基于“虛氣留滯”理論探討中藥調(diào)控線粒體質(zhì)量控制對(duì)肺癌的影響及研究進(jìn)展

〔摘要〕 肺癌的發(fā)病率和死亡率均居于我國(guó)癌癥首位，線粒體質(zhì)量控制（MCQ）可通過促進(jìn)線粒體自噬和動(dòng)力學(xué)改變以及破壞線粒體生物發(fā)生，從而促進(jìn)肺癌的進(jìn)展。肺癌為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，“虛氣留滯”是肺癌的關(guān)鍵病機(jī)，與MCQ存在直接聯(lián)系，“虛氣”與“留滯”皆可通過MCQ失衡致使肺正常細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，從而影響肺癌的發(fā)生發(fā)展。從“虛氣留滯”理論出發(fā)，結(jié)合MCQ在肺癌中的發(fā)病機(jī)制，闡述中醫(yī)藥干預(yù)MCQ的進(jìn)展和思路，以期為中醫(yī)理論的現(xiàn)代應(yīng)用及中醫(yī)藥治療肺癌提供新依據(jù)和新靶點(diǎn)。

〔關(guān)鍵詞〕 線粒體質(zhì)量控制;“虛氣留滯”理論;肺癌;扶正補(bǔ)虛;祛邪行滯;發(fā)病機(jī)制;研究進(jìn)展

〔中圖分類號(hào)〕R273" " " " "〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A" " " " " 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.01.030

Effects and research progress of Chinese medicines on lung cancer through regulation of mitochondrial quality control based on the theory of

\"deficienct-qi stagnation\"

LYU Anqi1， JIANG Cheng3，4， YANG Zhenyu1， ZUO Wanzhao1， LI Yan2， YANG Yi3，4，

HE Cong3，4， TIAN Fanian3，4， KE Jia3，4*

1. School of Chinese Medicine， Hubei University of Chinese Medicine， Wuhan， Hubei 430060， China;

2. The First Clinical College， Hubei University of Chinese Medicine， Wuhan， Hubei 430060， China;

3. Hubei Provincial Hospital of TCM， Affiliated Hospital of Hubei University of Chinese Medicine， Wuhan Hubei，

430074， China; 4. Hubei Shizhen Laboratory， Wuhan Hubei 430060， China

〔Abstract〕 Both the incidence and mortality of lung cancer rank first among all all types of cancers in China， and mitochondrial quality control （MCQ） can promote the progression of lung cancer by facilitating mitophagy， altering mitochondrial dynamics， and disrupting mitochondrial biogenesis. Lung cancer is characterized by root deficiency and tip excess， as well as mixed deficiency and excess， with \"deficienct-qi stagnation\" being the key pathogenesis， which is directly related to MCQ. Both \"deficienct-qi\" and \"stagnation\" can disrupt the balance of MCQ， leading to the apoptosis of normal lung cells and promoting the invasion and metastasis of lung cancer cells， thereby affecting the occurrence and progression of the disease. This article， based on the theory of \"deficienct-qi stagnation\"， elaborates on the progress and approaches of Chinese medicine interventions combined with the pathogenic mechanisms of MCQ in lung cancer， providing new evidence and targets for the modern application of Chinese medicine theories and the treatment of lung cancer with Chinese medicine.

〔Keywords〕 mitochondrial quality control; theory of \"deficienct-qi stagnation\"; lung cancer; reinforcing healthy qi and supplementing deficiency; eliminating pathogenic factors and resolving stagnation; pathogenesis; research progress

據(jù)最新癌癥調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球近1 000萬癌癥死亡病例中因肺癌死亡約180萬例，死亡人數(shù)遠(yuǎn)高于其他癌癥，是全球最常見及病死率最高的癌癥類型[1-2]。目前肺癌的治療以經(jīng)典療法為主，如手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療等，取得了顯著的臨床療效。但經(jīng)典療法帶來較多的不良反應(yīng)，其臨床有效性受到諸多因素的限制，嚴(yán)重影響患者的生存期、生存質(zhì)量及治療效果，并不適用于所有的肺癌患者[3]。因此，亟待進(jìn)一步探索更多的肺癌治療方案及有效藥物。

