鹽酸嗎啡滲透泵片片芯促滲劑研究*

周成林，張安杰，張?zhí)珎?，王?shū)蘭，毛文星，封海霞△

（1.西南藥業(yè)股份有限公司，重慶 400038；2.重慶市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院·國(guó)家藥品監(jiān)督管理局麻醉精神藥品質(zhì)量監(jiān)測(cè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 401121）

嗎啡是世界衛(wèi)生組織（WHO）公認(rèn)的三階梯止痛方法中第三階梯強(qiáng)阿片類藥物代表，可有效減輕癌癥患者的疼痛度，改善睡眠質(zhì)量，提高生存質(zhì)量。嗎啡緩釋片藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，服用方便［1-2］。目前，國(guó)內(nèi)上市的嗎啡緩釋片有萌蒂（中國(guó)）制藥有限公司的硫酸嗎啡緩釋片和西南藥業(yè)股份有限公司的鹽酸嗎啡緩釋片，均為12 h 緩釋。嗎啡滲透泵片可達(dá)24 h 緩釋，臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)明顯，但受限于產(chǎn)品處方工藝的設(shè)計(jì)，有效期內(nèi)易出現(xiàn)溶出度明顯下降，以及批內(nèi)、批間溶出度重復(fù)性不佳等問(wèn)題。滲透劑是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。常見(jiàn)促滲劑有3類，第一類為常用的滲透壓活性物質(zhì)，如乳糖［3］、氯化鈉［4-5］、甘露醇、蔗糖［6］、葡萄糖［7］、山梨醇［8］等，具有調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，可單用也可聯(lián)用［9-10］；第二類為常見(jiàn)的崩解劑；第三類為高分子聚合物。本研究中探討了不同種類促滲劑對(duì)鹽酸嗎啡滲透泵片片芯釋藥行為的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

HZ-12L型高效濕法造粒機(jī)，SZL-125B型錐形濕整粒機(jī)，均購(gòu)自重慶南方制藥機(jī)械廠；DPL-Ⅱ型多功能制粒制丸包衣機(jī)（重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司）；SH-50L 型雙錐混合機(jī)（重慶市江光醫(yī)藥化工設(shè)備廠）；ZP10A型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（北京新龍立科技有限公司）；BG1-5 型高效包衣機(jī)（中航工業(yè)北京航空制造工程研究所）；FADT-1202RC 型自動(dòng)溶出度儀（上海富科思分析儀器有限公司）；Agilent 1260型高效液相色譜儀（美國(guó)Agilent 公司）；SHH-27W-SD 型藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（重慶市永生實(shí)驗(yàn)儀器廠）。

1.2 試藥

鹽酸嗎啡原料藥（青海制藥廠有限公司，批號(hào)為20200904）；乳糖（德國(guó)美劑樂(lè)兩合公司，批號(hào)為FS210501095）；氯化鈉（中鹽云虹湖北制藥股份有限公司，批號(hào)為20210611）；甘露醇（廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司，批號(hào)為F121E）；羥乙基纖維素（HEC，Ashland Specialty Ingredients G.P，批號(hào)為V0759）；羧甲基淀粉鈉（CMS-Na，湖州展望藥業(yè)有限公司，批號(hào)為20211203）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa，Dupont Nutrition USA Inc.，批號(hào)為32010211013）；嗎啡對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)為043-9209，含量為100.0%）；甲醇（色譜純，美國(guó)Thermo Fisher公司）；磷酸二氫鉀（分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 體外釋放度測(cè)定

2.1.1 色譜條件

色譜柱：Agilent Eclipse Plus C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：甲醇-0.05 mol/ L 磷酸二氫鉀溶液（1∶4，V/V）；流速：1 mL/ min；柱溫：25 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：280 nm；進(jìn)樣量：20μL。

