BRCA2突變的轉移性去勢抵抗前列腺癌侵犯膀胱行奧拉帕利聯(lián)合局灶手術治療的1例多學科討論

關鍵詞：前列腺癌；基因突出；靶向治療；精準治療；聚ADP核糖聚合酶抑制劑；BRCA2突變；多學科會診；奧拉帕利

中圖分類號：R659 ""文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.01.014

收稿日期：2022-11-09 """修回日期：2023-05-26

通信作者：吳開杰，副主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，博士生導師。E-mail：kaijie_wu@163.com

作者簡介：鄭新宇，碩士在讀。研究方向：泌尿系腫瘤。

E-mail：1079399959@qq.com

1 參加人員

討論嘉賓：

泌尿外科 賀大林、陳興發(fā)、李磊、

吳開杰、鄭新宇、蔣凡 醫(yī)師

醫(yī)學影像科 王蓉、段小藝 醫(yī)師

病理科 梁華 醫(yī)師

腫瘤內科 姚煜 醫(yī)師

腫瘤放療科 劉銳 醫(yī)師

病例匯報人：

泌尿外科 蔣凡 醫(yī)師

記錄人：

癌癥中心 田英 醫(yī)師

2 病例介紹

患者男性，65歲，2017年4月因“進行性排尿困難6個月，加重2個月”于外院診斷為前列腺增生，總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）7.820（參考值0～4.1）ng/mL，超聲提示前列腺增生，行經尿道前列腺電切術，術后病理結果提示前列腺腺癌（Gleason 4+5=9分），遂行骨掃描提示全身多發(fā)骨轉移瘤，診斷：前列腺癌（T2N0M1），后行規(guī)律內分泌治療（比卡魯胺+戈舍瑞林），期間tPSA逐漸降低至lt;0.003 ng/mL并維持3年余（圖1）。2020年11月復查tPSA 0.28 ng/mL，泌尿系超聲及膀胱鏡檢查提示：后尿道腫瘤、膀胱腫瘤。免疫組化染色：NKX3.1（+），S100P（-），MSH2（+），MSH6（+），MLH1（+），PMS2（+），“前列腺黏膜”低分化癌，結合病理及免疫組化提示前列腺腺癌。前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）-正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET／CT）示：前列腺癌治療后，前列腺內局限性PSMA表達增高，膀胱右下壁軟組織結節(jié)PSMA表達顯著增高，考慮惡性、多處骨轉移。為進一步治療，患者于2020年12月來我科多學科會診（multi-disciplinary team，MDT）門診就診。

2020年12月經我院MDT團隊第1次討論認為：①患者前列腺癌多發(fā)骨轉移，侵犯膀胱，考慮前列腺癌（T4N0M1）已進入轉移去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）階段，參考美國國立綜合癌癥網絡指南和國內專家共識建議行多西他賽化療；②必要時行局部放療；③效果不佳時可重復穿刺明確病理，進行基因檢測等協(xié)助治療。2020年12月—2021年7月于我院行多西他賽聯(lián)合順鉑化療9次，期間tPSA逐漸下降至0.20 ng/mL?；熎陂g于2021年5月復查核磁共振（magnetic resonance，MR）提示：膀胱下壁腫塊并凸入腔內，考慮轉移。2021年8月患者因副作用停止化療。2021年9月二代基因測序顯示存在BRCA2突變及雄激素受體（androgen receptor，AR）擴增，提示對聚ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑敏感，在與患者溝通病情后于2021年10月選擇奧拉帕利治療，服藥后tPSA逐漸下降。2021年11月患者出現肉眼血尿伴尿頻、尿急癥狀，泌尿系超聲提示膀胱內血塊形成，遂行盆腔局部放療，放療后血尿情況明顯改善。

