病證結(jié)合的支氣管哮喘中醫(yī)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究進(jìn)展

〔摘要〕 支氣管哮喘作為全球最主要的公共衛(wèi)生問題之一，患病人數(shù)居高不下，給社會(huì)各界帶來較沉重的負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥在哮喘防治方面展現(xiàn)了一定優(yōu)勢(shì)，而病證結(jié)合的哮喘模型是研究哮喘病因病機(jī)的重要載體。將近5年來有關(guān)支氣管哮喘的中醫(yī)證候動(dòng)物模型按照實(shí)證、虛證、虛實(shí)夾雜證進(jìn)行分類研究，梳理總結(jié)各個(gè)模型建立的方法，以期為中醫(yī)藥科研人員研究哮喘的中醫(yī)辨證論治，建立符合支氣管哮喘證候特征的病證結(jié)合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型提供新思路。

〔關(guān)鍵詞〕 哮喘;病證結(jié)合;動(dòng)物模型;宏觀證候特征;微觀證候特征;模型評(píng)價(jià)

〔中圖分類號(hào)〕R256.1" " " " "〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A" " " " " 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.01.029

Research progress on the Chinese medicine experimental animal models of bronchial asthma based on disease-pattern combination

XU Yufang， MA Shuai， WANG Haipeng， CHEN Anqi， NAZILA Tuluhong， LIU Qiaoyun，

WANG Baotuan， HE Jinxiu， CHEN Yifei*

School of Chinese Medicine， Xinjiang Medical University， Urumqi， Xinjiang 830011， China

〔Abstract〕 Bronchial asthma， as one of the global major public health issues， has a persistently high number of patients， posing a heavy burden on various sectors of society. Chinese medicine has demonstrated certain advantages in the prevention and treatment of asthma， and the asthma model based on disease-pattern combination serves as an important vehicle for studying the etiology and pathogenesis of asthma. This article classifies and reviews Chinese medicine experimental animal models of bronchial asthma over the past five years into excess pattern， deficiency pattern， and mixed deficiency and excess pattern， summarizing the methods for establishing each model. The aim is to provide new ideas for Chinese medicine researchers studying the pattern identification and treatment of asthma and to establish disease-pattern combination experimental animal models which are in accordance with pattern characteristics of bronchial asthma.

〔Keywords〕 asthma; disease-pattern combination; animal model; macroscopic pattern characteristics; microscopic pattern characteristics; model evaluation

支氣管哮喘（以下簡(jiǎn)稱“哮喘”），是一種由多種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，在刺激因素影響下可引發(fā)氣道高反應(yīng)性，常伴有喘息、胸悶、咳嗽、氣促等癥狀[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)哮喘患病率和發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，成年人哮喘患病率達(dá)4.2%，有近4 570萬成人哮喘患者[2]。哮喘常在夜間和清晨發(fā)作，并可引發(fā)多種肺部感染性疾病，對(duì)患者的生活質(zhì)量和身心健康造成嚴(yán)重影響。常規(guī)治療采用霧化吸入糖皮質(zhì)激素類藥物的方法，目前西藥治療哮喘雖可有效抗炎、減輕氣道高反應(yīng)性，但藥物作用時(shí)間偏短[3]，長(zhǎng)期使用有依從性較差的問題[4]。長(zhǎng)期吸入過量糖皮質(zhì)激素類藥物也會(huì)造成腎上腺功能抑制，造成骨質(zhì)疏松等全身性不良反應(yīng)，且不同裝置吸入的藥物在肺部的沉積率不同，肺部吸收率越高，全身不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)就越大[5]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，哮喘屬于“哮病”范疇，哮病系風(fēng)痰伏肺，多因素體稟賦異常，復(fù)加外邪、飲食、情志、勞倦等誘因，致氣滯痰阻、氣道攣急、反復(fù)發(fā)作性的痰鳴氣喘疾患。臨床以呼吸急促、喉中哮鳴、胸悶或咳嗽，甚則喘息不得平臥為主要表現(xiàn)[6]。哮喘按照證候分類分為實(shí)證類、虛證類和虛實(shí)夾雜證類，其中實(shí)證類包括冷（寒）哮、熱哮、風(fēng)哮，虛證類包括肺氣虛證、肺脾氣虛證、肺腎氣虛證、肺腎陽虛證[7]。