2.1.2 釋放度測(cè)定方法

按2020 年版《中國(guó)藥典（四部）》通則0931 第一法溶出度與釋放度測(cè)定法測(cè)定。取樣品6 片，釋放介質(zhì)為900 mL pH 6.8 磷酸緩沖液，介質(zhì)溫度（37 ± 0.5）℃，轉(zhuǎn)速為100 r/min。分別于1，4，8，12，20 h 時(shí)取溶出液，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。取嗎啡對(duì)照品適量，精密稱定，用流動(dòng)相溶解并定量稀釋成每1 mL含40μg的溶液，作為嗎啡對(duì)照品貯備液；精密量取1 mL，加pH 6.8的磷酸鹽緩沖液稀釋成每1 mL含嗎啡20μg的溶液，即得對(duì)照品溶液。按2.1.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，按外標(biāo)法計(jì)算累積釋放度，繪制每組處方的累積釋放曲線。

2.2 促滲劑種類與用量篩選

滲透壓活性物質(zhì)：取滲透壓活性物質(zhì)氯化鈉、乳糖、甘露醇（占處方比例的50%），按處方工藝進(jìn)行制粒、壓片，常規(guī)半透膜包衣，繪制釋放曲線，詳見(jiàn)圖1 A?？梢?jiàn)，3 種滲透壓活性物質(zhì)均符合要求，乳糖的釋放曲線居中，符合要求。另外，考慮到鹽酸嗎啡的溶解性、壓片的成型性、物料的吸濕性等因素，優(yōu)選乳糖為促滲劑，并分別以40%，50%，60%乳糖進(jìn)行制粒、混合、壓片，常規(guī)半透膜包衣，繪制釋放曲線，詳見(jiàn)圖1 B。可見(jiàn)，累積釋放度隨乳糖用量的增加而增加。

圖1 促滲劑種類與用量篩選試驗(yàn)（n=6）A.不同滲透壓活性物質(zhì) B.不同比例乳糖 C.不同崩解劑 D.不同用量高分子聚合物Fig.1 Screening test for types and dosages of permeation enhancers（n=6）A.Active substances with different osmotic pressures B.Lactose with different proportions C.Different disintegrants D.Polymer with different dosages

崩解劑：以乳糖為滲透壓活性物質(zhì)，按處方比例稱取原輔料。分別以10%CMS-Na（內(nèi)加）、20%CMS-Na（內(nèi)加）、5%CCNa（內(nèi)加）、5%CCNa（1/ 2 內(nèi)加，1/ 2 外加）、15%CCNa（內(nèi)加）、不加崩解劑6 種情況進(jìn)行制粒、壓片、包衣，分別測(cè)定1，4，8，12，20 h 時(shí)的累積釋放度，繪制釋放曲線，詳見(jiàn)圖1 C。可見(jiàn)，累積釋放度隨崩解劑用量的增加呈增加趨勢(shì)，不加崩解劑的釋放曲線呈上升趨勢(shì)，符合要求，4，8，12，20 h 時(shí)的累積釋放度應(yīng)分別為標(biāo)示量的15%～40%、40%～65%、60%～85%、85%以上。

高分子聚合物：按處方比例稱取原輔料，分別以0，4%，8%，12%HEC 進(jìn)行制粒、壓片、包衣，分別于1，4，8，12，20 h時(shí)測(cè)定累積釋放度，繪制釋放曲線，詳見(jiàn)圖1 D?？梢?jiàn)，累積釋放度隨HEC 用量的增加，呈增加趨勢(shì)；不加HEC的釋放曲線呈上升趨勢(shì)，符合要求。

2.3 驗(yàn)證試驗(yàn)

根據(jù)單因素考察結(jié)果，以60%乳糖為促滲劑，按處方比例加入主藥混勻，加入黏合劑制粒、干燥、整粒、混合、壓片，常規(guī)半透膜包衣，驗(yàn)證3 批。結(jié)果，3 批釋放曲線均符合要求，工藝穩(wěn)定，具有良好的重復(fù)性。詳見(jiàn)表1和圖2。

表1 3批驗(yàn)證樣品體外累積釋放度測(cè)定結(jié)果（%，n=6）Tab.1 Determination results of the cumulative release in vitro of three batches of validation samples（%，n=6）