2022年4月再次復查PSMA-PET/CT提示：與2020年比較，前列腺及膀胱病變范圍縮小，PSMA表達較前明顯減低，原骨骼病灶PSMA表達較前總體略有減低，右側腹股溝新見一枚增大淋巴結，PSMA表達明顯增高，系新發(fā)轉移灶。

遂組織第2次MDT討論認為：目前患者tPSA較低，但出現新發(fā)腹股溝淋巴結，需穿刺明確病理。但穿刺時超聲發(fā)現，新發(fā)淋巴結位置較深，無法有效穿刺。2022年5月患者于放療科行腹股溝區(qū)域放療20次。2022年7月再次行MR檢查提示：右側腹股溝淋巴結腫大，較前縮小。

2022年9月血尿再次加重，呈洗肉水樣，血紅蛋白呈持續(xù)性下降，于我院行全麻下經尿道膀胱血凝塊清除+膀胱繼發(fā)性腫瘤電切術。術后病理及免疫組化：CK7（-），CK20（灶+），PSAP（+），NKX3.1（+），PSA（+），P504S（+），GATA3（-），Uroplakin（-），Ki67（+70%），結合免疫組化染色結果提示前列腺來源。

3 病例討論

3.1 討論問題一 該患者前列腺癌局部病灶經過常規(guī)雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）、多西他賽化療效果不佳，外科干預是否應該更積極？

泌尿外科賀大林：回顧總結該患者臨床診治過程，患者現系晚期前列腺腺癌，同時有骨轉移及膀胱侵犯，分期為T4N0M1，治療上已行最大限度ADT。進展到mCRPC后行多西他賽聯(lián)合順鉑化療。兩個階段治療反應均良好，tPSA下降明顯，但出現膀胱侵犯或轉移。因副作用停止化療后開始奧拉帕利治療+放療，反應良好。在一項對432例轉移性前列腺癌患者的研究中發(fā)現，放療可以延緩PSA進展的時間（15個月vs.12個月，P=0.02）［1］。mCRPC患者行多西他賽化療亦可提高無復發(fā)生存率ADDINEN.CITE.DATA［2］。而奧拉帕利與更長的無進展生存期、更好的反應以及患者報告終點的測量相關［3］。

醫(yī)學影像科段小藝：該患者經過多西他賽以及奧拉帕利綜合治療后，2022年4月PSMA-PET/CT結果與2020年11月的對比可以發(fā)現（圖2），前列腺病變范圍略有縮小，膀胱病灶范圍縮小，PSMA表達較前明顯減低，同時原骨骼病灶PSMA表達較前總體略有降低，骨質密度未見明顯變化，提示治療起到很好的效果。但是，右側腹股溝可見一枚增大淋巴結，PSMA表達明顯增高，SUVmax值為25.1，結合患者病史及影像學特點，考慮新發(fā)轉移灶，故當時建議穿刺明確病理。

放療科劉銳：基于該患者病灶太小無法進行有效穿刺獲得明確病理，我們對患者進行局部放療。最近的一項研究報告稱，在全身治療（包括ADT）的基礎上增加局部治療（如手術和放療）甚至對cT4前列腺癌患者也有生存獲益，局部治療與全身治療的中位5年生存期分別為41.5個月和28.2個月，局部治療改善了T4期前列腺癌患者的生存期［4-5］。此外，也有研究報告稱，碳離子放療對T4期前列腺癌伴膀胱侵犯具有一定的安全性和有效性，為晚期前列腺癌提供了潛在的治療選擇［6］。該患者行盆腔及腹股溝淋巴結放療，血尿癥狀得到有效緩解。

醫(yī)學影像科王蓉：患者經過放射治療后，2022年7月復查多參數MR提示前列腺形態(tài)不規(guī)則，較前變化不明顯；右側腹股溝淋巴結腫大，直徑約6 mm，較前明顯縮?。▓D3），提示放療起到了明顯的效果；但是患者膀胱充盈欠佳，膀胱前下壁腫塊并凸入腔內，較前體積增大。