線粒體質(zhì)量控制（mitochondrial quality control，MCQ）包括線粒體自噬、線粒體動(dòng)力學(xué)和生物發(fā)生，對(duì)于細(xì)胞能量的產(chǎn)生、代謝和信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要，其與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[4-5]。同時(shí)，肺癌為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，“虛氣留滯”是肺癌的關(guān)鍵病機(jī)，該病機(jī)與MCQ存在直接聯(lián)系，“虛氣”與“留滯”皆可致使MCQ失衡，促進(jìn)肺正常細(xì)胞的凋亡、肺癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，從而影響肺癌的發(fā)生發(fā)展[6]。研究表明，中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)MCQ從而抑制或延緩肺癌的發(fā)生發(fā)展;中醫(yī)藥以其辨證論治、扶正祛邪等特點(diǎn)，在改善肺癌病理狀態(tài)、提高機(jī)體免疫力及生存期、改善患者生存質(zhì)量等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，同時(shí)能彌補(bǔ)目前一線化學(xué)治療藥物耐藥方面的不足，改善患者臨床癥狀及放化療的毒副作用，降低肺癌的高轉(zhuǎn)移性和高復(fù)發(fā)性[7-8]。因此，本文主要從“虛氣留滯”與肺癌的關(guān)系、MCQ在肺癌中的作用、“虛氣留滯”與MCQ失衡的關(guān)系以及對(duì)中藥單體、中藥復(fù)方基于“虛氣留滯”理論調(diào)控MCQ干預(yù)肺癌進(jìn)行系統(tǒng)梳理，以期為肺癌在藥物治療研究以及臨床新藥研發(fā)上提供新的思路，同時(shí)也為后續(xù)更深入的機(jī)制研究提供參考和借鑒。

1 “虛氣留滯”是肺癌的基本病機(jī)變化

“虛氣留滯”首見于宋代楊士瀛的《仁齋直指方·脹滿方論》：“虛者，時(shí)脹時(shí)減，虛氣留滯，按之則濡，法當(dāng)以溫藥和之?！逼渲?，明確提出虛是滯的前提條件，治療上應(yīng)當(dāng)選用溫通藥物。王永炎院士援引《仁齋直指方·脹滿方論》的相關(guān)描述首先提出，“虛氣留滯”理論是指元?dú)馓澨?，失于溫煦和推?dòng)，所致氣血相失，進(jìn)而氣血津液運(yùn)行失常，最終出現(xiàn)氣滯、痰凝、血瘀、經(jīng)絡(luò)阻滯的病理過程[9]?！疤摎饬魷辈C(jī)理論對(duì)某些疾病發(fā)生發(fā)展過程中以虛為本、以滯為標(biāo)、因虛而滯的時(shí)空動(dòng)態(tài)性和虛-滯之間的內(nèi)在因果關(guān)系進(jìn)行了高度概括。

肺癌屬于中醫(yī)學(xué)“肺積”“息積”“息賁”等范疇，金代醫(yī)家張?jiān)刂赋觥皦讶藷o積，虛人則有之”，《醫(yī)宗必讀·積聚》中載：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！本赋稣撌欠伟┌l(fā)病的先決條件，邪實(shí)為標(biāo)、留滯不通、凝聚成癌是發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[10]。肺為嬌臟、華蓋，在體合皮毛，在竅為鼻，外邪侵襲，首先犯肺，致氣機(jī)升降失調(diào)，肺失于宣發(fā)肅降，無力運(yùn)行氣血津液，津液凝聚成痰，血停致瘀，瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物相互博結(jié)，積聚成塊，日久耗傷氣血津液，終成癌毒，發(fā)為肺癌。在肺癌的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中，“虛氣”為本，“留滯”為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)。肺癌的病因病機(jī)演變過程與“虛氣留滯”病機(jī)理論具有高度相似性，均強(qiáng)調(diào)其本在“虛”，其標(biāo)在“滯”，因虛而滯，滯久而虛的動(dòng)態(tài)病理狀態(tài)。正衰積損，無力抗邪，邪必干正，諸邪日益增劇，而積亦甚，正氣愈虛，邪積愈甚，又致正氣愈虛，正所謂“無虛不成積，久積正愈虛”，故可認(rèn)為“虛氣留滯”是肺癌的基本病機(jī)。

2 MCQ在肺癌中的作用

MQC是維持線粒體穩(wěn)態(tài)和功能的重要機(jī)制，它涉及多個(gè)層面的調(diào)控，包括線粒體自噬、線粒體動(dòng)力學(xué)和生物發(fā)生等，MCQ失衡與肺癌的發(fā)生和發(fā)展有著密切關(guān)系[11-12]。

