中醫(yī)藥調控短鏈脂肪酸治療功能性便秘研究進展

〔摘要〕 功能性便秘是一種常見的胃腸道疾病，會給患者帶來諸多不適和困擾。短鏈脂肪酸作為一種重要的腸道菌群代謝產(chǎn)物，在腸道中扮演著重要的角色，對腸道健康、免疫系統(tǒng)、營養(yǎng)吸收等方面都具有重要影響，與功能性便秘的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。近年來，中醫(yī)藥治療功能性便秘的機制備受關注，通過綜述相關文獻，總結短鏈脂肪酸在調節(jié)腸道蠕動、促進糞便排泄等方面的作用機制，探討其在中醫(yī)藥治療功能性便秘中的應用前景，以期為臨床進一步應用中醫(yī)藥治療功能性便秘提供理論依據(jù)。

〔關鍵詞〕 功能性便秘;短鏈脂肪酸;中醫(yī)藥;腸道菌群;信號通路

〔中圖分類號〕R256.3" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.01.028

Research progress on the treatment of functional constipation by

regulating short-chain fatty acids with Chinese medicine

ZHANG Xuan1， SUI Nan2*

1. Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang， Liaoning 110847，China; 2. The Third Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang， Liaoning 110003， China

〔Abstract〕 Functional constipation is a common gastrointestinal disease that causes many discomforts and troubles for patients. Short-chain fatty acids， important metabolites produced by gut microbiota， play a crucial role in the intestine， exerting significant influences on intestinal health， the immune system， nutrient absorption， and other aspects. They are closely related to the occurrence and development of functional constipation. In recent years， the mechanism of Chinese medicine in treating functional constipation has received much attention. By reviewing relevant literature， this paper summarizes the mechanism of short-chain fatty acids in regulating intestinal peristalsis and promoting fecal excretion， and explores their application prospects in the treatment of functional constipation with Chinese medicine， in order to provide a theoretical basis for further clinical application of Chinese medicine in treating functional constipation.

〔Keywords〕 functional constipation; short-chain fatty acids; Chinese medicine; gut microbiota; signaling pathway

功能性便秘（functional constipation， FC）是臨床常見的胃腸道疾病，主要表現(xiàn)為排便次數(shù)少、排便費力、排便不盡感、肛門直腸阻塞感、糞便干結等癥狀[1]。2021年，全球成人FC患病率為6.6%～11.7%，女性患者更為多見，女性與男性的患病率比值約為1.5∶1[2-3]。FC的發(fā)生機制尚未明確，現(xiàn)代醫(yī)學認為，F(xiàn)C的發(fā)生可能與結腸組織Cajal間質細胞（interstitial cells of Cajal， ICC）功能異常、水通道蛋白（aquaporin， AQP）表達異常、腸神經(jīng)遞質功能紊亂以及腸道菌群失衡等有關[4-5]。腸道菌群在人體中扮演著極為重要的角色，對人體的消化、免疫、代謝、神經(jīng)等多個方面都有深遠影響，腸道菌群中的有益菌可以幫助消化食物、促進腸道蠕動，并產(chǎn)生一些有益的代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid， SCFA），對維持正常的腸道微生態(tài)有重要意義[6]。研究發(fā)現(xiàn)，SCFA在維持腸道黏膜屏障、調節(jié)腸道免疫反應、促進腸道蠕動和吸收等方面發(fā)揮著重要作用，與FC的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系[7]。因此，調控宿主腸道SCFA的水平可能是治療FC的潛在有效途徑。

目前，治療FC的藥物種類雖有很多，如糞便軟化劑、刺激性或滲透性瀉藥，但這些藥物存在著諸多不良反應（如腹痛、惡心），且這類藥物依賴性強、遠期療效差[8]。與之相比，中醫(yī)藥安全性高，且對于FC在整體的、多靶點的、多層次的作用和調節(jié)方面有一定的優(yōu)勢。近年來，SCFA與FC的關系備受關注，本文通過探討SCFA在FC治療中的作用機制，結合中醫(yī)藥對SCFA的調控作用，旨在為中醫(yī)藥預防和治療FC提供方向。