圖2 3批驗(yàn)證樣品的釋放曲線（n=6）Fig.2 Release curves of three batches of validation samples（n=6）

2.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)

分別取3 批驗(yàn)證樣品，置藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，于溫度（40 ± 2）℃、相對(duì)濕度（75 ± 5）%條件下，加速試驗(yàn)3 個(gè)月和6 個(gè)月，按2.1 項(xiàng)下方法測(cè)定釋放度，考察釋放曲線的穩(wěn)定性。結(jié)果，3 批驗(yàn)證樣品的體外累積釋放度在加速試驗(yàn)3 個(gè)月、6 個(gè)月無(wú)顯著變化。詳見(jiàn)表2。

表2 3批驗(yàn)證樣品加速試驗(yàn)［溫度（40±2）℃，RH（75±5）%］結(jié)果（%，n=6）Tab.2 Determination results of the accelerated test with temperature of（40 ± 2）℃and RH of（75 ± 5）% of three batches of validation samples（%，n=6）

3 討論

滲透泵片的釋藥動(dòng)力主要依靠包衣膜內(nèi)外的滲透壓差，但藥物本身的滲透壓不足以維持藥物的緩釋，需加入促滲劑調(diào)節(jié)滲透壓，確保藥物按規(guī)律釋放。滲透促進(jìn)劑為能產(chǎn)生滲透壓的活性物質(zhì)，包括促滲劑和促滲透聚合物，分別應(yīng)用在單室滲透泵、多室滲透泵［11］。其中，促滲劑通常指乳糖、氯化鎂、硫酸鉀、葡萄糖、甘露醇、尿素等；促滲透聚合物為交聯(lián)或非交聯(lián)的親水聚合物，一般以輕度交聯(lián)為佳，多為共價(jià)鍵交聯(lián)或氫鍵鍵合。滲透壓活性物質(zhì)起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，用量與一級(jí)釋藥時(shí)間有關(guān)。單室滲透泵片的釋放動(dòng)力為包衣膜內(nèi)外滲透壓差，主要與藥物的溶解度、滲透壓活性物質(zhì)種類及用量有關(guān)。鹽酸嗎啡可溶于水，需加入適量滲透壓活性物質(zhì)才能形成持續(xù)的滲透壓，確保主藥緩慢、均勻地從釋藥孔中釋放，呈現(xiàn)24 h緩釋特征。

本研究結(jié)果顯示，鹽酸嗎啡的累積釋放度隨乳糖用量的增加呈增加趨勢(shì)，最終確定促滲透劑為60%乳糖。CMS-Na主要作為崩解劑、乳化劑等［12］。曾考察CMS-Na作為崩解劑，結(jié)果累積釋放度隨CMS-Na 用量的增加呈增加趨勢(shì)，但不符合本品的緩釋規(guī)律，即不滿足4，8，12，20 h 時(shí)的溶出量應(yīng)分別為標(biāo)示量的15%～40%、40%～65%、60%～85%、85%以上。CCNa 通常作為崩解劑，用于固體分散體的載體［13］。曾考察5%CCNa（內(nèi)加）、5%CCNa（1/ 2 內(nèi)加，1/ 2 外加）、15%CCNa（內(nèi)加）作為崩解劑，結(jié)果5%CCNa 內(nèi)、外加對(duì)釋放曲線幾乎無(wú)影響，累積釋放度隨用量的增加呈增加趨勢(shì)，但不符合本品的緩釋規(guī)律。HEC 作為非離子型的親水性和溶蝕性高分子聚合物，其累積釋放度隨HEC 用量的增加呈增加趨勢(shì)，但不符合本品的緩釋規(guī)律。最終確定片芯中不含崩解劑和高分子聚合物。

綜上所述，以60%乳糖為促滲劑，按常規(guī)方法制備的鹽酸嗎啡滲透泵片的緩釋特征顯著。加速試驗(yàn)3個(gè)月、6 個(gè)月的體外累積釋放度無(wú)明顯變化，表明產(chǎn)品釋放曲線穩(wěn)定，體外釋放符合設(shè)計(jì)要求。