多項(xiàng)研究表明，中醫(yī)治療哮喘有很大優(yōu)勢(shì)，特別是辨證論治，為臨床提供了更加靈活有效的診療手段，顯示了中醫(yī)藥在治療哮喘方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[8-11]。病證結(jié)合動(dòng)物模型是中醫(yī)理論研究與臨床實(shí)踐相結(jié)合的重要橋梁[12]。由于單一的動(dòng)物模型具有局限性，目前用于科學(xué)研究的哮喘病證結(jié)合動(dòng)物模型暫無統(tǒng)一的建模標(biāo)準(zhǔn)。因此，根據(jù)哮喘中醫(yī)證型結(jié)合臨床診斷指標(biāo)，建立具有科學(xué)性、合理性、高重復(fù)性的病證結(jié)合中醫(yī)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，對(duì)深入研究哮喘的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。本文整理歸納并分析近年來哮喘不同證型中醫(yī)動(dòng)物模型的造模與評(píng)價(jià)方法，以期為中醫(yī)藥科研人員研究哮喘中醫(yī)辨證論治，建立符合哮喘證候特征的病證結(jié)合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型提供新思路。

1 實(shí)證

1.1" 寒哮

寒哮多由于感受寒邪后，伏痰失于表散，肺失宣降所致，常表現(xiàn)為呼吸急促、喉中痰鳴有聲、舌淡苔滑、形寒怕冷等[13]。趙曄等[14]依據(jù)“形寒飲冷則傷肺”的原理，對(duì)大鼠施加外寒刺激，建立大鼠寒哮模型。大鼠出現(xiàn)呼吸困難急促、打噴嚏等冷哮癥候表現(xiàn)，支氣管出現(xiàn)明顯的病理改變?nèi)绻鼙谏掀そM織細(xì)胞脫落、氣道炎性浸潤(rùn)水腫等，提示模型建立成功。同時(shí)，該研究每日為大鼠灌服小青龍湯水煎劑，通過“以方測(cè)證”的方法[15]減少證候?qū)傩耘袆e的主觀性系統(tǒng)誤差，利用此方反證寒哮模型的穩(wěn)定可靠性。余建瑋等[16]于大鼠腹腔注射抗原液[卵清白蛋白（ovalbumin，OVA）及氫氧化鋁]使其致敏，將大鼠置于低溫環(huán)境中，給予冷風(fēng)吹襲，大鼠出現(xiàn)惡寒、扎堆少動(dòng)、四肢不溫等表現(xiàn)，肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中嗜酸性粒細(xì)胞占比升高，細(xì)胞因子含量改變，支氣管內(nèi)和肺組織中有明顯的病理改變，說明寒哮模型建立成功。方向明、蔡旻等[17-20]與余建瑋等[16]造模方法、證候表現(xiàn)、病理改變相同，且用平喘寧湯劑（麻黃、細(xì)辛、浙貝母、陳皮、杏仁、黃芪、半夏、地龍、紫蘇子、太子參、防風(fēng)）對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃，進(jìn)行方藥反證。

1.2" 熱哮

熱哮由于肺、脾、腎三臟俱損，痰濕內(nèi)伏，遭受風(fēng)熱外襲，觸發(fā)伏痰，肺失宣降，氣機(jī)不暢，引發(fā)哮病，表現(xiàn)為胸悶、咳嗽、痰黃、痰黏稠等癥狀。王禹清、王浩等[21-22]對(duì)大鼠致敏激發(fā)哮喘后，以高脂高糖飼料和脂肪乳喂食大鼠，用恒溫鼓風(fēng)箱[溫度（37±2） ℃，濕度35%～45%]給大鼠施加風(fēng)熱刺激，待大鼠出現(xiàn)明顯熱象表現(xiàn)如舌紅、口鼻處見黏性分泌物、小便色黃等，并且肺泡腔有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，微觀病理指標(biāo)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-17、IL-6發(fā)生變化，大鼠氣道阻力明顯升高，提示造模成功。造模后用定喘方對(duì)大鼠灌胃，進(jìn)行藥物反證。方向明等[23]對(duì)大鼠致敏后，用細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）稀釋液滴鼻，超聲霧化后誘發(fā)哮喘，大鼠出現(xiàn)煩躁、汗多、口渴等表現(xiàn)，支氣管管壁增厚，有明顯病理變化，提示造模成功。采用龍麻金寧方（由地龍、炙麻黃、生石膏、葶藶子等7味藥物組成）對(duì)大鼠灌胃給藥，進(jìn)行方藥反證，驗(yàn)證龍麻金寧方治療氣道重塑的有效性。盧立偉等[24]給予大鼠高脂飼料灌胃，致敏后，將大鼠放入溫度（33±2） ℃、相對(duì)濕度95%±3%的濕熱環(huán)境中，將大鼠放入霧化箱中，激發(fā)哮喘。造模后，大鼠大便溏泄或黏膩加重，漸見肛周污穢、紅腫，倦怠，肺組織及間質(zhì)出現(xiàn)明顯的病理改變，大鼠微觀病理指標(biāo)降低，說明大鼠氣道重塑，模型建立成功。

