鹽酸洛美沙星滴耳液的質(zhì)量分析與評(píng)價(jià)

曾紅霞 楊盈 周玉平 王建 周霞 朱坤丹 張鳳妹 鄭金琪

摘要：目的 評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)不同企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸洛美沙星滴耳液的質(zhì)量現(xiàn)狀。方法 采用法定標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合探索性研究對(duì)111批抽驗(yàn)樣品進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，包括雜質(zhì)分析、抑菌劑、輔料相容性、包裝材料、抑菌效力和處方合規(guī)性方面，綜合評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量及現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。結(jié)果 法定檢驗(yàn)結(jié)果顯示，111批鹽酸洛美沙星滴耳液合格率為100%。但現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)物質(zhì)方法重現(xiàn)性、雜質(zhì)分離和檢出能力差，且抑菌劑測(cè)定方法未涵蓋本品使用的全部抑菌劑種類(lèi)。探索性研究結(jié)果顯示，本品的雜質(zhì)水平主要與處方工藝有關(guān)，不同企業(yè)的雜質(zhì)檢出情況差異明顯。國(guó)內(nèi)廠家的處方和輔料與原研差異較大，光降解雜質(zhì)含量與處方中有機(jī)物含量呈顯著負(fù)相關(guān)。不同企業(yè)包裝材料的遮光作用存在明顯差異。一家廠家的抑菌效力測(cè)定結(jié)果達(dá)《中國(guó)藥典》2020年版抑菌效力判斷B標(biāo)準(zhǔn)，未達(dá)A標(biāo)準(zhǔn)。111批次抽樣抑菌劑、EDTA和乙醇含量均與處方量一致。結(jié)論 目前國(guó)產(chǎn)鹽酸洛美沙星滴耳液總體質(zhì)量較好；現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)一步提高；本品處方工藝差別對(duì)質(zhì)量影響很大，且與原研差異大，建議盡快開(kāi)展質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)。

關(guān)鍵詞：鹽酸洛美沙星滴耳液；質(zhì)量評(píng)價(jià)；評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)；一致性評(píng)價(jià)；雜質(zhì)分析

中圖分類(lèi)號(hào)：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Quality analysis and evaluation of lomefloxacin hydrochloride ear drops

Zeng Hongxia1， 2， Yang Ying2， Zhou Yuping3， Wang Jian1， Zhou Xia1，?Zhu Kundan1， Zhang Fengmei1， and Zheng Jinqi1

（1? Zhejiang Institute of Food and Drug Control， Key Laboratory of Key Technologies for Generic Drug Evaluation， Zhejiang Key Laboratory of Quality Control of Drug Contact Materials， Zhejiang Provincial Key Laboratory of Drug Contact Materials， Hangzhou 310052; 2? China Jiliang University， Hangzhou 310018; 3 Zhejiang University of Technology， Hangzhou 310014）

Abstract Objective This study evaluated the quality status of lomefloxacin hydrochloride ear drops produced by different domestic manufacturers. Methods A comprehensive evaluation of 111 batches of samples was carried out using legal specifications combined with exploratory research， including impurity analysis， bacteriostatic agents， excipient compatibility， packaging materials， bacteriostatic efficacy and formulation compliance. The quality of domestic products and the controllability of current specifications were comprehensively evaluated. Results The statutory determination results showed that the qualification rate of 111 batches of lomefloxacin hydrochloride ear drops was 100%. However， the reproducibility， impurity separation， and detection ability of the related substance methods in the current specifications were poor， and the bacteriostatic agent determination method did not cover the types used in the products. The exploratory research results showed that the impurity level of the products was mainly related to the formulation process， and the impurity detection situations varied significantly among different manufacturers. There were significant differences between the formulation and excipients of domestic manufacturers and the original drugs， and there was a significant negative correlation between the content of photodegradation impurities and the organic content in their formulation. There were significant differences in the shading effect of packaging materials from different manufacturers. The results of the bacteriostatic efficacy determination of one manufacturer reached the B standard for the judgment in the 2020 edition of the Chinese Pharmacopoeia but did not meet the A standard. The levels of bacteriostatic agents， EDTA and ethanol in 111 batches were consistent with the prescribed amount. Conclusion The overall quality of domestically produced lomefloxacin hydrochloride ear drops was good at present. The current specification should be further improved. The difference in formulation process of the products had a significant impact on their quality， and they differed greatly from the original drugs， so it was recommended to conduct quality and efficacy consistency evaluations as soon as possible.

