFpEF）患者的臨床效果和安全性。方法：選取2021年10月—2022年9月保定市第一中心醫(yī)院80例T2DM合并HFpEF患者，通過隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=40）和對(duì)照組（n=40）。對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療，觀察組在對(duì)照組的用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合二甲雙胍恩格列凈片治療。兩組均接受為期6個(gè)月的連續(xù)治療。對(duì)比兩組血糖指標(biāo)、心功能指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，兩組空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）均較治療前下降，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末徑（LVEDD）、左室收縮末徑（LVESD）、腦鈉肽（BNP）均優(yōu)于治療前，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（5.0%）低于對(duì)照組（22.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：二甲雙胍恩格列凈片治療2型糖尿病合并HFpEF臨床效果顯著，能夠使患者的血糖水平下降并提高心功能相關(guān)指標(biāo)，同時(shí)安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭 二甲雙胍恩格列凈片 血糖 心功能

Clinical Effect of Metformin Hydrochloride and Empagliflozin Tablets in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Combined with HFpEF/YANG Yue， YANG Xixi. //Medical Innovation of China， 2024， 21（08）： 006-010

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of Metformin Hydrochloride and Empagliflozin Tablets in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） patients with ejection fraction preserving heart failure （HFpEF）. Method： Eighty patients with T2DM complicated with HFpEF in Baoding NO.1 Central Hospital from October 2021 to September 2022 were selected and divided into observation group （n=40） and control group （n=40） by random number table method. The control group was treated with conventional drugs， and the observation group was treated with Metformin Hydrochloride and Empagliflozin Tablets on the basis of the control group's medication. Both groups received continuous treatment for 6 months. Blood glucose index， cardiac function index and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， fasting blood glucose （FBG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PG） and glycated hemoglobin （HbA1c） in both groups were lower than those before treatment， and those of observation group were lower than those of control group （P<0.05）. After treatment， the left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular end-systolic diameter （LVESD） and brain natriuretic peptide （BNP） in both groups were better than those before treatment， the observation group were better than those of control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in observation group （5.0%） was lower than that in control group （22.5%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Metformin Hydrochloride and Empagliflozin Tablets has a significant clinical effect in the treatment of type 2 diabetes mellitus combined with HFpEF， which can reduce the blood glucose level of patients and improve the related indicators of cardiac function， and has high safety.

[Key words] HFpEF Metformin Hydrochloride and Empagliflozin Tablets Blood glucose Heart function

First-author's address： Chengde Medical University， Chengde 067000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.08.002

2型糖尿病（T2DM）主要的特點(diǎn)是慢性持續(xù)的血糖水平升高和胰島素敏感性降低，其常見并發(fā)癥主要包括心肌病、冠心病及高血壓[1]。T2DM能夠引起心臟的收縮和舒張功能減弱，導(dǎo)致心力衰竭并加重，已經(jīng)得到證實(shí)其是心力衰竭發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，同時(shí)患有糖尿病合并心功能不全的患者占約25%[3]。臨床顯示，就目前而言，改善心衰患者預(yù)后的藥物主要依賴于“血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑”[4]，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）不僅是新一代口服降糖藥物，同時(shí)經(jīng)驗(yàn)證也是一種安全且有效的抗心衰治療藥物[5]。通過進(jìn)一步研究這類藥物的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果證實(shí)SGLT2i已經(jīng)逐漸成為治療心臟衰竭時(shí)備受青睞的首選藥物[6]。它的藥物作用是可促進(jìn)尿鈉排泄增加，減少體重與水鈉潴留，積極發(fā)揮良好的抗炎效果，進(jìn)一步拮抗交感系統(tǒng)與RAS系統(tǒng)[7]。近年來在射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭（HFrEF）的治療中有效性及安全性已基本得到了肯定，然而在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭（HFpEF）中的應(yīng)用價(jià)值還有待探索?；诖?，本研究以保定市第一中心醫(yī)院的80例T2DM伴HFpEF患者作為探究對(duì)象以不同治療方案進(jìn)行分析，目的是探究二甲雙胍恩格列凈片對(duì)合并HFpEF的T2DM患者的治療效果和安全性，以便為臨床用藥選擇提供更多理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年10月—2022年9月本院T2DM合并HFpEF患者80例，診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）T2DM符合文獻(xiàn)[8]《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》中的標(biāo)準(zhǔn)，即患者出現(xiàn)典型的糖尿病癥狀，并滿足以下任一條件，隨機(jī)靜脈血糖≥11.1 mmol/L，或者空腹靜脈血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，或者口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2 h靜脈血糖≥11.1 mmol/L，