1 SCFA的來源、合成與轉運

SCFA是膳食纖維和抗性淀粉等不可消化碳水化合物經(jīng)腸道微生物發(fā)酵后的最終產(chǎn)物，包括乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸等，腸道菌群每天產(chǎn)生500～600 mmol SCFA，其中乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽是腸道中含量最豐富的SCFA，三者的摩爾比為60∶25∶15[9-10]。擬桿菌門和厚壁菌門是產(chǎn)生SCFA的優(yōu)勢菌群，擬桿菌門主要產(chǎn)生乙酸鹽和丙酸鹽，厚壁菌門以丁酸鹽為主要代謝產(chǎn)物[11-12]。乙酸鹽可通過乙酰輔酶A或Wood-Ljungdahl途徑從丙酮酸中產(chǎn)生;丙酸鹽是由琥珀酸通過琥珀酸途徑轉化為甲基丙二酰輔酶A生成，也可由丙烯酸途徑從磷酸烯醇丙酮酸酯中生成;丁酸由兩分子乙酰輔酶A縮合而成，隨后還原為丁酰輔酶A，經(jīng)磷酸轉丁酰酶和丁酸激酶再轉化為丁酸[13-14]。生理狀態(tài)下，大多數(shù)SCFA以離子的形式存在，少數(shù)SCFA以被動擴散的方式進入結腸細胞，但大多數(shù)需要與轉運蛋白（如單羧酸轉運蛋白、鈉偶聯(lián)羧酸轉運蛋白等）結合才能被細胞利用[15-16]。SCFA的轉運體廣泛分布在結腸、胃、肝和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這些轉運體或受體是連接腸道微生物群和宿主的信使，在調節(jié)宿主新陳代謝、炎癥和激素釋放等方面發(fā)揮著重要作用[17-18]。

2 SCFA治療FC的作用機制

2.1" 調節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)

腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system， ENS）分布于食管至肛門整個消化道的管壁內，與腸道微生物、腸道免疫系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)共同構成一個復雜的網(wǎng)絡，其功能失調可能導致FC的發(fā)生[19]。ENS由腸肌叢和黏膜下神經(jīng)叢構成，前者負責腸蠕動，后者與腸道分泌和黏膜血運有關[20]。ENS通過調控環(huán)行肌的舒縮活動，在推動消化道內容物向遠端傳輸中發(fā)揮了主要作用[21-23]。當ENS的神經(jīng)元受到損傷或功能異常時，可能導致腸道蠕動減弱或不規(guī)律，從而引發(fā)FC[24]。研究已經(jīng)證實，SCFA在ENS中起著至關重要的作用，丁酸鹽可通過單羧酸轉運蛋白直接調節(jié)ENS并控制胃腸道運動，機制可能與其誘導的乙酰膽堿轉移酶（choline acetyltransferase， ChAT）表達及信號傳導途徑有關，其通過增加膽堿能表型，使結腸收縮增加、腸內容物傳輸時間縮短[25-26]。近期研究顯示，適當濃度的丁酸鹽可以有效地促進小鼠腸神經(jīng)細胞的增殖，而低濃度和高濃度的丁酸鹽都能通過不同的作用機制損害腸神經(jīng)細胞的修復[27]。因此，保持適當濃度的SCFA，對改善腸神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，治療FC意義重大。