1.3" 風(fēng)哮

風(fēng)哮發(fā)病多由于感受外邪（如異常氣候、異味、粉塵、花粉、塵螨等），影響肺氣宣降，以及飲食不調(diào)、情志不節(jié)導(dǎo)致內(nèi)風(fēng)引動(dòng)伏痰，常表現(xiàn)出鼻癢、眼癢、鼻塞、噴嚏、流涕等先兆癥狀，或見肌膚風(fēng)團(tuán)、疹塊，發(fā)作時(shí)喉中如吹哨笛聲[25]。《素問·風(fēng)論篇》言：“風(fēng)者，善行而數(shù)變?！庇娠L(fēng)邪引發(fā)的疾病發(fā)病急、傳變快。過敏性哮喘具有起病急、發(fā)病快、易反復(fù)發(fā)作、與過敏原接觸即發(fā)等特點(diǎn)，與中醫(yī)學(xué)“風(fēng)為陽邪、風(fēng)性主動(dòng)、善行數(shù)變”的性質(zhì)和特點(diǎn)相似[26]。因此，在整理風(fēng)哮模型時(shí)，本研究認(rèn)為過敏性哮喘動(dòng)物模型屬于中醫(yī)風(fēng)哮動(dòng)物模型。周玲慧等[27]于小鼠腹腔注射艾蒿花粉粗提物（mugwort pollen extract， MPE）與氫氧化鋁的混懸液對(duì)其致敏，用PBS滴鼻激發(fā)致喘，建立小鼠過敏性哮喘模型，待小鼠肺組織有明顯的炎癥改變、氣道高反應(yīng)性等過敏性哮喘表現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞比例顯著升高，血清微觀指數(shù)顯著升高，說明模型建立成功。湯敏丹等[28]研究發(fā)現(xiàn)，皮膚與腹腔兩種致敏途徑建立的過敏性小鼠哮喘模型均可模擬人類哮喘疾病，兩組小鼠血管和支氣管周圍均可見明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和明顯病理改變，但腹腔致敏組系統(tǒng)免疫反應(yīng)更強(qiáng)，經(jīng)皮致敏組局部免疫反應(yīng)更強(qiáng)，兩種方法均能成功建立過敏性哮喘模型。馬文靜等[29]使用OVA與氫氧化鋁混合液聯(lián)合百日咳類毒素對(duì)大鼠進(jìn)行5點(diǎn)（包括雙后足趾、雙側(cè)腹股溝皮下及腹腔）注射，經(jīng)最初致敏后，讓大鼠霧化吸入OVA并激發(fā)哮喘，建立過敏性哮喘大鼠模型，大鼠出現(xiàn)肺組織IL-5、IL-13水平升高，IL-10水平降低等相關(guān)免疫指標(biāo)的變化，說明模型建立成功，又加以溫通方對(duì)大鼠灌胃進(jìn)行方藥反證。本研究在對(duì)實(shí)證哮喘動(dòng)物模型的研究中，分別匯總了寒哮、熱哮、風(fēng)哮的模型復(fù)制方法。詳見表1。