或者糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%；沒有糖尿病典型癥狀的，需要另選一天再次檢查確認(rèn)結(jié)果。（2）HFpEF符合文獻(xiàn)[9]《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，①心衰的癥狀和/或體征包括呼吸困難、端坐呼吸、肺部濕啰音及下肢水腫等不同程度的表現(xiàn)；②左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%；③氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥125 pg/mL或腦鈉肽（BNP）≥35 pg/mL，并且符合以下至少1條附加標(biāo)準(zhǔn)，a.左心室肥厚和/或左心房擴(kuò)大；b.左心室舒張功能不全。納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足以上診斷條件；心功能分級(jí)為Ⅱ、Ⅲ級(jí)；參與研究前半年內(nèi)未使用過恩格列凈或其他SGLT2i類藥物；臨床和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病酮癥酸中毒（DKA）、高滲高血糖綜合征（HHS）、糖尿病腎病等糖尿病并發(fā)癥，以及其他急慢性嚴(yán)重并發(fā)癥；同時(shí)患有肝、腎功能嚴(yán)重受損；對(duì)本次用藥存在過敏史。患者已充分了解本治療方案的內(nèi)容，并自愿簽署了知情同意書。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組40例和對(duì)照組40例。本研究經(jīng)保定市第一中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組均給予一般治療，包括對(duì)每例患者進(jìn)行健康宣教，糖尿病低鹽低脂飲食，適量運(yùn)動(dòng)，保證充足睡眠等。對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療，包括血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑（ARB）：纈沙坦膠囊（生產(chǎn)廠家：北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040217，規(guī)格：80 mg）80 mg，口服，1次/d；利尿劑：氫氯噻嗪片（生產(chǎn)廠家：天津力生制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H12020166，規(guī)格：25 mg）25 mg，口服，1次/d；醛固酮受體拮抗劑：螺內(nèi)酯片（生產(chǎn)廠家：杭州民生藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H33020070，規(guī)格：20 mg）20 mg，口服，1次/d；擴(kuò)血管藥物：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢テㄉa(chǎn)廠家：魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10940039，規(guī)格：20 mg）20 mg，口服，2次/d；β受體阻滯劑：富馬酸比索洛爾（生產(chǎn)廠家：北京華素制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20023132，規(guī)格：2.5 mg）2.5 mg，口服，1次/d。阿卡波糖片（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H19990205，規(guī)格：50 mg）50 mg，用餐時(shí)隨第一口食物嚼服，3次/d；鹽酸二甲雙胍片（生產(chǎn)廠家：河北天成藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H13021647，規(guī)格：0.25 g）0.25 g，口服，2次/d。在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上，觀察組給予二甲雙胍恩格列凈片（Ⅰ）（生產(chǎn)廠家：杭州中美華東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20213448，規(guī)格：每片含鹽酸二甲雙胍500 mg與恩格列凈5 mg）1片，1次/d，口服。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組血糖指標(biāo)、心功能指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。在晨起空腹?fàn)顟B(tài)下，提取3 mL的靜脈血樣，運(yùn)用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)FBG和餐后2 h血糖（2 h PG），通過干式免疫熒光法對(duì)BNP水平進(jìn)行測(cè)定，以及使用高壓液相法來測(cè)定HbA1c水平。運(yùn)用Philips彩色超聲診斷儀進(jìn)行LVEF、左室舒張末徑（LVEDD）、左室收縮末徑（LVESD）測(cè)量。治療期間統(tǒng)計(jì)患者出現(xiàn)尿路感染、低血鉀、酮癥、低血壓等不良反應(yīng)，進(jìn)行總體發(fā)生例數(shù)統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)于計(jì)量資料，以（x±s）呈現(xiàn)，并進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，組內(nèi)對(duì)比采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間對(duì)比運(yùn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較使用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組男22例，女18例；平均年齡（62.70±7.26）歲；T2DM病程4.5～9.3年，平均（7.35±0.86）年；平均體重指數(shù)（BMI）（24.48±3.24）kg/m2；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)26例，Ⅲ級(jí)14例。對(duì)照組男23例，女17例；平均年齡（62.47±7.12）歲；T2DM病程4.3～9.1年，平均（7.48±0.65）年；平均BMI（24.39±3.43）kg/m2；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)25例，Ⅲ級(jí)15例。兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，適合進(jìn)行對(duì)比研究。