2.2" 調節(jié)信號通路

2.2.1" 5-HT信號通路" 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）信號通路在腸道功能的調節(jié)中扮演著重要角色，其異常可能導致FC的發(fā)生。5-HT是腦-腸軸中重要的神經(jīng)遞質，其合成和釋放可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和ENS同時進行[28]。人體大約90%的5-HT由腸嗜鉻細胞（enterochromaffin cell， ECC）產(chǎn)生，其合成過程涉及將色氨酸轉化為5-羥基色氨酸，隨后在色氨酸脫羧酶的催化作用下生成5-HT。5-HT與受體結合發(fā)揮作用后又迅速解離，被血清素轉運蛋白（serotonin transporter， SERT）重新攝取，以終止信號傳導[29]。5-HT可刺激膽堿能神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，使平滑肌收縮，也可刺激抑制性氮能神經(jīng)元產(chǎn)生一氧化氮，使平滑肌松弛[30-31]。當5-HT信號通路受到干擾時，如5-HT4R受體的功能下降，會導致腸道蠕動減弱，從而引發(fā)FC[32]。FUKUMOTO等[33]將乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽以65∶20∶15摩爾比作用于大鼠近端結腸，結果顯示SCFA刺激ECC釋放5-HT，并激活迷走神經(jīng)感覺纖維上的5-HT3R受體，進一步促使結腸肌間神經(jīng)叢釋放乙酰膽堿，引發(fā)肌肉收縮。同樣，GRIDER等[34]將乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽作用于大鼠中段至遠端結腸，結果表明，SCFA對黏膜的化刺激也會觸發(fā)黏膜細胞釋放5-HT，并激活5-HT4R受體介導的蠕動反射。結合兩項實驗結果，SCFA可通過不同的5-HT受體對近端結腸及中遠段結腸產(chǎn)生收縮效應，調節(jié)腸道運動，進而有效治療FC。

2.2.2" GPCRs信號通路" G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors， GPCRs）信號通路在調節(jié)腸道功能中發(fā)揮著關鍵作用，其異常也可能導致FC的發(fā)生。GPCRs通過影響腸道平滑肌的收縮和舒張、腸道神經(jīng)元的活動以及神經(jīng)內分泌細胞的激素釋放，參與腸道動力的調節(jié)[35-37]。2003年，BOWN等[38]和LEPOUL等[39]分別發(fā)現(xiàn)SCFA受體GPR41（FFA3）和GPR43（FFA2）。研究表明，丙酸鹽、乙酸鹽對FFA2和FFA3表現(xiàn)出相似的親和力，但丁酸鹽優(yōu)先結合FFA3和另一種受體GPR109A[40]。SCFA通過結合FFA2促進黏膜上皮細胞釋放5-HT和胃腸道激素肽YY（peptide YY， PYY），從而調控細胞分泌和胃腸道蠕動[41]。丙酸鹽可能通過腸黏膜上皮中的GPCRs引起大鼠結腸低頻率、高振幅的收縮，對結腸內容物的推動起到很大作用[42]。此外，L細胞是腸內分泌系統(tǒng)的一個組成部分，在結腸中密度最高，SCFA可通過FFA2誘導L細胞釋放胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1， GLP-1），從而減緩腸道轉運，使腸內營養(yǎng)被有效吸收[43]。綜上所述，SCFA可通過與不同細胞類型的GPCRs結合，觸發(fā)細胞特異性信號轉導，調節(jié)胃腸道的蠕動，從而有效改善FC癥狀。

2.3" 維持腸道屏障功能

腸道屏障由管腔黏液層、腸上皮層以及形成黏膜免疫系統(tǒng)的內皮層組成，可作為物理和免疫防御屏障[44]。長期便秘可能會導致腸道內有害物質的滯留，增加腸道屏障的負擔，導致屏障功能減弱，而腸道屏障的受損也可能加重便秘的癥狀[45]。SCFA可調節(jié)腸道黏膜的免疫反應，促進腸上皮細胞的增殖分化從而維持黏膜屏障的完整性[46]。研究發(fā)現(xiàn)，乙酸可以促進結腸內免疫球蛋白A（immunoglobulin A， IgA）的產(chǎn)生，影響IgA與特定腸道細菌的結合能力，調節(jié)這些細菌在結腸內的生長定植，從而加強腸黏膜的免疫屏障功能[47]。丁酸鹽能通過多種機制維持屏障功能，包括誘導AMP依賴的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）的活化，進一步促進緊密連接蛋白的組裝來保護腸道屏障，也可調節(jié)杯狀細胞釋放特定黏蛋白2（mucoprotein 2， MUC2）[48-49]。MUC2與水結合成黏液凝膠覆蓋在腸上皮細胞的表面，具有潤滑腸道的作用，有研究表明，MUC2的水平提高能使腸內水液分布得到改善，促進腸動力增加，改善FC癥狀[50]。

