2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的藥物治療進展

王靜 胡天曉

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗及遺傳易感性相關(guān)的慢性肝臟疾病，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變化、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）以及肝硬化。NAFLD 被認為是代謝綜合征累及肝臟的表現(xiàn)，不僅導(dǎo)致肝臟損害，還與2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、動脈粥樣硬化性心血管疾病、結(jié)直腸腫瘤等疾病的高發(fā)密切相關(guān)。T2DM和NAFLD 存在共同的病理生理機制，即胰島素抵抗，兩種疾病的發(fā)生和進展關(guān)聯(lián)密切，T2DM 是NAFLD 發(fā)病的獨立危險因素，NAFLD 增加糖尿病前期進展為糖尿病的風險以及T2DM 患者血管并發(fā)癥的風險[1-2]。目前我國尚無批準治療NAFLD 的藥物。

二甲雙胍、吡格列酮等傳統(tǒng)降糖藥物對減輕胰島素抵抗、改善肝臟組織學改變有良好作用。近些年隨著T2DM 治療藥物的發(fā)展，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）、胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（Glucagon like peptide-1 agonist，GLP-1RA）等新型降糖藥物在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出體重獲益、心血管獲益及腎臟獲益等均受到廣泛關(guān)注，也有臨床研究證據(jù)和基礎(chǔ)研究證據(jù)表明SGLT2i、GLP-1RA 對NAFLD 具有改善作用。本文對T2DM 合并NAFLD 的藥物治療進展作一述評。

1 T2DM 與NAFLD 的流行病學特征

NAFLD 現(xiàn)已成為我國第一大慢性肝臟疾病，同時也是健康體檢肝臟生化指標異常的第一位原因。一項來自上海、北京等地區(qū)的流行病學調(diào)查報告顯示，普通人群經(jīng)多普勒超聲診斷的NAFLD 患病率超過30%[3]。T2DM 與NAFLD 關(guān)系密切，一項Meta 分析的數(shù)據(jù)顯示，全球多個地區(qū)T2DM 患者NAFLD 的患病率約為55.5%[2]；另一項國內(nèi)的調(diào)查研究結(jié)果顯示，我國T2DM 患者的NAFLD 患病率約為28%～70%[4]。

T2DM 與NAFLD 的發(fā)生、發(fā)展均涉及胰島素抵抗、脂代謝紊亂、超重或肥胖，兩者之間的密切關(guān)系具有如下表現(xiàn)：（1）合并NAFLD 使糖尿病前期進展為糖尿病的風險增加2～3 倍；（2）合并NAFLD 使糖尿病患者大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥的發(fā)生風險均顯著增加[5]；（3）T2DM 增加NAFLD 的發(fā)病風險，T2DM 患者NAFLD 的患病率約為55%（95%CI：47.3%～63.7%），遠高于全球普通成年人NAFLD 的患病率6.3%～45.0%[2]。

2 傳統(tǒng)口服降糖藥物治療T2DM 合并NAFLD 的研究證據(jù)

2.1 二甲雙胍治療T2DM 合并NAFLD 的研究證據(jù)二甲雙胍是T2DM 的一線治療藥物。根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病與相關(guān)代謝紊亂診療共識（第二版）》、《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》，二甲雙胍治療NASH 的組織學改變呈中性結(jié)果，即二甲雙胍對NASH 無治療作用，但因其可改善胰島素抵抗、降低血糖及輔助減肥，建議用于T2DM 合并NAFLD 的治療[6-7]。根據(jù)《中國脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議（2019 年修訂版）》，合并T2DM/空腹血糖受損/糖耐量異常的NAFLD 患者，建議使用胰島素增敏劑二甲雙胍防治糖尿病[8]。