2 虛證

2.1" 肺氣虛證

肺氣虛證哮喘是哮喘較常見的一種證型，由于衛(wèi)外不固，易感觸風(fēng)邪，或挾寒、濕、熱，傷于衛(wèi)表，上受于肺，發(fā)為哮[30]。孫雅妮等[31]使用液態(tài)鋁溶液于小鼠腹腔致敏后，用液態(tài)鋁溶液對(duì)小鼠滴鼻誘發(fā)哮喘，將小鼠放于煙薰箱中，采用煙熏法復(fù)制肺氣虛證小鼠哮喘模型，小鼠出現(xiàn)呼吸急促、腹肌抽動(dòng)及肢體蜷縮成團(tuán)以及呼吸急促、咳嗽等類似人類肺氣虛證哮喘癥狀的變化，并有脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)、T淋巴細(xì)胞增殖和B淋巴細(xì)胞增殖功能明顯下降等免疫指標(biāo)的改變，即為肺氣虛證哮喘模型建立成功。

2.2" 肺脾氣虛證

肺脾氣虛證哮喘是由于風(fēng)寒濕邪襲表，臟腑功能失調(diào)，脾失運(yùn)化，津液聚而生濕化為痰飲，久而化熱，濕熱郁于肺則痰鳴氣喘[32]。其多表現(xiàn)為倦怠乏力、咳痰清稀為白痰、納差、便溏等癥狀[33]。于少泓[34]將大鼠置于密閉造模箱內(nèi)薰香煙，用番瀉葉浸液灌胃，并用抗原液于大鼠腹腔注射致敏，霧化吸入OVA及PBS緩沖液激發(fā)哮喘，復(fù)制肺脾氣虛證哮喘模型，大鼠出現(xiàn)少動(dòng)、毛發(fā)無光澤、喘促、便質(zhì)稀水樣、四肢癱軟等表現(xiàn)，證明此模型建立成功。再用健脾疏肺食療方進(jìn)行方藥反證。

2.3" 肺腎氣虛證

由于哮病反復(fù)發(fā)作，肺氣不足，久病則累及腎氣;或素體虛弱，年老體衰，過度勞累，導(dǎo)致腎虛不能納氣。肺虛則津液失布，痰阻氣道，肅降無權(quán)，衛(wèi)氣不固，則易遭外邪內(nèi)侵;腎氣虧虛，氣不歸元，水液積聚成痰，上逆于肺，肺氣的肅降功能進(jìn)一步惡化[35]。厲蓓等[36]根據(jù)中醫(yī)學(xué)“恐傷腎”理論和嚙齒類動(dòng)物領(lǐng)地占領(lǐng)意識(shí)，挑選鼠齡偏大、單籠飼養(yǎng)、攻擊性強(qiáng)的C57BL/6J小鼠作為入侵者，將鼠齡偏小、群居的BALB/c小鼠作為定居者，讓BALB/c小鼠產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，結(jié)合OVA誘導(dǎo)建立肺腎氣虛證哮喘模型，小鼠出現(xiàn)噴嚏、咳嗽、呼吸急促、毛色干枯、蜷縮倦怠、自主活動(dòng)少、小便尿量增多等類似人類哮喘的表現(xiàn)，在曠場(chǎng)試驗(yàn)中表現(xiàn)出焦慮、對(duì)新環(huán)境適應(yīng)力下降等行為學(xué)改變，且小鼠有氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、水腫等病理改變，說明此模型建立成功。

2.4" 肺腎陽虛證

肺腎陽虛證哮喘多由于平素咳、喘等癥狀反復(fù)發(fā)作，經(jīng)久難愈，肺氣虛耗，寒邪侵襲，陽氣受損，病久傷腎;或先天不足，年老體衰，腎陽虛弱，無以蒸化水液，凝液成痰，腎虛無法納氣;或后天操勞過度，腎精損耗，補(bǔ)之不足，陰虧及陽[37]。厲蓓[38]對(duì)大鼠使用反復(fù)OVA激發(fā)哮喘的方法建立肺氣虛哮喘模型，在此基礎(chǔ)上采用兩種方法建立肺腎陽虛證哮喘模型：對(duì)大鼠施加復(fù)合應(yīng)激因素（寒冷環(huán)境、慢性間斷足底電刺激、制動(dòng)、強(qiáng)迫游泳）誘導(dǎo)腎陽虛模型，同時(shí)變換應(yīng)激順序，避免大鼠適應(yīng)應(yīng)激，并讓大鼠吸入OVA激發(fā)哮喘;對(duì)大鼠皮下多點(diǎn)注射皮質(zhì)酮，誘導(dǎo)腎陽虛模型，并讓大鼠吸入OVA激發(fā)哮喘。兩種方法建立的哮喘模型大鼠均表現(xiàn)出毛色暗淡、畏寒喜暖、蜷縮拱背、精神萎頓、大便稀溏或干結(jié)、小便量少、舌暗有瘀斑等，可聞及明顯的痰鳴音，曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)總跨格數(shù)及水平活動(dòng)、垂直活動(dòng)、糞便粒數(shù)明顯減少，交感/副交感功能紊亂，以上反應(yīng)均提示肺腎陽虛證大鼠哮喘模型建立成功。本研究在針對(duì)虛證哮喘動(dòng)物模型的研究中，分別匯總了肺氣虛證、肺脾氣虛證、肺腎氣虛證、肺腎陽虛證的模型復(fù)制方法。詳見表2。