3 中醫(yī)藥調控SCFA治療FC

中醫(yī)學認為，F(xiàn)C病位雖在大腸，但其本質是人體陰陽失調、臟腑功能失常的局部表現(xiàn)，與肺、脾、腎等臟腑的功能失調均有關。陽明燥熱傷津，或氣滯通降失司，或氣虛推動無力，或血虛腸道失榮，或陰虛腸失濡潤，或陽虛腸失溫煦，均可導致大腸通降不利、傳導失司而發(fā)為本病。中醫(yī)通過辨證施治，采用中藥、針灸等治療方法調節(jié)SCFA水平，可有效改善FC癥狀。

3.1" 中藥單體

與中藥復方相比，中藥單體更方便進行科學研究，有利于深入理解其藥理作用和機制，在調節(jié)SCFA治療FC方面顯示出了較大的潛力。尹康等[51]探究了生白術對FC小鼠腸道屏障及糞便SCFA的影響，結果顯示生白術可顯著增加FC小鼠血清胃動素（motilin， MTL）、胃泌素（gastrin， GAS）的含量，增加糞便乙酸、丙酸及丁酸的含量，此外，與腸道屏障密切相關的上皮細胞側膜的閉合蛋白及細胞質內膜上的閉鎖小帶蛋白（zonula occluden-1， ZO-1）的表達水平均明顯提高，說明生白術可能通過提高SCFA的含量從而促進腸道緊密連接蛋白的表達，進而改善FC小鼠腸道屏障，起到治療便秘的作用。亦有研究表明，白術的有效成分白術內酯Ⅰ可改善便秘模型小鼠腸道菌群的多樣性，下調厚壁菌門豐度的同時上調普雷沃菌科、擬桿菌屬的豐度，并顯著增加了糞便乙酸、丙酸的含量[52]?；鹇槿适侵委煴忝氐某Ｓ盟幬镏唬詈萚53]研究發(fā)現(xiàn)，火麻仁可降低便秘大鼠結腸內容物瘤胃球菌、丁酸梭菌等潛在致病菌的豐度，增加丁酸弧菌、顫桿菌等菌屬的豐度，同時增加乙酸、丁酸的含量，使便秘癥狀得到改善。肉桂酸是天然植物中的有機酸，可改善脂多糖誘導的小鼠炎癥，研究表明，肉桂酸可通過增加FC小鼠糞便乙酸、丙酸、戊酸的含量以及結腸黏膜杯狀細胞的數(shù)量，改善結腸黏膜分泌功能，有效緩解便秘癥狀[54]。黃芪甲苷Ⅳ是黃芪中的主要生物活性物質，HE等[55]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷Ⅳ可顯著增加FC小鼠結腸組織中ICC的數(shù)量，以及提高FC小鼠的腸道菌群多樣性及糞便中丁酸和戊酸的含量，從而治療便秘。

3.2" 中藥復方

在中醫(yī)整體觀念的思維引領下，中藥復方可通過多種藥物組合，綜合調節(jié)機體功能改善FC癥狀。針對不同的便秘證候，本文將中藥復方的功效分為泄熱類、行氣類、補氣類、益氣養(yǎng)陰類、補陽類，具體如下。（1）泄熱類。麻仁丸已被證明可增加排便頻率，改善便秘患者癥狀，研究發(fā)現(xiàn)，麻仁丸可增加FC大鼠糞便乙酸、丙酸、丁酸含量，并發(fā)現(xiàn)三者的含量與乳酸菌屬的相對豐度呈正相關，而與梭菌屬呈負相關[56]。（2）行氣類。劉啟鴻等[57]研究發(fā)現(xiàn)，理氣通便方可提高FC大鼠腸道菌群的豐度和多樣性，增加糞便SCFA的含量及結腸組織ICC、5-HT、5-HT3R及5-HT4R蛋白表達水平，從而改善便秘。經(jīng)厚樸三物湯加減化裁而來的厚樸排氣合劑對FC療效頗佳，研究發(fā)現(xiàn)，厚樸排氣合劑可通過調節(jié)糞便SCFA的含量、改善腸道菌群失調來治療大鼠便秘[58]。（3）補氣類。加味黃芪湯原方出自清代醫(yī)家尤怡所著的《金匱翼·便閉統(tǒng)論》，研究發(fā)現(xiàn)，加味黃芪湯可調節(jié)FC患者腸道菌群水平及SCFA含量，可降低便秘患者糞便乙酸、丙酸的含量，增加丁酸含量，從而治療便秘[59]。（4）益氣養(yǎng)陰類。研究表明，加味芪榔方可顯著提高藥物依賴性便秘患者糞便乙酸、丙酸、丁酸的含量，且效果優(yōu)于同實驗乳果糖組[60]。（5）補陽類。濟川煎治療便秘已有數(shù)百年歷史，LIU等[61]研究發(fā)現(xiàn)，濟川煎可顯著改變便秘大鼠腸道菌群及糞便代謝物特征，其中丙酸和丁酸的含量升高，其他代謝物（如異亮氨酸、賴氨酸等）均得到改善，此外該研究還發(fā)現(xiàn)，糞便乳酸菌屬相對豐度與丙酸鹽含量高度相關。