2.1" 線粒體自噬與肺癌

線粒體在細(xì)胞內(nèi)能量代謝中的高需求對(duì)肺癌細(xì)胞尤為重要。研究表明，肺癌細(xì)胞可以通過減少線粒體自噬和增加線粒體生物發(fā)生來響應(yīng)應(yīng)激，從而在惡劣的腫瘤微環(huán)境中存活[13]。此外，線粒體自噬銜接蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）/Bcl-2相互作用蛋白3（Bcl-2 interacting protein 3，BNIP3）和Bcl-2/腺病毒E1B 19kDa結(jié)合蛋白3樣（Bcl-2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3-like， BNIP3L）/Nip樣蛋白（Nip-like protein X，NIX）通過蛋白激酶PTEN誘導(dǎo)假定激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）/parkin RBR E3泛素蛋白連接酶非依賴性線粒體自噬途徑在肺癌發(fā)生中發(fā)揮重要作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)，在kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）突變的癌細(xì)胞中，BNIP3L/NIX通過促進(jìn)線粒體自噬，增強(qiáng)線粒體氧化還原穩(wěn)定性，并允許細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)移到糖酵解以減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，從而促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)[15-16]。KRAS基因的突變率在非小細(xì)胞肺癌中很高，KRAS突變的靶向藥物有限且通常表現(xiàn)不佳，導(dǎo)致KRAS突變的肺癌患者5年生存率較低[17]。線粒體自噬與肺癌產(chǎn)生的直接關(guān)系尚未被證實(shí)，但KRAS和TP53都是肺癌的關(guān)鍵基因，它們的突變會(huì)導(dǎo)致肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂失控，從而促進(jìn)肺癌的快速發(fā)展和惡化。線粒體自噬與肺癌密切相關(guān)，其對(duì)肺癌的作用是雙面的，在早期抑制肺癌發(fā)展，在晚期促進(jìn)肺癌發(fā)展，可能與肺癌發(fā)展階段有關(guān)[18-19]。

2.2" 線粒體動(dòng)力學(xué)與肺癌

正常情況下，線粒體裂變與融合所形成的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)于維持線粒體功能至關(guān)重要，其參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展及腫瘤耐藥機(jī)制的形成;而在肺癌細(xì)胞中，線粒體裂變和融合動(dòng)力學(xué)的改變會(huì)促使其適應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激和侵襲，從而導(dǎo)致其對(duì)化學(xué)治療和靶向藥物耐藥[20-21]。研究表明，在缺氧條件下，癌細(xì)胞會(huì)增加線粒體裂變，從而對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性;動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，DRP1）作為控制線粒體裂變的起始蛋白，通過與線粒體外膜結(jié)合開始裂變，在癌細(xì)胞裂變耐藥過程中起關(guān)鍵作用[22];同時(shí)，DRP1的高表達(dá)會(huì)促進(jìn)肺癌細(xì)胞的侵襲性轉(zhuǎn)移[23-24]。然而，也有研究表明，DRP1在肺癌中的表達(dá)可能與肺癌發(fā)生機(jī)制有關(guān)，并且DRP1在肺癌進(jìn)展期間持續(xù)下降，DRP1水平的增加和降低都與癌癥的發(fā)展和進(jìn)展有關(guān)，因此，在線粒體裂變中取得平衡對(duì)肺癌的發(fā)生發(fā)展具有重要意義[25-27]。