二甲雙胍治療T2DM 合并NAFLD 的臨床研究類型主要為比較二甲雙胍與其他降糖藥物治療效果的對照研究。相關(guān)研究中T2DM 合并NAFLD 患者接受劑量為1 000～2 000 mg/d 的二甲雙胍治療，持續(xù)12～48 周，而后進行治療前后一般資料的比較，以此評價二甲雙胍單藥治療T2DM 合并NAFLD 的療效。Fan 與Tian 等[9-10]的兩項研究中，T2DM 合并NAFLD 患者分別接受1 000～2 000、1 000～1 500 mg/d 二甲雙胍治療12周后轉(zhuǎn)氨酶水平顯著降低；Feng、Zhang、Yabiku 等[11-13]的3 項研究中，T2DM 合并NAFLD 患者分別接受2 000、1 500、1 000 mg/d 二甲雙胍治療24 周后，轉(zhuǎn)氨酶水平、肝臟脂肪含量均下降。以上自身對照的臨床研究結(jié)果為二甲雙胍單藥治療T2DM 合并NAFLD 的療效提供了一定證據(jù)，但其局限性在于缺少設(shè)置安慰劑的隨機對照研究。由內(nèi)分泌科醫(yī)生牽頭開展二甲雙胍治療T2DM 合并NAFLD 的隨機對照研究有助于獲得更高質(zhì)量的二甲雙胍在T2DM合并NAFLD中獲益的臨床證據(jù)。

2.2 吡格列酮治療T2DM 合并NAFLD 的研究證據(jù)吡格列酮為噻唑烷二酮藥物，通過激活過氧化物酶增殖物活化受體-γ 發(fā)揮胰島素增敏作用。《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》中指出，雖然吡格列酮可改善NASH 患者的生化指標和肝臟組織學病變，但其在中國患者中長期應(yīng)用的療效及安全性均有待明確，目前建議僅將吡格列酮用于T2DM 合并NASH患者的治療[7]。根據(jù)《中國脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議（2019 年修訂版）》，合并T2DM/空腹血糖受損/糖耐量異常的NAFLD 患者，建議使用胰島素增敏劑吡格列酮防治糖尿病[8]。

吡格列酮治療T2DM 合并NAFLD 的療效已在一些前瞻性隨機對照研究中得到證實。Cusi 等[14]的研究對101 例合并糖尿病前期或T2DM 的NASH 患者進行前瞻性隨機對照分析，與安慰劑組比較，吡格列酮45 mg/d 治療18 個月后患者肝臟活檢的組織學評分、MRI 測量的肝臟TG 含量顯著降低，脂肪組織、肝臟組織、肌肉組織的胰島素靈敏度顯著增加。Fu 等[15]對來自8 個中心的120 例新診斷的T2DM 合并NAFLD患者進行隨機對照研究，以二甲雙胍單藥治療作為對照，聯(lián)合使用吡格列酮及二甲雙胍治療顯著降低肝臟脂肪含量及肝酶水平。另有一項Le 等[16]開展的調(diào)查研究也佐證了吡格列酮在T2DM 合并NAFLD 中的防治價值，該研究對2003－2016 年間5 690 例T2DM 患者發(fā)生NAFLD 的情況和使用吡格列酮治療的情況進行調(diào)查研究，研究結(jié)果顯示NAFLD 的年齡標化患病率從5.6%上升至6.8%，而吡格列酮的使用率從2005－2006 年的高峰20.0%降至2013－2014 年的4.1%，提示伴隨吡格列酮使用的減少、T2DM 患者的NAFLD 患病率增加。以上結(jié)果提供了吡格列酮單獨治療以及兩種胰島素增敏劑二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)合治療在T2DM 合并NAFLD 中獲益的臨床證據(jù)，進而提示加強胰島素增敏治療可能是T2DM 合并NAFLD防治的重要思路，但是否推薦二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮用于T2DM 合并NAFLD 的一線治療仍需要更多高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)。

3 SGLT2i 治療T2DM 合并NAFLD 的研究證據(jù)

3.1 SGLT2i 治療T2DM 合并NAFLD 的臨床研究SGLT2i 通過抑制近端小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2 介導(dǎo)的葡萄糖重吸收、增加尿糖排泄從而降低血糖，其控制血糖、減輕體重、改善代謝、糾正胰島素抵抗以及心血管獲益、腎臟獲益等臨床應(yīng)用價值已受到一致認可。新近的臨床研究證據(jù)表明，SGLT2i 對T2DM 合并NAFLD 治療有效，具體表現(xiàn)在降低肝酶水平以及肝臟脂肪含量、改善肝臟纖維化等多個方面。目前國內(nèi)常見的SGLT2i 包括恩格列凈、卡格列凈、達格列凈，現(xiàn)將不同SGLT2i 用于T2DM 合并NAFLD 治療的部分臨床研究證總結(jié)如下。

