帕金森病腦PET 葡萄糖代謝模式研究進(jìn)展

楊暢，宋天彬，張春*，盧潔

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射與核醫(yī)學(xué)科，北京 100053；2.磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100053；*通信作者 張春 zzzspring@126.com

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）發(fā)病率居神經(jīng)退行性疾病第2位，2019年全球PD患者約851萬人，中國患者約284萬人，占33.37%，到2030年可能達(dá)到490萬人，占世界PD患者的57%[1]。PD的病理特征是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性丟失，多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)形成以α-突觸核蛋白為主要成分的路易小體[2]。目前PD的診斷主要依靠臨床癥狀，包括運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直，非運(yùn)動(dòng)癥狀包括認(rèn)知和精神障礙、嗅覺減退、自主神經(jīng)功能障礙等[3]。葡萄糖幾乎是腦組織的唯一能源物質(zhì)，腦內(nèi)葡萄糖代謝水平與神經(jīng)元和突觸功能密切相關(guān)。目前廣泛使用的PET顯像劑18F-FDG是葡萄糖類似物，18F-FDG PET可在體對局部人腦代謝進(jìn)行準(zhǔn)確研究，通過后處理分析可呈現(xiàn)腦部葡萄糖代謝的分布特征，反映大腦局部的突觸活性以及與疾病發(fā)生、發(fā)展特異相關(guān)的病理生理改變，在PD診斷中具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值[4]。本研究重點(diǎn)介紹18F-FDG PET對PD腦葡萄糖代謝模式的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 PD 神經(jīng)環(huán)路機(jī)制

PD的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)與皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)回路的功能異常有關(guān)[5]。黑質(zhì)紋狀體多巴胺細(xì)胞喪失使多巴胺遞質(zhì)水平降低，基底神經(jīng)節(jié)的直接（促進(jìn)）和間接（抑制）通路失衡，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)遲緩[6]。PD靜止性震顫的起源尚未明確，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)元的興奮性活動(dòng)是自發(fā)性的。Huang等[7]研究顯示，丘腦底核的爆發(fā)式放電依賴于運(yùn)動(dòng)皮層的輸入，導(dǎo)致錯(cuò)誤的重復(fù)輸入信息從皮質(zhì)-丘腦底核傳到蒼白球-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路，從而導(dǎo)致靜止性震顫。

PD相關(guān)認(rèn)知障礙乃至帕金森癡呆與皮層神經(jīng)退行性改變相關(guān)，同時(shí)也可由基底節(jié)異常的神經(jīng)活動(dòng)介導(dǎo)。認(rèn)知功能障礙受到許多神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)影響，其中多巴胺能神經(jīng)元變性具有重要作用。多巴胺能系統(tǒng)不僅投射到運(yùn)動(dòng)通路，還通過尾狀核投射到外側(cè)前額葉皮質(zhì)。額葉-紋狀體系統(tǒng)與后頂葉皮質(zhì)緊密相連，并與執(zhí)行和記憶功能有關(guān)，為腦執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)。Apostolova等[8]研究顯示，黑質(zhì)紋狀體變性與包括前扣帶回在內(nèi)的額葉皮層內(nèi)側(cè)部分葡萄糖代謝降低存在相關(guān)性，表明黑質(zhì)紋狀體變性參與了與內(nèi)側(cè)額葉功能障礙相關(guān)的認(rèn)知缺陷發(fā)病過程。