此外，癌細(xì)胞通常會(huì)經(jīng)歷不受控制的細(xì)胞周期進(jìn)程，并且大多數(shù)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)需要有缺陷才能使細(xì)胞癌變，故大多數(shù)癌細(xì)胞的發(fā)育通常與缺陷的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)和細(xì)胞凋亡失調(diào)密切相關(guān)。研究表明，DRP1參與細(xì)胞凋亡，其中Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X，Bax）是調(diào)節(jié)這一過程的重要細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白，而DRP1與Bax的N末端區(qū)域發(fā)生物理相互作用并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，線粒體融合相關(guān)蛋白線粒體融合素1（recombinant mitofusin 1，MFN1）的表達(dá)降低可有效抑制線粒體依賴性細(xì)胞凋亡;同時(shí)，ROS在缺陷的線粒體中累積，誘導(dǎo)線粒體損傷發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體膜電位上的非特異性孔打開，線粒體中凋亡相關(guān)因子釋放到細(xì)胞質(zhì)中，由此引發(fā)細(xì)胞受損甚至凋亡，導(dǎo)致肺癌發(fā)生發(fā)展進(jìn)程加快[28]。此外，DRP1和肌動(dòng)蛋白之間的密切關(guān)系表明DRP1與肺癌細(xì)胞遷移之間存在著密切聯(lián)系，DRP1的低表達(dá)或MFN1的過表達(dá)可降低癌細(xì)胞的遷移能力[29-30]。此外，細(xì)胞糖酵解代謝重編程的發(fā)生，與MQC穩(wěn)態(tài)介導(dǎo)線粒體功能調(diào)節(jié)有關(guān)，由線粒體分裂和融合動(dòng)態(tài)過程構(gòu)成的線粒體動(dòng)力學(xué)，有利于促進(jìn)肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)[30]。綜上，線粒體動(dòng)力學(xué)與肺癌的轉(zhuǎn)移存在密切聯(lián)系，在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

2.3" 線粒體生物發(fā)生與肺癌

諸多復(fù)雜的機(jī)制均可損害肺癌線粒體生物發(fā)生，其中包括基因突變、表觀遺傳修飾和代謝重編程等。研究表明，線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）是編碼氧化磷酸化和代謝平衡的重要機(jī)制，mtDNA突變能影響癌癥的復(fù)發(fā)[31]。線粒體復(fù)合物Ⅰ是細(xì)胞內(nèi)最大的膜蛋白復(fù)合物之一，相關(guān)基因的熱點(diǎn)截短突變是多種癌癥的共同特征[32]。與編碼呼吸復(fù)合物Ⅲ、Ⅳ和V3的基因突變相比，復(fù)合物Ⅰ的截短突變（尤其是MT-ND5）所占比例較高[33]。由于復(fù)合體Ⅰ是還原型輔酶Ⅰ（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）氧化的主要位點(diǎn)，故導(dǎo)致氧化還原失衡，并對(duì)細(xì)胞代謝產(chǎn)生廣泛的下游影響[34]。此外，特別是在肺癌中出現(xiàn)異常激活的致癌途徑，如絲裂原激活的蛋白激酶/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mammalian target of rapamycin，mTOR）已被證實(shí)參與調(diào)節(jié)線粒體功能和生物發(fā)生[35]。研究表明，肺癌細(xì)胞由于端粒酶異常活化等能損害線粒體生物發(fā)生而具有永生性，肺癌細(xì)胞的永生性依賴于其與正常細(xì)胞不同的生理特征，其中代謝重編程能滿足肺癌細(xì)胞對(duì)能量和細(xì)胞大分子的旺盛需求，也是肺癌發(fā)生的特征之一[36]。此外，代謝重編程是致癌過程早期階段的標(biāo)志之一，代謝重編程在誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，以應(yīng)對(duì)細(xì)胞存活和增殖的能量需求[37]。

3 “虛氣留滯”與MCQ失衡的聯(lián)系

肺癌為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證。本虛主要為肺脾腎虧虛、氣血陰陽失和、臟腑精氣虧損——“虛氣”;標(biāo)實(shí)主要為氣、痰、濕、瘀、毒等病理產(chǎn)物阻滯——“留滯”?！疤摎狻睘榉伟┌l(fā)病之本，“留滯”為其發(fā)病之標(biāo)，“虛氣”與“留滯”相互膠著，互為因果，呈螺旋式發(fā)展，貫穿肺癌發(fā)生發(fā)展的始終。“虛氣”與“留滯”皆可通過MCQ失衡致使肺正常細(xì)胞的凋亡，肺癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，從而影響肺癌的發(fā)生發(fā)展。

3.1" “虛氣”與MCQ失衡

線粒體可被認(rèn)為是氣的微觀表現(xiàn)之一，氣與線粒體在物質(zhì)和功能上具有高度相似性[38]。正常情況下，氣具有推動(dòng)、溫煦、防御的功能，機(jī)體通過氣化完成新陳代謝和臟腑間的信息交流。線粒體是能量代謝的中心，通過氧化磷酸化產(chǎn)生腺苷三磷酸（adenosine-triphosphate，ATP）和熱能，為人體提供能量、維持體溫，同時(shí)線粒體存在抗氧化系統(tǒng)，可阻遏自由基的損害，并通過MQC維持整體穩(wěn)態(tài)，支持肺正常細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，防止肺癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，最終預(yù)防細(xì)胞損傷與死亡的發(fā)生，一定程度上與氣的防御和維穩(wěn)功能密切相關(guān)。