Key words Lomefloxacin hydrochloride ear drops; Quality evaluation; Evaluative testing; Consistency evaluation; Impurities analysis

洛美沙星（lomefloxacin）是日本北陸公司研制的含雙氟原子的新型第三代氟喹諾酮類(lèi)廣譜抗菌藥， 通過(guò)抑制細(xì)菌的DNA螺旋酶起到殺菌作用[1-3]。日本千壽制藥株式會(huì)社首先對(duì)鹽酸洛美沙星滴耳液進(jìn)行了研究，于1994年12月上市，國(guó)內(nèi)北京銀建藥業(yè)有限公司于2005年7月8日最早獲得批準(zhǔn)文號(hào)。適用于敏感菌所致的中耳炎、外耳道炎和鼓膜炎[4-5]，不良反應(yīng)為中耳痛及瘙癢感[6-8]?！吨袊?guó)藥典》（ChP）收載了鹽酸洛美沙星、鹽酸洛美沙星片和鹽酸洛美沙星膠囊，未收載鹽酸洛美沙星滴耳液，美國(guó)藥典（USP）、英國(guó)藥典（BP）、歐洲藥典（EP）和日本藥局方（JP）均未收載該品種。

鹽酸洛美沙星滴耳液是2022年國(guó)家藥品抽檢品種，抽檢共涉及6家企業(yè)111批次，樣品涵蓋全國(guó)25個(gè)省級(jí)行政區(qū)，其中95批來(lái)自經(jīng)營(yíng)單位，8批來(lái)自使用單位，8批來(lái)自生產(chǎn)企業(yè)。本文基于現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X-034）-2002Z-2016對(duì)111批次抽檢樣品進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，針對(duì)發(fā)現(xiàn)的有關(guān)物質(zhì)、輔料相容性等問(wèn)題，開(kāi)展探索性研究工作，對(duì)本品的質(zhì)量狀況進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)分析。

1 儀器及試藥

1.1 儀器

LC-20AD 高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司）、1260 高效液相色譜儀（美國(guó)Agilent公司）、LC/MS-IT-TOF高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀（日本Shimadzu公司）、SHH-101GD穩(wěn)定性試驗(yàn)光照箱（重慶市永生實(shí)驗(yàn)儀器廠）、7890A氣相色譜儀（美國(guó)Agilent公司）、XPE205電子分析天平（瑞士Mettler公司）、Milli-Q?超純水系統(tǒng)（美國(guó)密理博公司）、MLS-3781高壓蒸汽滅菌器（日本Panasonic公司）、HFsafe-1200生物安全柜（上海力申科學(xué)儀器有限公司）、SF450滅菌箱（德國(guó)Memmert公司）、IF450恒溫培養(yǎng)箱（德國(guó)Memmert公司）、ICP55低溫培養(yǎng)箱（德國(guó)Memmert公司）、HTY-601集菌儀（浙江泰林生物技術(shù)股份有限公司）、FC502薄膜過(guò)濾器（浙江泰林生物技術(shù)股份有限公司）

1.2 色譜柱

Kromasil 100-5 C18柱（4.6 mm×250 mm， 5 μm）；GL science inertsil ODS-3V柱（4.6 mm×250 mm，? ? ?5 μm）；Diamonsil-C18柱 （250 mm×4.6 mm， 5 μm）；Inertsustain C18柱（250 mm×4.6 mm， 5 μm）；YMC-Pack ODS-AQ柱（4.6 mm×150 mm， 5 mm）；DB-624毛細(xì)管柱（0.53 mm×30 m， 3 μm）。