2 PD 運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)代謝網(wǎng)絡(luò)模式

2.1 PD相關(guān)代謝網(wǎng)絡(luò)模式（PD-related pattern，PDRP）PDRP是最經(jīng)典的PD葡萄糖代謝模式，其特征是蒼白球、殼核、丘腦、小腦、腦橋和感覺運(yùn)動(dòng)皮層葡萄糖代謝相對升高，雙側(cè)額葉和頂枕葉皮層代謝相對減低[9-10]。處于PD前驅(qū)期的特發(fā)性快速動(dòng)眼睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）患者，與正常對照及后期進(jìn)展為多系統(tǒng)萎縮的RBD患者相比，其PDRP表達(dá)明顯增高[11]，提示PDRP可作為早期預(yù)測PD發(fā)生的影像標(biāo)志物。PDRP與PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀密切相關(guān)，尤其與運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直明顯相關(guān)。Huang等[12]對15例早期PD患者進(jìn)行4年前瞻性研究顯示，隨病情進(jìn)展，其丘腦底核、內(nèi)側(cè)蒼白球、背側(cè)腦橋和初級運(yùn)動(dòng)皮層葡萄糖代謝增加，而前額葉和下頂葉皮層葡萄糖代謝減低，PDRP表達(dá)與病程進(jìn)展呈線性相關(guān)，并與統(tǒng)一帕金森評估量表評分呈顯著相關(guān)。PDRP表達(dá)與Hoehn-Yahr分期呈正相關(guān)，與紋狀體殼核后部突觸前多巴胺能攝取呈負(fù)相關(guān)[13]。Meles等[14]對荷蘭、意大利和西班牙3個(gè)國家的PD隊(duì)列應(yīng)用空間協(xié)方差分析顯示，PDRP在各國隊(duì)列中均可準(zhǔn)確識(shí)別。在新發(fā)PD隊(duì)列（意大利隊(duì)列）中，額葉代謝減低不明顯，而晚期PD隊(duì)列（西班牙隊(duì)列）中，枕葉代謝減低較明顯。

PD患者經(jīng)過藥物或手術(shù)治療后，PDRP表達(dá)會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化。Wang等[15]對5例晚期PD患者行雙側(cè)丘腦底核腦深部電刺激術(shù)，發(fā)現(xiàn)其使PD患者PDRP表達(dá)顯著降低（P＜0.02），并且降低程度與患者的臨床癥狀改善程度（P＜0.002）相一致。Ge等[16]應(yīng)用18F-FDG PET顯像觀察PD患者腦深部電刺激術(shù)術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月、12個(gè)月的PDRP表達(dá)變化情況，發(fā)現(xiàn)PDRP表達(dá)變化與運(yùn)動(dòng)癥狀統(tǒng)一帕金森病評分量表評分變化趨勢一致。該研究結(jié)果亦表明PDRP可作為評估和監(jiān)測PD治療效果的客觀生物標(biāo)志物。

帕金森疊加綜合征（如多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性等）患者腦中存在不同于PD的18F-FDG代謝模式，多系統(tǒng)萎縮以小腦和殼核區(qū)域代謝減低為特點(diǎn)；進(jìn)行性核上性麻痹以前額葉皮層、額葉眼動(dòng)區(qū)、尾狀核、內(nèi)側(cè)丘腦和上腦干區(qū)域代謝減低為特點(diǎn)；皮質(zhì)基底節(jié)變性以感覺運(yùn)動(dòng)皮層、額上回、扣帶回、丘腦、腦橋和小腦代謝增高，枕葉、中腦和顳上回代謝減低為特點(diǎn)[11,17]。既往研究分析1 275例PD和863例非典型帕金森綜合征的18F-FDG PET圖像，發(fā)現(xiàn)其診斷PD、多系統(tǒng)萎縮及進(jìn)行性核上性麻痹的敏感度和特異度分別為98.1%和90.0%、88.5%和99.2%、84.5%和97.8%，準(zhǔn)確度分別為0.986、0.997和0.982[18]。Meta分析證實(shí)[19]，18F-FDG PET的代謝模式區(qū)分PD、非典型帕金森綜合征和健康人總體診斷準(zhǔn)確度高，敏感度為0.88（95%CI0.85～0.91），特異度為0.92（95%CI0.89～0.94）。上述研究均顯示，利用不同的葡萄糖代謝模式，可對PD和帕金森疊加綜合征進(jìn)行有效鑒別。

