重視PET 成像在帕金森病認(rèn)知功能障礙早期診斷的價(jià)值

盧潔

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射與核醫(yī)學(xué)科，磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，神經(jīng)變性病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100053；通信作者 盧潔 imaginglu@hotmail.com

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是全球第二常見的神經(jīng)退行性疾病，臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直及姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要特征[1-2]。帕金森病伴認(rèn)知功能障礙（Parkinson's disease with cognitive impairment，PD-CI）是較為常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括帕金森病輕度認(rèn)知損害（Parkinson's disease mild cognitive impairment，PD-MCI）和帕金森病癡呆（Parkinson's disease with dementia，PDD）。PD-MCI為PD認(rèn)知功能正常和PDD的中間狀態(tài)，隨時(shí)間發(fā)展可向PD認(rèn)知功能正?；騊DD雙向轉(zhuǎn)化。PD患者PD-MCI的發(fā)生率約為36%，5年內(nèi)約39%～50%進(jìn)展為PDD，早期診斷和干預(yù)是臨床研究的重點(diǎn)[3-4]。正電子發(fā)射斷層顯像（PET）可通過不同靶向示蹤劑無創(chuàng)顯示腦內(nèi)分子層面的異常改變，主要包括腦葡萄糖代謝、多巴胺能神經(jīng)元功能、β-淀粉樣蛋白（Aβ）、Tau蛋白以及靶向膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的示蹤劑成像，不僅有助于PD-CI的早期診斷，還能深入探究發(fā)病機(jī)制。因此，重視PET分子影像在PD-CI的研究和應(yīng)用，對(duì)早期診斷和臨床干預(yù)具有重要意義。

1 18F-FDG PET 腦成像

18F-FDG PET可顯示PD-CI患者的腦葡萄糖代謝改變，是目前最常用的腦成像方法[5]。18F-FDG PET腦成像通過分析葡萄糖代謝減低與認(rèn)知功能改變的相關(guān)性，預(yù)測(cè)PD患者是否向PDD發(fā)展。PD相關(guān)代謝模式典型表現(xiàn)為丘腦、蒼白球/殼核、小腦和腦橋代謝增高，枕葉、顳葉、頂葉和額葉皮層代謝減低[6]；而PD認(rèn)知相關(guān)代謝模式典型表現(xiàn)為額葉和頂葉皮層代謝減低，小腦蚓和齒狀核代謝增高，該模式與記憶及執(zhí)行功能相關(guān)[7-8]。初君盛等[9]比較47例PD（其中15例PD-MCI）及20例正常對(duì)照的18F-FDG PET結(jié)果，發(fā)現(xiàn)PD-MCI主要表現(xiàn)為雙側(cè)枕葉代謝減低，雙側(cè)小腦及島葉代謝增高，提示其可作為診斷的分子影像標(biāo)志物。此外，Booth等[10]對(duì)53例PD-MCI患者進(jìn)行18F-FDG PET隨訪研究，發(fā)現(xiàn)23例5年內(nèi)轉(zhuǎn)化為PDD，這些患者雙側(cè)顳葉及頂葉皮層葡萄糖代謝減低，前扣帶回、殼核、島回、中顳回和中央后回葡萄糖代謝增高，應(yīng)用支持向量機(jī)分析顯示18F-FDG PET鑒別PDD及PDMCI的特異度和敏感度分別為80%和67%。Garcia-Garcia等[11]研究47例PD（28例PD-MCI、19例PDD）及20例正常對(duì)照的18F-FDG PET圖像，結(jié)果顯示PD-MCI雙側(cè)頂葉、枕葉以及額葉、顳葉局部皮層代謝減低，而PDD雙側(cè)頂葉及枕葉皮層代謝減低的范圍更大，主要位于后部皮層區(qū)域。Baba等[12]對(duì)46例PD患者隨訪3年，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為PDD的患者18F-FDG PET顯像頂枕葉皮層代謝減低，提示其為早期預(yù)測(cè)癡呆發(fā)生的重要指標(biāo)。18F-FDG PET顯像也有助于PD與其他認(rèn)知功能障礙疾病進(jìn)行鑒別，Yong等[13]比較16例PD認(rèn)知功能正?；颊摺?3例PDD以及7例路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）患者的18F-FDG PET代謝模式，發(fā)現(xiàn)與PD認(rèn)知功能正?；颊呦啾龋琍DD雙側(cè)額葉及右頂葉皮層葡萄糖代謝減低；與PDD患者相比，DLB患者前扣帶回代謝明顯減低。Blum等[14]利用腦網(wǎng)絡(luò)和半球不對(duì)稱方法分析60例阿爾茨海默病、36例PDD、72例DLB及22例正常對(duì)照的18F-FDG PET，發(fā)現(xiàn)鑒別DLB與PDD的準(zhǔn)確度達(dá)0.95（95%CI0.89～0.98），鑒別DLB與阿爾茨海默病的準(zhǔn)確度為0.92（95%CI0.86～0.96）。因此，18F-FDG PET對(duì)PD認(rèn)知功能障礙的診斷和鑒別診斷具有重要價(jià)值。