3.3" 針灸

針灸療法同樣注重人體的整體平衡，且可以與藥物結合使用以提高治療效果，被廣泛應用于臨床實踐中。韓文華等[62]采用針刺聯(lián)合乳果糖治療腦卒中后便秘，治療后便秘患者糞便中雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量及乙酸、丙酸、丁酸、總SCFA含量均明顯上調，且均明顯高于對照組。馬嘉澤等[63]通過電針的方式作用于FC大鼠“中髎”和“下髎”，經(jīng)過治療便秘大鼠糞便中乙酸和丁酸含量顯著升高，且結腸組織中5-HT含量及5-HT4R、SERT蛋白表達量升高。此外，有研究團隊采用電針恢復了FC小鼠的厚壁菌門與擬桿菌門的比例，并顯著增加了丁酸的含量，且提出丁酸的增加很可能與葡萄球菌科的顯著上調有關[64]。

現(xiàn)將中醫(yī)藥調控SCFA治療FC的動物實驗研究及臨床研究總結如下，詳見表1—2。

4 總結與展望

FC癥狀頑固，不僅會引起痔瘡、肛裂等肛門疾病，嚴重者還會引發(fā)直腸癌、高血壓等疾病?；颊叩纳钯|量受到嚴重影響，中醫(yī)藥以其廉價、安全有效的獨特優(yōu)勢越來越被患者青睞。本文從腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFA的生成、轉運以及對腸道動力的影響，闡明了其在FC治療中的重要意義，匯總了近年來中藥單體、復方及針刺介導SCFA治療FC的機制研究。

盡管SCFA已被證明對促進腸道蠕動和改善便秘有益，但目前仍存在諸多問題有待解決。作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物，SCFA與腸道菌群二者之間的拮抗與協(xié)同關系仍有待進一步研究，特別是它們在改善FC癥狀中的相互作用機制。今后可以通過高通量測序技術和代謝組學等手段，系統(tǒng)性地分析不同類型SCFA在腸道微生態(tài)中的動態(tài)變化及其對特定菌群的影響。雖然中醫(yī)藥可通過調控SCFA的含量治療FC，但具體的分子機制仍有待闡明，今后的研究可以集中在中藥成分對腸道微生物代謝的影響上，通過建立細胞模型和動物實驗，探索中藥單體和復方調節(jié)SCFA的生成和轉運的機制。此外，還可將微生物組學、代謝組學結合網(wǎng)絡藥理學以探索新的治療靶點，為FC的治療提供更為系統(tǒng)的方案。

綜上所述，未來的研究不僅要關注SCFA的生物學功能，還要深入理解其與腸道菌群的相互作用，結合中醫(yī)藥的優(yōu)勢，探索多維度的治療策略，為治療FC提供新的解決方案。

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〔收稿日期〕2024-04-28

〔基金項目〕國家自然科學基金面上項目（82174370）。

〔通信作者〕*隋" 楠，女，博士，主任醫(yī)師，博士研究生導師，E-mail：suinan2226@163.com。