2.2 PD震顫相關(guān)代謝網(wǎng)絡(luò)模式（PD tremor-related pattern，PDTP） Mure等[20]分析9例以震顫為主的PD患者18F-FDG PET圖像，得到PDTP主要特征是小腦/齒狀核和初級運(yùn)動(dòng)皮層代謝增高，尾狀核和殼核代謝相對輕度增高。研究顯示，PDTP具有良好的可重復(fù)性（P＜0.000 1），PDTP表達(dá)與震顫的獨(dú)立臨床評分顯著相關(guān)（r=0.54，P＜0.001），而與運(yùn)動(dòng)遲緩/肌強(qiáng)直無相關(guān)，同時(shí)震顫為主PD患者的PDTP表達(dá)顯著高于無震顫PD患者（P＜0.02）。在對PD患者基線、24個(gè)月和48個(gè)月的縱向隨訪中發(fā)現(xiàn)，隨著PD病情不斷進(jìn)展，PDTP表達(dá)顯著增加（P＜0.01），但進(jìn)展速度比PDRP慢。該研究還發(fā)現(xiàn)以丘腦腹中間核作為靶點(diǎn)行腦深部電刺激術(shù)，可降低PDTP的表達(dá)（P＜0.001），但對PDRP表達(dá)無改善；而以丘腦底核為靶點(diǎn)行腦深部電刺激術(shù)，則可同時(shí)降低PDTP和PDRP的表達(dá)（P＜0.05）。針對丘腦腹中間核進(jìn)行腦深部電刺激術(shù)治療，其對PDTP表達(dá)的抑制作用大于丘腦底核腦深部電刺激術(shù)（P＜0.05）。以上研究提示，帕金森性震顫系由一個(gè)包含小腦-丘腦-皮質(zhì)通路在內(nèi)的單獨(dú)代謝網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)。

目前關(guān)于PDTP的研究較少，但該模式為以震顫為主要表現(xiàn)PD患者的精準(zhǔn)診斷、治療方案選擇及療效評估提供了有力依據(jù)。

3 PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)代謝網(wǎng)絡(luò)模式

3.1 PD認(rèn)知相關(guān)代謝網(wǎng)絡(luò)模式 認(rèn)知障礙是PD較為常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，當(dāng)PD患者主觀感覺到認(rèn)知功能減退，而神經(jīng)心理測試結(jié)果顯示認(rèn)知功能正常時(shí)，稱為PD相關(guān)主觀認(rèn)知減退，當(dāng)神經(jīng)心理測試證實(shí)存在客觀認(rèn)知功能損害時(shí)，根據(jù)認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度分為PD輕度認(rèn)知障礙和PD癡呆[21-22]。

PD相關(guān)主觀認(rèn)知減退代謝模式以額葉中部、顳葉中部、枕葉區(qū)以及角回代謝減低為特點(diǎn)。Ophey等[23]回顧性分析12例無SCD的PD患者及18例有SCD的PD患者PD相關(guān)主觀認(rèn)知減退，18F-FDG全腦體素回歸分析顯示，額葉內(nèi)側(cè)、顳葉內(nèi)側(cè)和頂枕葉皮層的局部FDG代謝減低可預(yù)測SCD的發(fā)生。因此，根據(jù)SCD代謝特點(diǎn)可早期預(yù)測將來可能發(fā)生的認(rèn)知功能下降，對高危人群進(jìn)行早期干預(yù)，延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生。

PD認(rèn)知相關(guān)代謝網(wǎng)絡(luò)模式的特點(diǎn)是額葉和頂葉代謝減低，小腦蚓部和齒狀核代謝增高[24]。PD認(rèn)知相關(guān)代謝網(wǎng)絡(luò)模式表達(dá)與執(zhí)行力和記憶力表現(xiàn)相關(guān)，與運(yùn)動(dòng)得分無關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PDRP表達(dá)在認(rèn)知功能良好、PD輕度認(rèn)知障礙及PD癡呆患者中呈梯度升高，提示PD認(rèn)知相關(guān)代謝網(wǎng)絡(luò)模式可作為認(rèn)知變化的客觀生物標(biāo)志物，用于PD患者認(rèn)知功能進(jìn)展的監(jiān)測與評估。Blum等[25]分別分析12例PD患者、10例PD癡呆患者和7名健康對照者FDG PET和全面的神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果，發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重認(rèn)知障礙的PD患者小腦蚓部和腦橋后部的腦代謝增加，與注意力、執(zhí)行功能和記憶受損相關(guān)，并在各個(gè)皮質(zhì)區(qū)域代謝減少。該研究結(jié)果提示PD患者的認(rèn)知障礙與皮質(zhì)葡萄糖代謝的廣泛減低以及小腦和腦干的相對代謝增高有關(guān)。