Kuchay 等[17]對恩格列凈治療T2DM 合并NAFLD 的療效展開前瞻性隨機對照研究，以肝臟磁共振測量質(zhì)子密度脂肪分數(shù)（proton density fat fraction，PDFF）作為主要終點，以多項肝酶水平的變化作為次要終點，采用10 mg/d 恩格列凈治療20 周后MRI 測量PDFF 從16.2%下降至11.3%（P＜0.001）。恩格列凈組治療后的PDFF 水平由16.2%降至15.5%，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.057）。ALT 水平顯著低于對照組（P=0.005），而AST 和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）水平與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.212、0.057）。

Borisov 等[18]對卡格列凈的兩項隨機安慰劑對照雙盲研究CANVAS 和CANVAS-R 進行二次分析，接受卡格列凈100 mg/d 治療12 周后酌情加量至300 mg/d，隨訪1 年并以ALT 水平下降≥30%或ALT 水平正常（≤30 U/L）作為復(fù)合終點事件，卡格列凈組復(fù)合終點事件發(fā)生率（2 037/5 787，35.2%）顯著高于安慰劑組（1 146/4 344，26.4%），同時該研究對肝纖維化評估指標的分析證實卡格列凈組NAFLD 纖維化評分、AST 與血小板比值評分的下降較安慰劑組更為顯著。Gautam 等[19]對31 例接受卡格列凈治療的肝功能異常的T2DM 合并NAFLD 患者進行觀察，100 mg/d 卡格列凈治療6 個月后患者的多項肝酶水平以及TBil 水平均顯著下降。

Eriksson 等[20]的隨機安慰劑對照雙盲研究對達格列凈治療T2DM 合并NAFLD 的療效進行觀察，以PDFF作為主要終點事件，將達格列凈組的21 例患者與安慰劑組的21 例患者比較，達格列凈組治療12 周后PDFF下降13%，且達格列凈治療使肝臟脂肪體積及多項肝酶水平顯著下降。

3.2 SGLT2i 治療T2DM 合并NAFLD 的生物學機制二次打擊學說是目前受到廣泛認可的NAFLD 發(fā)病機制，第1 次打擊系指胰島素抵抗使脂代謝紊亂、肝臟內(nèi)脂質(zhì)沉積，第2 次打擊系指脂質(zhì)沉積造成的脂質(zhì)過氧化、炎癥反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。SGLT2i 心血管獲益及腎臟獲益的相關(guān)研究提示多種SGLT2i 通過抗炎、抗氧化活性發(fā)揮血管內(nèi)皮細胞、腎小管上皮細胞細胞保護作用。新近T2DM 合并NAFLD 相關(guān)的動物實驗也開始關(guān)注SGLT2i 通過抗炎、抗氧化改善肝臟代謝的生物學機制，部分動物實驗的研究結(jié)果總結(jié)如下。

Lv 等[21]的動物實驗通過肝臟轉(zhuǎn)錄組分析的手段對恩格列凈改善T2DM 大鼠肝臟代謝的潛在機制進行探索，T2DM 大鼠接受10 mg·kg-1·d-1恩格列凈干預(yù)4 周后肝臟中促炎因子IL-1β、IL-6、IL-8 的表達下降，多種能夠參與調(diào)控金屬離子結(jié)合途徑和RNA 聚合酶Ⅱ啟動子途徑轉(zhuǎn)錄的基因發(fā)生改變；Aragn-Herrera 等[22]的動物實驗以Zucker 肥胖大鼠作為實驗對象，給予30 mg·kg-1·d-1恩格列凈干預(yù)6 周后觀察發(fā)現(xiàn)肝臟中脂代謝顯著改善，促炎因子IL-6、趨化素的表達降低。Hazem 等[23]建立T2DM 大鼠模型后給予0.75、1.5、3.0 mg·kg-1·d-1達格列凈干預(yù)6 周，肝臟中相應(yīng)分子指標的檢測結(jié)果顯示：達格列凈使促炎因子IL-1β、促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 的表達以及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的含量下降，同時纖維化標志物轉(zhuǎn)換生長因子-β、α-平滑肌肌動蛋白的表達也下降。上述國內(nèi)外研究者的動物實驗結(jié)果提示SGLT-2i 在T2DM 合并NAFLD 過程中發(fā)揮改善脂代謝、減輕纖維化等肝臟保護作用，并且這一作用一方面與其抗炎、抗氧化、抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激活性有關(guān)，另一方面也涉及代謝相關(guān)基因、特別是參與調(diào)控金屬離子結(jié)合途徑表達的變化。這也為今后探索SGLT-2i 改善T2DM 合并NAFLD 發(fā)生發(fā)展過程中肝臟代謝的機制提供了思路。