病理情況下，五臟之氣虧虛，氣機(jī)運(yùn)行無力，四肢懈惰乏力;而線粒體是機(jī)體能量代謝的重要場(chǎng)所，若MCQ失衡，功能受損，生成的能量將不足以支撐機(jī)體的各項(xiàng)生命活動(dòng)。因此，氣虛之體可能存在相應(yīng)的MCQ失衡以及功能紊亂。“虛氣”與MCQ失衡存在直接聯(lián)系。線粒體作為細(xì)胞的能量和動(dòng)力工廠，是機(jī)體維持生命活動(dòng)所需的能量來源，其功能在一定程度上與氣的推動(dòng)作用類似，線粒體自噬是細(xì)胞清除功能異?；蚪Y(jié)構(gòu)受損線粒體的手段，有利于維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，這與氣的調(diào)控作用有一定關(guān)聯(lián)。當(dāng)機(jī)體處于氣虛狀態(tài)時(shí)，無力抵御外邪入侵，被迫處于病理狀態(tài)，線粒體自噬激活增加，但此時(shí)氣的推動(dòng)與調(diào)控作用不平衡，使得部分線粒體自噬的過程不能完整進(jìn)行，自噬體不能被溶酶體充分降解而產(chǎn)生堆積，從而影響肺癌的發(fā)生發(fā)展[39]。

3.2" “留滯”與MCQ失衡

“留滯”是MCQ失衡的直接原因。其病機(jī)主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：MCQ需要?dú)庥凶銐虻耐苿?dòng)作用，痰瘀等有形之邪阻滯之時(shí)，機(jī)體推動(dòng)清除有形之邪，這與線粒體受損推動(dòng)MCQ有一定的相似之處，但痰瘀等病理產(chǎn)物耗傷人體正氣，肺、脾、腎消除痰瘀的同時(shí)亦需耗損人體正氣，隨著病程的遷延日久，機(jī)體清除痰瘀所耗費(fèi)的正氣越多，肺脾腎虧虛更甚，肺臟失養(yǎng)，痰瘀等病理產(chǎn)物持續(xù)增加，持續(xù)消耗人體正氣，形成惡性循環(huán);再者，當(dāng)痰瘀等有形之邪累積到一定程度時(shí)，血不載氣，導(dǎo)致肝氣郁滯，肝邪乘脾，木氣克土，使得脾氣虛弱，而此時(shí)機(jī)體處于過度應(yīng)激狀態(tài)，會(huì)引起線粒體自噬的過度激活、裂變以及生物發(fā)生失衡，大量耗氣后氣的推動(dòng)作用減弱，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而加速肺癌的發(fā)展進(jìn)程[40]。詳見圖1。

4 基于“虛氣留滯”調(diào)控MCQ干預(yù)肺癌

4.1" 扶正補(bǔ)虛

“虛氣”為肺癌發(fā)病之本，可導(dǎo)致MCQ失衡，故中醫(yī)藥通過扶正補(bǔ)虛，調(diào)控線粒體質(zhì)量，從而延緩甚或抑制肺癌的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。人參皂苷Rh2是從紅參中提取得到的一種二醇型低糖鏈皂苷單體，也是人參中主要活性成分之一。叢中一等[41]通過體外實(shí)驗(yàn)研究表明，人參皂苷Rh2可通過在S641磷酸化β-連環(huán)蛋白（β-catenin）抑制Wnt和hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)，顯著降低肺癌細(xì)胞線粒體膜電位，抑制肺癌細(xì)胞增殖，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化來抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，以及通過調(diào)節(jié)糖酵解過程的關(guān)鍵酶抑制糖酵解，糖鏈減少可能有利于其抗腫瘤活性，從而抑制肺癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡。刺五加苷B來源于五加科植物刺五加的根及根莖，曹雪婷等[42]通過體外實(shí)驗(yàn)研究表明，刺五加苷B可通過線粒體途徑增加線粒體自噬和抑制線粒體動(dòng)力學(xué)干預(yù)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，增加肺癌細(xì)胞中P53、Bax、細(xì)胞色素C（cytochrome C，Cyt C）、活化型胱天蛋白酶-3、胱天氨酸蛋白酶（Caspase）-3、cleaved Caspase-9、Caspase-9以及多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]等蛋白表達(dá)水平以及Bax與Bcl-2的比值，降低Bcl-2以及生存素蛋白表達(dá)，使肺癌A549和H460細(xì)胞發(fā)生核固縮的數(shù)量增加、凋亡小體形成的數(shù)量增多，從而誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡和自噬，抑制其增殖。靈芝是中國(guó)傳統(tǒng)的藥用真菌，具有益氣扶正固本之效。陳源等[43]通過體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，靈芝乙醇提取物可通過線粒體途徑下調(diào)Bcl-2，上調(diào)Bax和激活Caspase-3，從而誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡，抑制其增殖。