不同的PD亞型患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)不同。與非震顫為主型PD患者相比，震顫為主型PD患者很少發(fā)生癡呆[26]。有幻覺的PD患者枕葉皮層代謝減低，與無幻覺PD患者相比，患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高。皮層葡萄糖代謝進(jìn)行性減低，尤其是頂枕葉減低標(biāo)志著PD患者從認(rèn)知正常向癡呆的轉(zhuǎn)變[27]。此外，一項(xiàng)聯(lián)合18F-FDG PET顯像與MRI研究顯示，PD輕度相關(guān)認(rèn)知障礙患者角回、枕葉、眶葉和前額葉皮層代謝減低范圍大于萎縮范圍，而PD癡呆患者代謝減低和萎縮范圍均會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大，但代謝減低范圍始終大于萎縮范圍，提示代謝減低和萎縮是同一過程的連續(xù)階段，本質(zhì)為進(jìn)行性神經(jīng)退行性改變，并與認(rèn)知下降的發(fā)展相平行[28]。

3.2 其他非運(yùn)動(dòng)功能障礙相關(guān)代謝模式 PD非運(yùn)動(dòng)癥狀除認(rèn)知障礙外，還包括嗅覺減退、精神癥狀以及自主神經(jīng)功能障礙等，這些癥狀的發(fā)生機(jī)制和病理基礎(chǔ)尚在進(jìn)一步探索中。Morbelli等[29]研究顯示在PD嗅覺減退患者中，嗅覺測試分?jǐn)?shù)與雙側(cè)楔葉/楔前葉和左外側(cè)枕葉皮質(zhì)的低代謝水平直接相關(guān)。與健康對照相比，PD患者焦慮、冷漠和抑郁得分顯著增加，焦慮癥狀與尾狀核代謝下降相關(guān)；冷漠癥狀與右額下回、右額中回、右楔葉和右前島葉的腦代謝呈正相關(guān)，與小腦代謝呈負(fù)相關(guān)；抑郁癥狀與杏仁核代謝增加相關(guān)。許保磊等[30]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者抑郁癥狀與顳葉代謝水平下降相關(guān)。Schwartz等[31]研究發(fā)現(xiàn)，沖動(dòng)和輕躁狂評分與前額葉代謝水平呈正相關(guān)；與沖動(dòng)和輕躁狂發(fā)生均相關(guān)的腦區(qū)為額中回，而僅與沖動(dòng)發(fā)生相關(guān)的腦區(qū)為右側(cè)額上回內(nèi)側(cè)部分，僅與輕躁狂發(fā)生相關(guān)的腦區(qū)為右額上回、右中央前回和右中央旁小葉。

4 小結(jié)與展望

基于18F-FDG PET腦成像獲得的腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式對PD的精準(zhǔn)診斷具有重要價(jià)值，為進(jìn)一步了解PD的發(fā)病機(jī)制以及病理生理基礎(chǔ)提供有力支持，同時(shí)有助于PD患者個(gè)體化治療方案制訂、病程檢測和療效評估。由于PD發(fā)生機(jī)制具有多元性，僅依靠18F-FDG腦PET成像不能全面、準(zhǔn)確地評估PD疾病的發(fā)生、發(fā)展，將PD腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式與多巴胺能PET顯像聯(lián)合應(yīng)用以及開發(fā)特異性的新型顯像劑，如靶向α-突觸核蛋白的正電子放射性藥物，將會(huì)為PD的診療提供更大幫助。