4 GLP-1RA 治療T2DM 合并NAFLD 的研究證據(jù)

4.1 GLP-1RA 治療T2DM 合并NAFLD 的臨床研究證據(jù) 《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》指出，GLP-1RA 不僅具有多重降糖機制，而且能夠減重和改善胰島素抵抗，適用于肥胖T2DM 合并NAFLD的治療[7]。根據(jù)《中國脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議（2019 年修訂版）》，GLP-1RA 可以改善NAFLD 患者肝臟脂肪含量及炎癥，適合用于肥胖伴T2DM 的NAFLD 患者[8]。以上指南和專家建議主要基于GLP-1RA 減重、改善胰島素抵抗、減少肝臟脂肪含量的作用推薦其用于肥胖T2DM 合并NAFLD 的治療。近些年，以T2DM 合并NAFLD 患者為對象的臨床研究為使用GLP-1RA 治療T2DM 合并NAFLD 提供了更有力的證據(jù)，部分研究結(jié)果總結(jié)如下。

利拉魯肽是目前廣泛使用的GLP-1RA 日制劑，Li等[24]的單中心研究對20 例新診斷的超重T2DM 合并NAFLD 患者使用利拉魯肽治療的效果進行分析，利拉魯肽起始劑量0.6 mg/d、而后逐步加量至1.8 mg/d，治療12 周后MRI 測量肝臟脂肪含量顯著下降[（19.3±9.4）%比（4.5±0.6）%，P＜0.001]，肝酶ALT、AST、GGT水平也顯著降低（均P＜0.05）。Zhao 等[25]對16 項隨機對照研究進行Meta 分析的結(jié)果顯示，利拉魯肽治療使T2DM 合并NAFLD 患者的糖脂代謝、肝酶水平均顯著降低。近些年GLP-1RA 周制劑度拉糖肽和司美格魯肽的臨床應(yīng)用越來越廣泛，Kuchay 等[26]對度拉糖肽治療T2DM 合并NAFLD 的療效展開前瞻性隨機對照研究，度拉糖肽治療24 周后主要終點事件肝臟MRI測量的肝臟脂肪含量較對照組的絕對變化為-3.5%（95%CI：-6.6～-0.4，P=0.025）、相對變化為-26.4%（95%CI：-44.2～-8.6，P=0.004），同時該研究還觀察發(fā)現(xiàn)度拉糖肽治療后肝酶GGT 顯著下降（P=0.025），而ALT、AST 以及超聲彈性成像測量肝臟硬度值治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.075、0.100、0.106）。司美格魯肽是另一種GLP-1RA 周制劑，一項多中心前瞻性隨機對照研究對度拉糖肽或利拉魯肽轉(zhuǎn)換為司美格魯肽治療T2DM 合并NAFLD 的療效進行分析，以脂肪肝指數(shù)（fatty liver index，F(xiàn)LI）作為觀察指標，轉(zhuǎn)化為司美格魯肽治療24 周后患者的FLI 顯著下降，繼續(xù)使用度拉糖肽或利拉魯肽治療24 周后患者的FLI 無顯著變化，從度拉糖肽轉(zhuǎn)換為司美格魯肽后FLI 的下降較利拉魯肽轉(zhuǎn)換為司美格魯肽更為顯著[27]。