歸芪益元膏有益氣補(bǔ)血之功，孔思琪等[44]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，歸芪益元膏可通過調(diào)控線粒體凋亡、自噬、動(dòng)力學(xué)以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑，降低肺癌組織中Bcl-2蛋白表達(dá)水平，顯著升高葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated protein 78kD，GRP78）、磷酸化的蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase，p-PERK）、活化轉(zhuǎn)錄因子4（recombinant activating transcription factor 4，ATF4）、凋亡蛋白C/EBP同源蛋白（C/EBP-homologous protein，CHOP）、Bax、Caspase-9蛋白表達(dá)水平，從而對(duì)Lewis肺癌小鼠產(chǎn)生抑瘤作用，降低腫瘤質(zhì)量，提高抑瘤率，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡。補(bǔ)中益氣湯具有補(bǔ)中益氣、升陽舉陷之功。牟琪瑞等[45]通過體外實(shí)驗(yàn)研究表明，補(bǔ)中益氣湯可通過Nrf2/ROS通路調(diào)控線粒體途徑細(xì)胞凋亡，上調(diào)凋亡蛋白cleaved Caspase-3與Cyt C表達(dá)水平，抑制Bcl-2和ROS表達(dá)水平，調(diào)控線粒體自噬、生物發(fā)生、肺癌細(xì)胞周期以及耐藥性，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡，從而延緩肺癌的進(jìn)程以及改善肺癌A549細(xì)胞的順鉑耐藥情況。

金復(fù)康口服液具有益氣養(yǎng)陰、清熱解毒之功。張軼等[46]通過體外實(shí)驗(yàn)研究表明，金復(fù)康口服液可通過降低肺癌細(xì)胞葡萄糖攝取能力，降低糖酵解通路關(guān)鍵限速酶己糖激酶（hexokinase，HK）、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）、丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）的活性及HK2、P型磷酸果糖激酶（recombinant phosphofructokinase platelet，PFKP）、M2型丙酮酸激酶（recombinant pyruvate kinase isozymes M2，PKM2）蛋白表達(dá)，減少乳酸生成，抑制有氧糖酵解過程，損傷線粒體膜電位并促進(jìn)ROS累積，影響線粒體功能，降低肺癌細(xì)胞耐藥性。參麥注射液有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈之功效。王曉芳等[47]通過體外實(shí)驗(yàn)研究表明，參麥注射液可有效降低肺癌A549細(xì)胞線粒體膜電位，調(diào)控肺癌A549細(xì)胞線粒體動(dòng)力學(xué)相關(guān)蛋白Mnf1和Drp1的表達(dá)，調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制其增殖、遷移與侵襲，從而達(dá)到抗腫瘤作用。扶正補(bǔ)虛之中藥復(fù)方/單體/提取物調(diào)控MCQ干預(yù)肺癌具體見表1。

4.2" 祛邪行滯

“留滯”為肺癌發(fā)病之標(biāo)，是致使MCQ失衡的直接原因，中醫(yī)藥可通過祛邪行滯，減少或消除機(jī)體內(nèi)病理產(chǎn)物，如痰瘀等，調(diào)控線粒體質(zhì)量，從而干預(yù)肺癌的發(fā)生發(fā)展。蒼術(shù)素主要來源于菊科植物茅蒼術(shù)或北蒼術(shù)的干燥根莖，蒼術(shù)為辛苦溫燥之品，具有燥濕健脾、祛風(fēng)散寒之效。王乙波等[48]通過體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，蒼術(shù)素可通過激活絲氨酸蘇氨酸激酶1（receptor interacting protein，RIPK1）/受體相互作用RIPK3/混合系激酶域樣（mixed lineage kinase dom?