A：2020年11月；B：2022年4月。

A、B：2021年5月；C、D：2022年7月。

泌尿外科吳開杰：前列腺癌膀胱轉移預后差，在一項對18例T4期前列腺癌患者行手術治療的回顧性分析表明，對于手術經驗豐富的醫(yī)生，采用手術治療T4期前列腺癌患者安全、可行，圍手術期無明顯并發(fā)癥，無死亡病例，短期內可明顯改善CRPC患者的癥狀，提高生活質量，遠期獲益需進一步大樣本研究評估；對于激素敏感性前列腺癌（hormone sensitive prostate cancer，HSPC）患者不僅可以改善臨床癥狀，提高患者生活質量，且可能長期獲益［7］。此外有研究對27例接受膀胱前列腺切除術的局部進展性前列腺癌伴膀胱浸潤的患者觀察發(fā)現，患者3年總生存率、無生化進展生存期和臨床無進展生存期分別為88.89%、62.96%和77.78%。膀胱前列腺切除術后，患者血尿、尿頻、排尿困難的術前癥狀得到良好緩解［8］。該患者膀胱鏡提示膀胱頸部前壁可見多發(fā)新生物，且具有明顯的前列腺癌膀胱侵犯表現，可行保留膀胱的根治性前列腺切除術，一方面可緩解患者尿痛及血尿癥狀，另一方面有助于明確病理診斷，為后續(xù)治療指明方向。此外，T4期前列腺癌手術難度較大，易出現相關并發(fā)癥，包括術中術后出血、術后尿瘺、術中輸尿管開口損傷和尿道吻合口狹窄等，術前應充分告知患者及其家屬外科干預的意義及有可能出現的相關并發(fā)癥。

病理科梁華：原發(fā)性膀胱腺癌非常少見，僅占所有原發(fā)性膀胱惡性腫瘤的2%［5］，所有膀胱腺癌均應考慮有無膀胱轉移腺癌的可能。特別是既往有腫瘤病史或并發(fā)腫瘤的患者。當普通病理切片無法區(qū)分原發(fā)和膀胱轉移腺癌時，免疫組織化學檢查能起到非常重要的作用。對于有前列腺癌病史的患者，PSA和鼠抗人前列腺特異酸性磷酸酶單克隆抗體（prostate specific acid phosphatase，PSAP）均為陽性，而膀胱腺癌雖然有不同程度的PSAP表達，但PSA通常陰性［9］。此外有研究表明對于前列腺癌標志物來說，NKX3.1、p501S、PSMA和AR均顯示100%的敏感性，而除AR外，所有前列腺組織生成標志物均具有100%特異性［10］。該患者術后病理呈低分化癌表現，未形成明顯的腺管，排列成實性細胞巢或單排及雙排的細胞條索；免疫組化：CK7（-），CK20（灶+），PSAP（+），NKX3.1（+），PSA（+），P504S（+），GATA3（-），Uroplakin（-），Ki67（+70%），結合免疫組化染色結果提示前列腺來源。

泌尿外科陳興發(fā)：前列腺癌侵犯膀胱的患者預后較差，可根據病情實施根治性手術或必要的姑息性手術，術后配合針對原發(fā)病灶的化療及放療，可以緩解病情進展，延長患者生存期［9］。該患者在使用PARP抑制劑奧拉帕利治療后取得了很好的療效，前列腺及膀胱病變范圍縮小。PARP抑制劑是一類新型小分子靶向藥物，是首個基于合成致死性研發(fā)的抗腫瘤藥物，可利用細胞DNA損傷修復途徑缺陷殺滅腫瘤細胞［11］。近年來，已有多項臨床試驗證明PARP抑制劑對DNA損傷應答（DNA damage response，DDR）基因體細胞突變和胚系突變的前列腺癌患者有效［3，12-13］。