目前關(guān)于不同GLP-1RA 治療T2DM 合并NAFLD的療效尚缺乏頭對頭研究，Yuan 等[28]通過Meta 分析對利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽治療T2DM 合并NAFLD 的療效進行比較，結(jié)果顯示GLP-1RA 日制劑利拉魯肽降低肝臟脂肪含量以及肝酶ALT、AST 的效果優(yōu)于GLP-1RA 周制劑司美格魯肽、度拉糖肽。為更有效的指導(dǎo)GLP-1RA 用于治療T2DM 合并NAFLD，開展不同GLP-1RA 治療T2DM 合并NAFLD 的比較研究是今后內(nèi)分泌科研究者應(yīng)思考的科學問題。

4.2 GLP-1RA 治療T2DM 合并NAFLD 的生物學機制 GLP-1RA 的生物學作用廣泛，在多種心肌損傷、腎臟損傷、腦損傷模型中通過抗炎、抗氧化、抑制鐵死亡、調(diào)節(jié)自噬等途徑發(fā)揮保護作用。新近T2DM 合并NAFLD 相關(guān)的動物實驗也開始關(guān)注不同GLP-1RA 改善肝臟代謝的生物學機制，部分動物實驗的研究結(jié)果總結(jié)如下。

Yu 等[29]的動物實驗對利拉魯肽改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病小鼠肝臟代謝的作用展開探索，利拉魯肽治療8 周后糖尿病小鼠肝臟中促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6 以及促凋亡蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3 的表達降低，抗氧化酶超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性增加，提示利拉魯肽改善糖尿病小鼠肝臟的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及細胞凋亡。Guo 等[30]的研究設(shè)計了動物實驗和細胞實驗，動物實驗通過鏈脲佐菌素腹腔注射及高脂喂養(yǎng)的方式建立T2DM 合并NAFLD 小鼠模型，給予利拉魯肽治療后肝臟的鐵死亡明顯改善。細胞實驗通過高糖處理肝細胞的方式誘導(dǎo)細胞損傷及鐵死亡，給予利拉魯肽干預(yù)后顯著改善細胞的鐵死亡。Li 等[31]的研究通過動物實驗和細胞實驗觀察司美格魯肽治療T2DM 合并NAFLD 的作用及機制，在高脂喂養(yǎng)聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)T2DM 合并NAFLD 小鼠模型、30 mmol/L 高糖聯(lián)合0.33 mmol/L 棕櫚酸、0.67 mmol/L 油酸誘導(dǎo)的肝細胞模型中，司美格魯肽均能顯著改善脂肪肝。度拉糖肽治療T2DM 合并NAFLD 尚無直接的基礎(chǔ)研究證據(jù)，Lee等[32]通過細胞實驗觀察度拉糖肽對肝細胞脂肪變性的改善作用，用400 μmol/L 棕櫚酸誘導(dǎo)肝細胞脂肪堆積，經(jīng)度拉糖肽干預(yù)后肝細胞的脂肪堆積減少、脂質(zhì)過氧化減輕且度拉糖肽的以上作用能夠被GLP-1R 拮抗劑逆轉(zhuǎn)，提示度拉糖肽改善脂肪肝的作用部分依賴于GLR-1R。

5 小結(jié)與展望

傳統(tǒng)胰島素增敏劑二甲雙胍、吡格列酮以及新型降糖藥物SGLT-2i、GLP-1RA 用于T2DM 合并NAFLD治療的價值受到日益關(guān)注，不同藥物在改善糖脂代謝、降低肝酶水平、減少肝臟脂肪含量等方面均發(fā)揮有益作用，但在改善肝臟組織學變化方面的作用存在差異，如二甲雙胍對NASH 的組織學改變無顯著改善作用，而吡格列酮對NASH 的組織學改變具有改善作用，而SGLT-2i、GLP-1RA 在NASH 中的作用尚有待探索。此外，不同SGLT-2i、GLP-1RA，特別是GLP-1RA日制劑和周制劑治療T2DM 合并NAFLD 療效的差異仍有需要更多高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)。

（本文由浙江省醫(yī)學會推薦）