ain-like，MLKL）信號(hào)通路誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞發(fā)生程序性壞死，抑制A549細(xì)胞及其裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，經(jīng)蒼術(shù)素處理過的肺癌A549細(xì)胞發(fā)生腫脹，線粒體內(nèi)脊消失呈空泡化，細(xì)胞內(nèi)容物向外泄漏，細(xì)胞核聚集，表現(xiàn)為壞死特征，可誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞程序性壞死，提升肺癌A549細(xì)胞中ROS水平并抑制線粒體膜點(diǎn)位，誘導(dǎo)線粒體凋亡，同時(shí)通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR和p38 MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞自噬，抑制其增殖，延緩肺癌的進(jìn)程。雷公藤甲素是從衛(wèi)矛科植物雷公藤的根、葉、花及果實(shí)中提取的一種環(huán)氧二萜內(nèi)酯化合物。肖艷霞等[49]通過體外實(shí)驗(yàn)研究表明，雷公藤甲素可通過下調(diào)ATP7A和ATP7B表達(dá)，使細(xì)胞內(nèi)線粒體膜電位下降和銅濃度增加，進(jìn)而下調(diào)鐵硫簇蛋白表達(dá)水平、增加二氫硫辛酸轉(zhuǎn)乙?；福╠ihydrolipoamide S-acetyltransferase， DLAT）寡聚體表達(dá)水平，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞銅死亡，抑制肺癌細(xì)胞增殖與遷移。

知母為清熱抗癌的代表中藥，余婭婭等[50]通過體外實(shí)驗(yàn)研究表明，知母可能通過上調(diào)線粒體ROS水平，促進(jìn)線粒體生物發(fā)生和肺癌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞死亡，逆轉(zhuǎn)PI3K/Akt通路異?；罨閷?dǎo)的肺癌細(xì)胞耐藥。異烏藥內(nèi)酯來源于樟科植物烏藥的干燥塊莖，烏藥具有行氣止痛、溫腎散寒之功效。鄭倩等[51]通過體外實(shí)驗(yàn)研究表明，異烏藥內(nèi)酯可通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS積累，促進(jìn)線粒體膜顯著去極化，激活線粒體凋亡途徑，上調(diào)促凋亡蛋白Bax表達(dá)水平而下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)水平，從而抑制肺癌A549細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡。藍(lán)萼甲素來源于冬凌草，冬凌草具有清熱解毒、活血止痛之效。張德[52]通過體外實(shí)驗(yàn)研究表明藍(lán)萼甲素可呈濃度依賴性方式降低肺癌A549細(xì)胞線粒體膜電位，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞線粒體凋亡，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡，同時(shí)上調(diào)Bax蛋白和下調(diào)Bcl-2的蛋白表達(dá)水平，活化Caspase-3和PARP，抑制PI3K/Akt/糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）通路，抑制肺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，從而發(fā)揮抗肺癌的作用。穿心蓮內(nèi)酯來源于穿心蓮的全草，穿心蓮具有清熱解毒、涼血、消腫、燥濕之效。王陳晨[53]通過體外實(shí)驗(yàn)研究表明，穿心蓮內(nèi)酯可通過激活內(nèi)源性線粒體細(xì)胞凋亡與自噬，明顯升高Bax、cleaved-Caspase-3、P53蛋白表達(dá)水平，降低Bcl-2蛋白表達(dá)水平，有效抑制肺癌PC9/G細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡，協(xié)同以降低肺癌PC9/G細(xì)胞耐藥性。

青蒿琥酯是青蒿素重要衍生物，吳高平等[54]通過體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯可誘導(dǎo)線粒體膜電位下降及造成線粒體損傷，增加ROS的生成且抑制線粒體ATP的產(chǎn)生，促使肺癌細(xì)胞能量代謝障礙，誘導(dǎo)其凋亡，同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞糖酵解，抑制細(xì)胞的多個(gè)能量來源途徑，有效降低肺癌A549細(xì)胞活力，抑制其增殖，有效延緩肺癌的發(fā)生發(fā)展。槲皮素是植物中廣泛存在的天然黃酮類化合物，是貫葉連翹的主要有效成分。李暢等[55]通過體外實(shí)驗(yàn)研究表明，槲皮素能夠顯著促進(jìn)線粒體凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3、Caspase-9、Cyt C和Bax蛋白表達(dá)，并抑制抗凋亡因子Bcl-2蛋白表達(dá)，顯著促進(jìn)鐵死亡相關(guān)蛋白p53表達(dá)，抑制肺癌A549細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)鐵死亡，同時(shí)抑制谷胱甘肽過氧化物酶4（recombinant glutathione peroxidase4，GPX4）及胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）蛋白表達(dá)水平，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)mt ROS及脂質(zhì)過氧化物水平，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡，延緩肺癌的發(fā)生發(fā)展。祛邪行滯之中藥單體/復(fù)方調(diào)控MCQ干預(yù)肺癌具體見表2。