2 突觸前多巴胺能PET 腦成像

突觸前多巴胺能PET腦成像是監(jiān)測(cè)腦內(nèi)多巴胺能系統(tǒng)損傷的重要方法，其特異性示蹤劑主要針對(duì)多巴胺合成、儲(chǔ)存運(yùn)輸、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)。18F-FDOPA評(píng)估氨基酸脫羧酶活性，反映多巴胺合成情況；18F-FPDTBZ和11C-DTBZ是與Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體特異性結(jié)合的示蹤劑，反映多巴胺囊泡功能情況；18F-FP-CIT靶向多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transports，DAT），反映腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的分布和功能[15-18]。

2.118F-FDOPA PET腦成像18F-FDOPA是最早用于評(píng)估多巴胺能神經(jīng)元功能的PET示蹤劑。Ito等[19]分析10例PD認(rèn)知功能正?；颊?、10例PDD及15例正常對(duì)照18F-FDOPA PET圖像，結(jié)果顯示PDD表現(xiàn)為雙側(cè)紋狀體、中腦和前扣帶回區(qū)FDOPA攝取減低，與PD認(rèn)知功能正常患者相比，PDD雙側(cè)紋狀體、扣帶回前部以及右側(cè)尾狀核FDOPA攝取顯著降低（P＜0.001），提示PDD與中腦和尾狀核多巴胺能受損有關(guān)。Brück等[20]對(duì)21例PD及24例正常對(duì)照的18F-FDOPA PET圖像進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PD患者紋狀體FDOPA攝取顯著降低，而額葉皮層FDOPA攝取增高；持續(xù)注意力測(cè)試的反應(yīng)時(shí)間與前額葉皮層FDOPA攝取呈顯著正相關(guān)（r=0.54，P=0.014），而抑制注意力測(cè)試的反應(yīng)時(shí)間與內(nèi)側(cè)額葉皮層、扣帶回前部區(qū)域的FDOPA攝取呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.81，P=0.014），提示額葉皮層FDOPA攝取能夠反映患者的認(rèn)知功能情況。

2.2 Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體PET腦成像 臨床常用的靶向Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體PET示蹤劑包括11C-DTBZ及其衍生物18F-FP-DTBZ等。Yang等[21]應(yīng)用11C-DTBZ PET研究129例PD和75例正常對(duì)照，結(jié)果顯示雙側(cè)殼核及尾狀核DTBZ攝取降低與癡呆總評(píng)分（包括注意力、概念形成、記憶等各項(xiàng)評(píng)分總分）顯著相關(guān)（t=2.487，P=0.014），提示其可作為PD-CI的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Bohnen等[22]納入143例PD患者進(jìn)行11C-DTBZ PET研究，根據(jù)患者整體認(rèn)知領(lǐng)域綜合評(píng)分（Z評(píng)分）嚴(yán)重程度進(jìn)行分組，無或輕微認(rèn)知障礙組89 例（Z＞-0.5）；輕度至中度認(rèn)知障礙組（Z=0.5～1.5）47 例，其中-1.0＜Z≤-0.5 為26 例，-1.5＜Z≤-1.0為10例，-2＜Z≤-1.5為11例；重度認(rèn)知障礙組（Z≤-2）7例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組尾狀核11C-DTBZ攝取降低，分別為51.1%、73%、50%、100%和71.4%（χ2=12.8，P=0.012），提示核多巴胺能神經(jīng)元受損與認(rèn)知功能有關(guān)。