1.3 試藥

洛美沙星（含量：90.4%，批號(hào)：201603）、硫柳汞鈉（含量：94.6%，批號(hào)：135050-201401）、羥苯甲酯（含量：99.9%，批號(hào)：100278-201906）、羥苯乙酯（含量：100.0%，批號(hào)：100847-202105）、羥苯丙酯（含：99.9%，批號(hào)：100444-202005）、羥苯丁酯（含量：100%，批號(hào)：110792-200503）、苯扎溴銨（含量：每1 mL含苯扎溴銨10.2 mg，批號(hào)：135051-202002）、苯扎氯銨（含量：每1 mL含苯扎氯銨12.50 mg，批號(hào)：100549-202106）、苯甲酸鈉（含量：99.8%，批號(hào)：100433-202103）、三氯叔丁醇（含量：94.7%，批號(hào)：100492-202104）均購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院；EDTA-2Na（含量：90.2%，批號(hào)：R13090）購(gòu)自USP；ICH/USP 1類(lèi)和2類(lèi)元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（Agilent，含V：10 mg/mL；Co：5 mg/mL；Ni：20 mg/mL；Cd：2 mg/mL，批號(hào)：0010325187）；ICH/USP元素混合標(biāo)準(zhǔn)溶液（Agilent，含Cu：300 mg/mL；Cr：1100 mg/mL； Ba：700 mg/mL，批號(hào)：0103425613）；內(nèi)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)溶液（Agilent，含Sc：10 mg/mL、Ge：5 mg/mL、In：5 mg/mL、Bi：5 mg/mL，批號(hào)：0122073316）；鋁單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（編號(hào)：BW 30019-1000-NC-50，含量：1000 μg/mL，批號(hào)：B1912146）、鎂單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（編號(hào)：GBW（E） 080126，含量：1000 μg/mL，批號(hào)：21012）、鐵單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（編號(hào)：GBW（E） 083185，含量：1000 μg/mL，批號(hào)：B1912125）、鋅單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（編號(hào)：GSB 04-1761-2004，含量：1000 μg/mL，批號(hào)：20A0003-6）、錳單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（編號(hào)：GSB 04-1736-2004，含量：1000 μg/mL，批號(hào)：201025-2）均購(gòu)自中國(guó)計(jì)量科學(xué)研究院。

超純水由Millipore純水儀制備；色譜級(jí)乙腈、甲醇、乙醇和正丙醇均購(gòu)自德國(guó)Merck公司；色譜級(jí)甲酸銨購(gòu)自美國(guó)Sigma公司；優(yōu)級(jí)甲酸購(gòu)自德國(guó)Merck公司；色譜級(jí)磷酸購(gòu)自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；分析級(jí)戊烷磺酸鈉、磷酸二氫銨、四丁基氯化銨、醋酸鈉和硫酸鐵、硝酸均購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；分析級(jí)鹽酸購(gòu)自北京化學(xué)試劑研究所。

鹽酸洛美沙星滴耳液均為2022年國(guó)家藥品抽檢樣品，共計(jì)111批次，涉及6家生產(chǎn)廠家（A、B、C、D、E和F廠家），規(guī)格為5 mL：15 mg；8 mL：24 mg； 10 mL：30 mg；原研樣品為日本千壽制藥株式會(huì)社（批號(hào)：A051）生產(chǎn)，規(guī)格為5 mL：15 mg。

1.4 菌株和培養(yǎng)基

金黃色葡萄球菌[CMCC（B）26003]、銅綠假單胞菌[CMCC（B）10104]、白念珠菌[CMCC（F）98001]和黑曲霉[CMCC（F） 98003]均購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院；胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基（批號(hào)：1105565）、沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基（批號(hào)：1107925）、胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基（批號(hào)：1090975）和沙氏葡萄糖液體培養(yǎng)基（批號(hào)：1102045）均購(gòu)自廣東環(huán)凱微生物科技有限公司；pH7.0無(wú)菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液（批號(hào)：220704）購(gòu)自南通凱恒生物科技發(fā)展有限公司。

2 方法

2.1 法定檢驗(yàn)

按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X-034）-2002Z-2016對(duì)111批鹽酸洛美沙星滴耳液進(jìn)行檢驗(yàn)。主要項(xiàng)目包括性狀、鑒別、pH值、顏色、有關(guān)物質(zhì)、裝量差異和含量測(cè)定等。

2.2 探索性研究

2.2.1 有關(guān)物質(zhì)分析

采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X-034）-2002Z-2016有關(guān)物質(zhì)方法對(duì)所有企業(yè)樣品的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察。

色譜條件：Kromasil 100-5 C18柱（4.6 mm×250 mm， 5 μm）；流動(dòng)相A為戊烷磺酸鈉溶液（取戊烷磺酸鈉 1.5 g，磷酸二氫銨3.5 g，加水950 mL使溶解，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0，用水稀釋至1000 mL），流動(dòng)相B為甲醇，按表1進(jìn)行線性梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為287 nm；流速為1.2 mL/min，進(jìn)樣體積20 μL。