3.2 討論問題二 針對局部和全身病灶治療效果不同步的患者，是否需積極推薦基因檢測？BRCA陽性的患者都有哪些標志性的臨床特征？對于mCRPC甚至mHSPC，基于基因檢測的PARP治療提前是否是大趨勢？

泌尿外科賀大林：患者全身狀況良好，tPSA維持在較低水平，但膀胱局部出現了進展，需要考慮神經內分泌分化或其他基因突變。對于此類患者，臨床上需要格外注意，基因檢測具有很大的意義。歐洲腫瘤內科學會建議予晚期前列腺癌患者常規(guī)進行二代基因測序ADDINEN.CITE.DATA［14］。有文獻報道BRCA1/2突變與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關，攜帶胚系BRCA1與BRCA2突變者患前列腺癌的風險比正常人分別增加4.5倍和8.3倍［15］。

腫瘤內科姚煜：在使用奧拉帕利治療mCRPC患者之前，應仔細考慮突變狀態(tài)。Ⅱ期TOPARP-A試驗ADDINEN.CITE.DATA［16］顯示：與生物標記物陰性患者相比，DDR基因突變患者的應答率、無進展生存期和總生存期（overall survival，OS）顯著改善，在16例DDR基因突變患者中，有14例對奧拉帕利反應良好，有效率高達88%；相較于野生型患者，DDR基因突變患者的中位放射學無進展生存期明顯延長（2.7個月vs.9.8個月，P=0.05）、OS延長（7.5個月 vs.13.8個月，P=0.05）。在DDR突變患者中，BRCA2攜帶者的應答最好。所有7例BRCA2患者的PSA水平都比基線水平下降了50%或更多，7例BRCA2患者中有5例有放射部分反應。此外，5例共濟失調毛細血管擴張基因突變有害的患者中有4例對奧拉帕利有反應。

泌尿外科李磊：一項大型前瞻性研究表明，BRCA2基因突變攜帶者發(fā)生前列腺癌的風險很高，且為侵襲性較強的類型，447例BRCA2攜帶者中有26例在隨訪期間被診斷為前列腺癌，BRCA2攜帶者的SIR模型為

4.45（95%CI：2.99～6.61），這種風險因前列腺癌的家族史和基因中突變的位置而異［17］。有報道建議對轉移性前列腺癌診斷中的同源重組

修復進行基因檢測，以確定可能受益于靶向治療的患者。此外建議對有轉移性前列腺癌病史、強烈惡性腫瘤家族史、德系猶太人血統(tǒng)或有生殖系突變家族史的患者進行生殖系基因檢測［12］。鑒于DDR基因與前列腺癌的密切關系及其潛在的治療價值，中國前列腺癌基因檢測專家組推薦具有明確相關家族史、已知家族成員攜帶胚系致病基因突變的低風險至中風險的前列腺癌患者，或所有高風險、極高風險、局部進展及轉移性前列腺癌患者進行DDR基因的胚系變異檢測。而對于mCRPC的患者，推薦進行至少包含DDR基因胚系及體細胞變異的檢測［18］。

4 總 結

ADT聯(lián)合其他靶向AR信號傳導的強效藥物是轉移性前列腺癌的標準一線治療方案，盡管該療法效果顯著且持久，但大部分患者最終還是會發(fā)展為CRPC。對于mCRPC患者而言，基因檢測可以幫助醫(yī)生更好地了解患者的疾病特征，并根據結果為患者制定更有效的治療方案。在前列腺癌的精準治療方案選擇中，以奧拉帕利為代表的PARP抑制劑已被證實可以通過“合成致死”機制作用于攜帶BRCA2突變的mCRPC患者。對于患者因腫瘤局部侵犯出現的癥狀，外科干預是一種有效的治療方法，可以在短期內明顯改善癥狀。綜上所述，外科干預和基因檢測與新一代藥物的使用相結合，為mCRPC患者提供了更多的治療選擇，從而提高患者的生存質量，改善其預后。

參考文獻：

［1］ BOEVE LMS，HULSHOF MCCM，VIS AN，et al.Effect onsurvival of androgen deprivation therapy alone compared to androgen deprivation therapy combined with concurrent radiation therapy to the prostate in patients with primary bone metastatic prostate cancer in a prospective randomised clinical trial：data from the HORRAD Trial［J］.Eur Urol，2019，75（3）：410-418.