5 小結(jié)

本文主要基于“虛氣留滯”理論，從“虛氣留滯”與肺癌的關(guān)系、MCQ在肺癌中的作用、“虛氣留滯”與MCQ失衡的關(guān)系以及對(duì)中藥單體、中藥復(fù)方基于“虛氣留滯”理論調(diào)控MCQ干預(yù)肺癌進(jìn)行系統(tǒng)梳理，探討肺癌的病機(jī)變化特點(diǎn)，“虛氣”為本，“留滯”為標(biāo)，二者互為因果，推動(dòng)疾病進(jìn)展，肺癌發(fā)病過程中正虛與邪滯并存，癌毒侵襲機(jī)體，加之正氣虛損日久，臟腑功能失調(diào)，氣血陰陽失和，此種病理狀態(tài)為“虛氣”;病久入深，致氣滯、血瘀、痰阻、毒聚，多種病理產(chǎn)物阻滯，此為“留滯”。同時(shí)，“虛氣”與“留滯”皆可通過MCQ失衡致使肺正常細(xì)胞的凋亡，肺癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，從而影響肺癌的發(fā)生發(fā)展，可通過調(diào)控MCQ的平衡有效干預(yù)肺癌。在防治肺癌中，根據(jù)“虛氣留滯”病機(jī)特點(diǎn)，遵循“扶正補(bǔ)虛、祛邪行滯”的治法，臨證時(shí)可根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及證候的不同隨證變通，不必拘泥于一方一藥，在扶正補(bǔ)虛的基礎(chǔ)上可配合行氣化滯、益氣活血、滌痰通絡(luò)、抗癌解毒等治法?；凇疤摎饬魷眲?dòng)態(tài)辨證體系，中醫(yī)藥在治療肺癌方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，值得深入研究。

中醫(yī)藥在延緩肺癌發(fā)生發(fā)展方面療效確切，具有標(biāo)本兼顧、安全性好、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，但目前其調(diào)控MCQ干預(yù)肺癌仍具有一定的局限性，例如目前中藥基于有效成分的研究較少且多作用于某單一成分，有待挖掘多成分的相互作用。同時(shí)，基于MCQ干預(yù)肺癌的單味中藥、中藥復(fù)方以及中藥化學(xué)成分的研究較少，目前主要集中在PINK1/Parkin通路方面的研究，可以開展關(guān)于單味中藥或中藥化學(xué)成分在此方面的機(jī)制研究，并拓展到其他通路。此外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物模型多為西醫(yī)模型，中醫(yī)不同證型動(dòng)物模型研究較少。綜上，MCQ與“虛氣留滯”理論有著密切聯(lián)系，二者結(jié)合可有助于為中西醫(yī)結(jié)合防治肺癌提供強(qiáng)有力的理論依據(jù)，有助于拓展肺癌的治療思路和發(fā)揮中醫(yī)藥防治肺癌的特色。

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〔收稿日期〕2024-09-02

〔基金項(xiàng)目〕國(guó)家中醫(yī)藥管理局“凃晉文國(guó)醫(yī)大師傳承工作室”建設(shè)項(xiàng)目（國(guó)中醫(yī)藥辦人教函〔2022〕245號(hào)）;國(guó)家中醫(yī)疫病基地項(xiàng)目（湖北）（國(guó)中醫(yī)藥醫(yī)政函〔2020〕244號(hào)）;湖北省“公共衛(wèi)生青年拔尖人才培養(yǎng)項(xiàng)目”計(jì)劃（鄂衛(wèi)通〔2021〕74號(hào)）;湖北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2023AFD173）。

〔通信作者〕*柯" 佳，男，碩士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：kejia@hbhtcm.com。