2.2.2 元素雜質(zhì)分析

按照通則0412電感耦合等離子體質(zhì)譜法（中國(guó)藥典2020年版）使用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（ICP-MS）對(duì)鹽酸洛美沙星滴耳液中金屬元素的含量進(jìn)行測(cè)定。試驗(yàn)前用調(diào)諧液調(diào)整儀器各項(xiàng)指標(biāo)，使儀器各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到測(cè)定要求后編輯測(cè)定方法，用直接進(jìn)樣法在有機(jī)加氧模式下測(cè)定空白溶液、標(biāo)準(zhǔn)品溶液、供試品溶液，分別測(cè)定同位素24Mg、27Al、45Sc、51V、52Cr、55Mn、56Fe、59Co、60Ni、63Cu、66Zn、73Ge、111Cd、115In、137Ba和209Bi的濃度（ng/mL）：其中以45Sc為內(nèi)標(biāo)，測(cè)定4Mg、27Al、51V、52Cr、55Mn、56Fe；以73Ge為內(nèi)標(biāo)，測(cè)定59Co、60Ni、63Cu、66Zn；以137Ba為內(nèi)標(biāo)，測(cè)定73Ge、111Cd、115In和209Bi。洛美沙星滴耳液中元素雜質(zhì)含量（ng/mL）=測(cè)得濃度（ng/mL）×10（稀釋倍數(shù)）。

2.2.3 抑菌劑測(cè)定

采用HPLC法同時(shí)測(cè)定硫柳汞、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯、苯扎溴銨、苯甲酸鈉、苯扎氯銨和三氯叔丁醇等9種抑菌劑的含量。

供試品溶液制備：精密量取供試品2 mL，置10 mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得。

系統(tǒng)適用性溶液制備：精密稱(chēng)取硫柳汞鈉、苯甲酸鈉對(duì)照品，分別用水稀釋制成每1 mL中約含0.2和0.4 mg的溶液作為各貯備液；精密稱(chēng)取羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯對(duì)照品，分別用甲醇稀釋制成每1 mL中均約含0.4 mg的溶液作為各貯備液；精密量取苯扎氯銨、苯扎溴銨對(duì)照品各約1 mL，分別置10 mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為各貯備液；精密稱(chēng)取三氯叔丁醇對(duì)照品，用甲醇稀釋制成每1 mL中約含6 mg的溶液，作為三氯叔丁醇貯備液；精密量取上述各貯備液適量，用甲醇稀釋制成每1 mL中約含硫柳汞和苯甲酸鈉均約為40 μg，羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯均約為20 μg，苯扎溴銨和苯扎氯銨均約為50 μg，三氯叔丁醇約為0.6 mg的混合對(duì)照品溶液。

色譜條件：ZORBAX RX C18柱（4.6 mm×250 mm， 5 μm）；流動(dòng)相A為1%三乙胺溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0），流動(dòng)相B為甲醇，梯度洗脫（表2）；柱溫為35 ℃，檢測(cè)波長(zhǎng)為214 nm，進(jìn)樣量為20 μL。

2.2.4 包裝材料合理性評(píng)價(jià)

分別取6家企業(yè)鹽酸洛美沙星滴耳液，除去紙盒外包裝，帶內(nèi)包裝在4500 Lx光照度下分別放置5、10和30 d；另一份將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至透明的容量瓶中，不帶內(nèi)包裝經(jīng)紫外光照射10 d。采用現(xiàn)行法定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)HPLC法，測(cè)定不同包裝材料的鹽酸洛美沙星滴耳液中光降解雜質(zhì)的含量，探索包裝材料對(duì)光降解雜質(zhì)的影響。

2.2.5 輔料相容性研究

取鹽酸洛美沙星原料藥0.15 g，精密稱(chēng)定，置50 mL量瓶，加入不同體積的甘油、丙二醇及乙醇混勻后用水稀釋至刻度，搖勻，在紫外光下照射10 d，采用現(xiàn)行法定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)HPLC法測(cè)定光降解雜質(zhì)的含量，探索輔料對(duì)鹽酸洛美沙星滴耳液光降解雜質(zhì)的影響。