2.3 DAT PET腦成像 目前臨床應(yīng)用的DAT PET示蹤劑主要是18F-FP-CIT。Chung等[23]納入182例PD認(rèn)知功能正?；颊呒?29例PD-MCI進(jìn)行18F-FP-CIT PET研究，發(fā)現(xiàn)PD-MCI的紋狀體DAT攝取較PD認(rèn)知功能正?；颊唢@著降低，PD-MCI尾狀核、殼核前部、殼核后部及腹側(cè)紋狀體DAT攝取值分別為1.80、2.21、1.33和1.99，而PD認(rèn)知功能正?；颊叻謩e為1.96、2.31、1.43和2.15；尾狀核、殼核前部和腹側(cè)紋狀體的DAT減低程度與認(rèn)知功能受損嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)（β=0.262，P=0.005；β=0.153，P=0.085；β=0.321，P＜0.001），提示紋狀體DAT功能受損可能與PD發(fā)生MCI有關(guān)，有助于臨床早期診斷和預(yù)測(cè)進(jìn)展。

3 Aβ PET 和Tau PET 腦成像

Aβ沉積和Tau蛋白沉積是認(rèn)知相關(guān)的重要病理學(xué)標(biāo)志物。Aβ和Tau PET顯像陽性能夠活體檢測(cè)認(rèn)知功能障礙情況。70例PD及40例正常對(duì)照的18FFlorbetaben PET圖像分析顯示，患者左側(cè)枕葉皮層（R2=0.18，P＜0.005）、右側(cè)頂葉皮層（R2=0.21，P＜0.005）攝取與MoCA評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，提示Aβ沉積可評(píng)估PD患者認(rèn)知功能的改變[24]。Gomperts等[25]對(duì)46例PD患者（其中11例為PD-MCI）進(jìn)行5年隨訪，發(fā)現(xiàn)14例患者認(rèn)知障礙進(jìn)展，認(rèn)知功能正常PD患者8例進(jìn)展為PD-MCI，1例進(jìn)展為PDD；11例PD-MCI患者5例進(jìn)展為PDD；基線期11C-PIB楔前葉和額葉皮層的高攝取能夠早期預(yù)測(cè)患者認(rèn)知功能障礙進(jìn)展。Gomperts等[26]報(bào)道8例PD-CI患者、9例PD認(rèn)知功能正?；颊呒?9例正常對(duì)照，18F-AV-1451 PET顯示PD-CI患者簡(jiǎn)易智能量表評(píng)分與顳下回、楔前葉18FAV-1451攝取呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.57，P=0.026；r=-0.69，P=0.005）。Smith等[27]對(duì)29例PD（其中18例PDD）及44例正常對(duì)照行18F-AV-1451 PET研究，結(jié)果顯示PD患者認(rèn)知評(píng)分（字母S流利度評(píng)分）與頂葉內(nèi)側(cè)和外側(cè)皮層18F-AV-1451攝取呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.45，P＜0.01；r=-0.38，P＜0.05）；與PD認(rèn)知功能正?；颊呦啾龋琍DD頂葉的18F-AV-1451攝取顯著增高（P＜0.05），提示頂葉Tau蛋白沉積反映認(rèn)知障礙的病理過程。

4 膽堿能神經(jīng)元功能PET 腦成像

11C-MP4A是反映膽堿能神經(jīng)元功能的PET示蹤劑，PDD患者膽堿能神經(jīng)元功能受損，表現(xiàn)為額葉及枕葉皮層11C-MP4A攝取降低[28-29]。Hilker等[30]采用11C-MP4A PET評(píng)估17例PD認(rèn)知功能正?；颊?、10例PDD患者和31例正常對(duì)照的膽堿能神經(jīng)元功能變化，結(jié)果顯示PDD患者全腦皮層11C-MP4A攝取重度減低（29.7%），而PD認(rèn)知功能正?；颊邇H輕度減低（10.7%），表明PDD患者存在明顯的皮層膽堿神經(jīng)元功能異常。目前膽堿能神經(jīng)元功能PET成像研究尚處于起步階段，未來需要進(jìn)一步深入研究。

5 結(jié)語

PET成像通過不同靶向示蹤劑提供可視化、定量化的分子影像信息，在PD-CI早期診斷、鑒別診斷及預(yù)測(cè)進(jìn)展等方面具有重要價(jià)值。隨著新型PET示蹤劑的不斷研發(fā)，將有助于更加深入地了解PD認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制，為臨床早診早治提供重要依據(jù)。