［2］ TOSCO L，BRIGANTI A，DAMICO A V，et al.Systematic review of systemic therapies and therapeutic combinations with local treatments for high-risk localized prostate cancer［J］.Eur Urol，2019，75（1）：44-60.

［3］ DE BONO J，MATEO J，FIZAZI K，et al.Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer［J］.N Engl J Med，2020，382（22），2091-2102.

［4］ KIM AH，KONETY B，CHEN Z，et al.Comparative effectiveness of local and systemic therapy for t4 prostate cancer［J］.Urology，2018，120：173-179.

［5］ ZHONG M，GERSBACH E，ROHAN SM，et al.Primary adenocarcinoma of the urinary bladder：differential diagnosis and clinical relevance［J］.Arch Pathol Lab Med，2013，137（3）：371-381.

［6］ MIYASAKA Y，KAWAMURA H，SATO H，et al.Carbon ion radiotherapy for prostate cancer with bladder invasion［J］.BMC Urol，2021，21（1）：106.

［7］ 郭長城，楊斌，琚建軍，等.T4期前列腺癌手術治療的療效分析［J］.中華泌尿外科雜志，2021，42（9）：700-705.

［8］ YUAN P，WANG S，SUN X，et al.Quality of life among patients after cystoprostatectomy as the treatment for locally advanced prostate cancer with bladder invasion［J］.Aging Male，2019，23（5）：847-853.

［9］ 江偉凡，孫光，劉曉強，等.膀胱轉移癌的診斷與治療（附10例報告）［J］.中國現代醫(yī)學雜志，2010，20（3）：418-421.

［10］ MOHANTY SK，SMITH SC，CHANG E，et al.Evaluation of contemporary prostate and urothelial lineage biomarkers in a consecutive cohort of poorly differentiated bladder neck carcinomas［J］.Am J Clin Pathol，2014，142：173-183.

［11］ SLADE D.PARP and PARG inhibitors in cancer treatment［J］.Genes Dev，2020，34 （5-6）：360.

［12］ LEVEE A，LIN CY，POSADAS E，et al.Clinicalutility of olaparib in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer：a review of current evidence and patient selection［J］.Onco Targets Ther，2021，14：4819-4832.

［13］ KWON DH，CHOU J，YIP SM，et al.Differential treatment outcomes in BRCA1/2-，CDK12-，and ATM-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer［J］.Cancer，2021，127（12）：1965-1973.

［14］ MOSELE F，REMON J，MATEO J，et al.Recommendations for the use of next-generation sequencing （NGS） for patients with metastatic cancers：a report from the ESMO Precision Medicine Working Group［J］.Ann Oncol，2020，31（11）：1491-1505.

［15］ LEAO RRN，PRICE AJ，JAMES HAMILTON R.Germline BRCA mutation in male carriers-ripe for precision oncology？［J］.Prostate Cancer Prostatic Dis，2018，21（1）：48-56.

［16］ MAYEO J，CARREIRA S，SANDHU S，et al.DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer［J］N Engl J Med，2015，373（18）：1697-1708.

［17］ NYBERG T，FROST D，BARROWDALE D，et al.Prostate cancer risks for male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers：a prospective cohort study［J］.Eur Urol，2020，77（1）：24-35.

［18］ 朱耀.中國前列腺癌患者基因檢測專家共識（2020年版）［J］.中國癌癥雜志，2020，30（7）：551-560.

（編輯 何宏靈）