2.2.6 抑菌效力評(píng)價(jià)

按《中國(guó)藥典》2020年版通則1121“抑菌效力檢查法”測(cè)定。取各批次鹽酸洛美沙星滴耳液樣品至滅菌管中，分別接種菌液并避光貯存，同時(shí)設(shè)置不含樣品僅加菌液的稀釋劑對(duì)照組，在規(guī)定時(shí)間分別取相應(yīng)管中的供試品，采用經(jīng)驗(yàn)證的計(jì)數(shù)方法（取供試品原液1 mL，加至100 mL pH7.0無(wú)菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液中，搖勻，薄膜過(guò)濾，每膜用上述緩沖液500 mL分次沖洗，濾過(guò)，抽干，取出濾膜貼至相應(yīng)瓊脂平板培養(yǎng)）進(jìn)行活菌計(jì)數(shù)，評(píng)價(jià)其抑菌效力。

2.2.7 處方合規(guī)性評(píng)價(jià)

EDTA-2Na的篩查：采用HPLC法測(cè)定鹽酸洛美沙星滴耳液中EDTA-2Na的含量。

色譜條件：YMC-Pack ODS-AQ 柱（4.6 mm×150 mm， 5 mm）；流動(dòng)相A為四丁基氯化銨的醋酸鹽緩沖液（取四丁基氯化銨4.8 g和醋酸鈉8 g，加水1980 mL溶解，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至4.0，用水稀釋至2000 mL，搖勻），流動(dòng)相B為乙腈-流動(dòng)相A（6：4），梯度洗脫（表3）；柱溫為35 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為350 nm；進(jìn)樣量為20 mL。

乙醇量的測(cè)定：按《中國(guó)藥典》2020年版四部通則0711-乙醇量測(cè)定法，采用第一法-氣相色譜法（毛細(xì)管柱法）對(duì)鹽酸洛美沙星滴耳液中乙醇量進(jìn)行測(cè)定。

氣相條件：采用6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱；初始溫度40 ℃，維持2 min，以3 ℃/min的速率升溫至65 ℃，再以25 ℃/min的速率升溫至200 ℃，維持10 min；進(jìn)樣口溫度為200 ℃；檢測(cè)器（FID）溫度為220 ℃；載氣為氮?dú)猓魉贋?.5 mL/min；采用頂空分流進(jìn)樣，分流比為1：1，進(jìn)樣量為1.0 mL；頂空瓶平衡溫度為85 ℃，平衡時(shí)間為20 min。

3 結(jié)果與討論

3.1 法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

按照現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，抽樣111批鹽酸洛美沙星滴耳液合格率為100%，但同一家企業(yè)不同批次間有關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)離散度大，其中E廠家有2批最大單雜接近限度，異常高于其他批次，提示質(zhì)量不穩(wěn)定，可能其處方工藝存在缺陷。此外，發(fā)現(xiàn)有兩家企業(yè)的部分產(chǎn)品未執(zhí)行現(xiàn)行法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提示監(jiān)管方面存在漏洞。

現(xiàn)行法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)方法的重現(xiàn)性、雜質(zhì)分離和檢出能力差，抑菌劑測(cè)定方法未涵蓋本品使用的全部抑菌劑種類(lèi)，提示現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)需要修訂。

3.2 探索性研究結(jié)果

3.2.1 有關(guān)物質(zhì)

對(duì)不同企業(yè)產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：最大單個(gè)雜質(zhì)和雜質(zhì)總量的數(shù)據(jù)離散度大，不服從正態(tài)分布（Kolmogorov-Smirnov結(jié)果Sig.值均為0＜0.05）。最大單個(gè)雜質(zhì)圖和雜質(zhì)總量頻數(shù)分布圖及各生產(chǎn)企業(yè)箱式圖見(jiàn)圖1。比較不同企業(yè)產(chǎn)品批間均一性：A廠家>D廠家>F廠家>C廠家>B廠家>

E廠家，其中E廠家兩次被抽檢于不同地區(qū)（吉林省、內(nèi)蒙古）的210702批次雜質(zhì)總量達(dá)0.6%，最大單個(gè)雜質(zhì)0.4%，異常高出其他批次（雜質(zhì)總量最高0.2%，最大單個(gè)雜質(zhì)最高0.1%），提示E廠家生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性差，產(chǎn)品質(zhì)量差異大。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，采用已作廢標(biāo)準(zhǔn)（WS1-（X-034）-2002Z）控制產(chǎn)品質(zhì)量的產(chǎn)品，雜質(zhì)的含量明顯高于按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)（WS1-（X-034）-2002Z-2016）進(jìn)行質(zhì)量控制的產(chǎn)品。