2.2 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較

治療前，兩組FBG、2 h PG及HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組FBG、2 h PG及HbA1c水平均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組LVEF、LVEDD、LVESD、BNP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組LVEF均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，兩組LVEDD、LVESD、BNP均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（5.0%）低于對(duì)照組（22.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.165，P=0.023），見表3。

3 討論

T2DM作為臨床上最為常見的慢性代謝性疾病之一，長(zhǎng)期高血糖不僅僅能夠?qū)е卵?、腎、神經(jīng)發(fā)生慢性病變，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致心臟和血管等組織器官發(fā)生慢性進(jìn)行性病變[10]。而心衰是各種心臟疾病的晚期表現(xiàn)，其中HFpEF是以左心室舒張功能障礙為主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)的心衰，根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)生率超過所有心衰病例的50%，通常伴隨多種合并癥，例如糖尿病、冠心病、慢性肺源性心臟病等[11]。T2DM與心力衰竭往往同時(shí)存在，二者之間相互作用、相互影響，導(dǎo)致患病風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。2型糖尿病合并HFpEF患者臨床癥狀復(fù)雜，病理機(jī)制差異較大，臨床治療效果一般，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響[7]。二甲雙胍是治療T2DM患者的一線藥物，也是聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)藥物，其主要的藥理機(jī)制包含通過阻斷肝葡萄糖的釋放，以達(dá)到提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性，進(jìn)而增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用，從而降低血糖水平[12]，且有利于改善動(dòng)脈粥樣硬化，并可減輕體重[13-14]。已證明二甲雙胍能夠有效降低超重的T2DM患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[14]。恩格列凈作為一種新型的SGLT2i，該藥物在降糖和治療心衰方面都有重要的應(yīng)用，并且逐漸成為治療心衰的新四聯(lián)藥物之一[15]。它可有效抑制鈉氫離子的交換，通過抑制近段腎小管管腔側(cè)細(xì)胞膜上的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）作用而抑制葡萄糖重吸收，降低腎糖闊、促進(jìn)尿葡萄糖排泄，從而達(dá)到降低血糖的作用[16]，同時(shí)還可以增加尿鈉的排泄，從而減輕體重和水鈉潴留，激活抗炎和抗氧化途徑，減輕心室重構(gòu)，減低心臟容量與壓力負(fù)荷，減緩血管硬化進(jìn)程，改善射血分?jǐn)?shù)，實(shí)現(xiàn)心血管獲益[17-18]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可降低合并心血管疾病的T2DM患者的全因死亡率和心血管死亡率[19]，恩格列凈對(duì)伴有或不伴有T2DM的HFpEF患者心衰結(jié)局的影響在最近的EMPEROR-preserved試驗(yàn)同樣得到了證實(shí)，其研究結(jié)果顯示，恩格列凈不僅能夠明顯降低HFpEF患者心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，還可以降低心衰住院的主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)[20]。

二甲雙胍恩格列凈片是雙胍類與SGLT2i的聯(lián)合制劑，同時(shí)具有雙胍類與SGLT2i的藥理作用，能夠聯(lián)合降糖及保護(hù)心血管，并具備方便患者服用的特點(diǎn)。本研究結(jié)果表明，兩組患者在經(jīng)過6個(gè)月的治療后，其FBG、2 h PG、HbA1c、LVEDD、LVESD、BNP均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）；兩組LVEF均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05），這說明二甲雙胍恩格列凈片在2型糖尿病合并HFpEF的治療上，其不僅僅具有降低患者血糖，同時(shí)還有改善心功能的效果，并且在降糖和抗心衰治療方面優(yōu)于常規(guī)方法，具有較高的安全系數(shù)。

綜上所述，二甲雙胍恩格列凈片治療T2DM合并HFpEF患者，可提高臨床效果，降低血糖水平的同時(shí)可大幅度改善心功能水平，具備優(yōu)異的臨床應(yīng)用價(jià)值，且藥品不良反應(yīng)較低，臨床安全性較高。

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（收稿日期：2024-01-29） （本文編輯：田婧）