3 虛實(shí)夾雜證

多種因素（如痰阻、氣滯、陰虛、陽虛等）均可致血瘀的產(chǎn)生，而血瘀會(huì)對(duì)肺的肅降功能產(chǎn)生影響，最終導(dǎo)致痰瘀互結(jié)。痰瘀互結(jié)是哮喘久延不愈的夙根[39]。王文麗等[40]對(duì)大鼠霧化激發(fā)哮喘后，聯(lián)合煙熏法復(fù)制肺氣虛大鼠模型，以高脂飲食聯(lián)合長(zhǎng)期激怒法建立氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)動(dòng)物模型，大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)緩慢，逐漸出現(xiàn)精神萎靡、自發(fā)活動(dòng)減少、毛發(fā)枯黃無光澤等證候，并伴有四肢末端指腹、口周皮膚顏色深等癥狀，大鼠支氣管有管腔狹窄、黏膜增厚等病理性改變，提示痰瘀互結(jié)證大鼠哮喘模型建立成功。該研究還用自擬痰瘀同治方（半夏、陳皮、茯苓、白術(shù)、甘草、牡丹皮、赤芍、木香、麻黃、杏仁、石膏、地龍、鉤藤）給予大鼠灌胃給藥，進(jìn)行方藥反證。

4 總結(jié)

多數(shù)研究者用大鼠建立哮喘模型，因其易誘導(dǎo)出與人類相似的過敏反應(yīng)，且來源廣、價(jià)格低、體積大、便于操作。哮喘中醫(yī)動(dòng)物模型的建立包括致敏與激發(fā)階段，常用OVA磷酸緩沖液霧化吸入或LPS滴鼻激發(fā)來模擬人類致敏階段，采用病證結(jié)合與以方測(cè)證法。這種病證結(jié)合模型體現(xiàn)動(dòng)物宏觀表征，依“有是證用是方”理論，可為臨床診療提供參考。多項(xiàng)研究使動(dòng)物模型兼具病癥與證候表現(xiàn)，建立模型后多采用灌胃給藥驗(yàn)證可靠性。但此類模型依賴實(shí)驗(yàn)室特定條件，與臨床有差距，難以完全模擬人類疾病全過程，仍需探索完善。

經(jīng)過大量文獻(xiàn)綜述，本研究認(rèn)為制備哮喘中醫(yī)動(dòng)物模型時(shí)，應(yīng)研究動(dòng)物行為學(xué)和微觀指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化，量化證候標(biāo)準(zhǔn)，使宏觀指標(biāo)與臨床哮喘分型精準(zhǔn)匹配以提高吻合度。選擇微觀指標(biāo)要貼合哮喘病理機(jī)制，揭示不同證型微觀指標(biāo)差異，量化檢測(cè)以提高準(zhǔn)確性。建立病證結(jié)合模型有助于探究疾病病理本質(zhì)并為中醫(yī)哮喘證型的客觀化研究開拓思路。

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〔收稿日期〕2024-06-30

〔基金項(xiàng)目〕新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2022D01C724）;新疆地區(qū)高發(fā)疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題（2023B05）;新疆醫(yī)科大學(xué)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目（X202310762047）。

〔通信作者〕*陳乙菲，女，博士，副教授，E-mail：cyfEileen@163.com。