3.2.2 元素雜質(zhì)分析

采用ICP-MS法測(cè)定6個(gè)廠家各3批樣品中的12種元素雜質(zhì)的含量。方法驗(yàn)證表明，各金屬元素在相應(yīng)的濃度范圍內(nèi)均具有良好的線性關(guān)系（r≥0.9993），加標(biāo)回收率均在88.82%～111.48%之間，RSD均小于0.55%（n=6）。國(guó)際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）Q3D根據(jù)元素雜質(zhì)的毒性和來(lái)源將其分為4個(gè)級(jí)別（1、2A、2B和3），并根據(jù)不同的給藥途徑（口服、注射和吸入）給出不同的限量[9-10]。檢查發(fā)現(xiàn)鹽酸洛美沙星滴耳液中的諸金屬元素均符合規(guī)定，提示其由包裝材料及生產(chǎn)中引入有害元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)較小。

3.2.3 抑菌劑分析

基于文獻(xiàn)和現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)方法，優(yōu)化建立了新的抑菌劑分析測(cè)定方法，使其涵蓋中國(guó)藥典及WS1-（X-034）-2002Z-2016標(biāo)準(zhǔn)中涉及的全部9種抑菌劑。典型的系統(tǒng)適用性圖譜見(jiàn)圖2。

按建立的方法，對(duì)全國(guó)抽檢的6家企業(yè)111批鹽酸洛美沙星滴耳液和1批原研進(jìn)行了篩查，結(jié)果表明，原研含有苯扎氯銨為20.6 μg/mL，國(guó)內(nèi)6家企業(yè)僅F廠家含有三氯叔丁醇，結(jié)果見(jiàn)表4。

3.2.4 包裝材料合理性評(píng)價(jià)

比較帶有內(nèi)包裝和不帶內(nèi)包裝的藥品經(jīng)光照射后的光降解雜質(zhì)含量：不帶內(nèi)包裝的E廠家和D廠家產(chǎn)品經(jīng)光照射后光降解雜質(zhì)含量接近；有內(nèi)包裝保護(hù)的D廠家產(chǎn)品光照30 d后光降解產(chǎn)物（1.09%）＞E廠家（0.60%）產(chǎn)品，D廠家包裝材料的透光率（34.20%）遠(yuǎn)高于E廠家（1.79%），提示包裝材料是影響不同生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品光穩(wěn)定性的重要因素之一。

對(duì)比B廠家和A廠家的產(chǎn)品：B廠家不帶內(nèi)包裝的內(nèi)容物光降解雜質(zhì)含量（14.06%）大于A廠家（5.48%），提示其對(duì)光的穩(wěn)定性較差；而有內(nèi)包裝保護(hù)光照30 d的產(chǎn)品的B廠家的光降解產(chǎn)物（0.71%）與 A廠家的光降解產(chǎn)物（0.74%）相近；其中B廠家包裝材料的透光率（0.07%）遠(yuǎn)小于A廠家（18.68%）。該結(jié)果不僅一步說(shuō)明包裝材料對(duì)產(chǎn)品光穩(wěn)定性的重要性，還提示藥物處方是影響光穩(wěn)定性的另一重要因素。

3.2.5 輔料相容性研究

參照鹽酸洛美沙星滴耳液處方，設(shè)計(jì)鹽酸洛美沙星原料藥與不同輔料（甘油、乙醇、丙二醇）與不同量混合的系列組合，最終用水稀釋至50 mL，比較其在紫外光下光照10 d后光降解雜質(zhì)的變化（表5）。結(jié)果表明，隨著甘油和乙醇濃度的增加，氯代雜質(zhì)和光降解總雜質(zhì)含量顯著減少。

采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示氯代雜質(zhì)及光降解總雜質(zhì)含量與甘油和乙醇的量均呈顯著負(fù)相關(guān)（相關(guān)系數(shù)為-1.000），甘油、丙二醇和乙醇可以明顯提高其光穩(wěn)定性，降低鹽酸洛美沙星滴耳液的光降解反應(yīng)。

3.2.6 抑菌效力評(píng)價(jià)

按《中國(guó)藥典》2020年版<1121>抑菌效力檢查法，評(píng)估7個(gè)廠家的鹽酸洛美沙星滴耳液的抑菌效力，其中5個(gè)廠家的產(chǎn)品達(dá)到A標(biāo)準(zhǔn)；原研（CEOLIA）和B廠家的產(chǎn)品對(duì)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的抑制作用可以達(dá)到A標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)黑曲霉的抑制作用僅能達(dá)到B標(biāo)準(zhǔn)。

3.2.7 處方合規(guī)性評(píng)價(jià)

新建立了分析鹽酸洛美沙星滴耳液中EDTA-2Na的HPLC方法。方法驗(yàn)證表明方法的專(zhuān)屬性、線性及范圍、檢測(cè)限及定量限、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性）均滿(mǎn)足鹽酸洛美沙星滴耳液中EDTA-2Na含量的測(cè)定要求。對(duì)111批鹽酸洛美沙星滴耳液中EDTA-2Na含量進(jìn)行了測(cè)定，其含量與處方加入量基本一致。

采用氣相色譜法對(duì)鹽酸洛美沙星滴耳液中的乙醇量進(jìn)行了測(cè)定。111批次鹽酸洛美沙星滴耳液中乙醇量與處方加入量基本一致。6家廠家產(chǎn)品中的乙醇量依次為：0（F廠家和原研）、12.7%（B廠家）、20.3%（D廠家）、25.0%（A廠家）、29.4%（E廠家）和31.2%（C廠家）。

4 結(jié)論

本次國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)采用前期調(diào)研、文獻(xiàn)檢索、法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)合探索性研究的方式，對(duì)鹽酸洛美沙星滴耳液的質(zhì)量現(xiàn)狀進(jìn)行了分析與評(píng)價(jià)。111批次樣品按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格率100%，本品質(zhì)量狀況總體情況較好。

本品現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)物質(zhì)方法存在一定的缺陷：可檢出雜質(zhì)少，雜質(zhì)分離較差，未對(duì)結(jié)構(gòu)明確、毒性較大雜質(zhì)進(jìn)行控制。此外，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的抑菌劑測(cè)定方法未能涵蓋本品使用的全部抑菌劑種類(lèi)。

探索性研究發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)鹽酸洛美沙星滴耳液在有關(guān)物質(zhì)、抑菌效力檢查、包裝材料等方面存在差異，本品的處方工藝與原研產(chǎn)品存在較大差異，盡快開(kāi)展質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)是提高本品質(zhì)量的關(guān)鍵。

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作者簡(jiǎn)介：曾紅霞，女，生于1988年，博士，主管藥師，主要從事藥品質(zhì)量研究工作，E-mail： 827522948@qq.com

*通信作者，E-mail： zjq@zjyj.org.cn

第一作者：曾紅霞，2019年畢業(yè)于浙江工業(yè)大學(xué)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)，獲理學(xué)博士學(xué)位，主管藥師，2014年7月至今就職于浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院化學(xué)藥品檢驗(yàn)所，中國(guó)計(jì)量大學(xué)碩士生導(dǎo)師，主持或參與國(guó)家藥品抽驗(yàn)工作共5項(xiàng)，主持或參與省藥監(jiān)局課題共3項(xiàng)，主持或參與藥典會(huì)課題共4項(xiàng)，多次參加國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)協(xié)作標(biāo)定工作，發(fā)表論文10余篇。

通信作者：鄭金琪，2004年畢業(yè)于沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥物制劑專(zhuān)業(yè)，獲理學(xué)碩士學(xué)位，主任藥師，浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院化學(xué)藥品檢驗(yàn)研究所所長(zhǎng)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局仿制藥評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，浙江工業(yè)大學(xué)碩士生導(dǎo)師，國(guó)家食品藥品審核查驗(yàn)中心GCP檢查員，浙江省藥學(xué)會(huì)藥物分析專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員主持完成20多個(gè)中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)提高工作、20多個(gè)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)協(xié)作標(biāo)定工作，主持省部級(jí)科研項(xiàng)目5項(xiàng)，參編著作11本，發(fā)表論文60多篇，獲國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利2項(xiàng)。