老年亞臨床甲狀腺功能減退癥的研究進展

唐國華 李佩娟 楊文銘 李治鵬

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyrodism，SCH）是臨床常見的內(nèi)分泌疾病之一，主要表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平顯著升高，F(xiàn)T4水平正常。老年SCH 發(fā)病率高，且對于老年人的危害隨TSH 水平升高而增加，然而老年SCH 臨床表現(xiàn)不典型，引起TSH 升高的干擾因素多，故早期診斷老年SCH 較困難。目前國內(nèi)最大規(guī)模的甲狀腺流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，甲狀腺疾病的患病率為51%，在總?cè)巳褐欣夏昙谞钕偌膊』疾÷饰挥谳^高水平[1]。SCH 在老年人甲狀腺疾病中最常見，患病率接近20%，90%屬于輕度SCH[2]。在過去的10 年里，眾多研究表明老年患者臨床表現(xiàn)少或不典型，難以區(qū)分SCH 或衰老[3-4]。隨著流行病學(xué)的發(fā)展和檢測手段的提高，增齡主要影響TSH 正常范圍的上限值，使用一般人群的TSH 參考值高估老年SCH 患病率[2]。老年SCH 對于心腦血管、骨骼肌肉以及泌尿系統(tǒng)等方面功能均有不同程度的影響。不同國家對于老年SCH 的治療指南推薦意見還未統(tǒng)一[4]。目前老年患者接受過度左旋甲狀腺素（levothyroxine，LT4）補充治療的現(xiàn)象很普遍，這引起了學(xué)界對于補充治療的不良反應(yīng)，甚至死亡率增加的關(guān)注[5]。有研究全面分析了近10 年來65 歲以上SCH 患者，不建議對TSH 低于7 mU/L的患者進行治療[3]。本文將從老年SCH 臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、老年SCH 對于不同系統(tǒng)的危害性、替代治療的利弊等方面展開，對于老年SCH 的最新診治現(xiàn)狀作一綜述。

1 老年SCH 的診斷特點

老年SCH 不具有典型甲狀腺功能減退的臨床表現(xiàn)，其與老年衰老、老年精神癥狀易混淆，在臨床表現(xiàn)上難以診斷。老年人臨床甲狀腺功能減退癥（下稱臨床甲減）可表現(xiàn)為怕冷、體重增加、理解力、記憶力減退、食欲減退、便秘、乏力等，與老年認(rèn)知障礙、衰弱相似。老年SCH 患者多無癥狀或僅有非特異癥狀，與衰老癥狀或老年精神癥狀更是不易區(qū)分。老年甲狀腺功能減退的臨床癥狀不典型，使得老年SCH 更難識別。Carl等[6]納入140 例老年甲狀腺功能減退患者與560 例無甲狀腺疾病的患者，研究參與者以填寫問卷的形式記錄過去1 年自己具有的甲狀腺功能減退的臨床癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，60 歲以上SCH 患者出現(xiàn)≥4 個臨床癥狀的占比小，通過詢問臨床癥狀不能早期診斷SCH。在非老年患者中，出現(xiàn)≥4 個甲狀腺功能減退的臨床癥狀，較老年患者預(yù)測甲狀腺功能減退的價值更大（OR值分別是16.40 和2.22）。TRUST 研究是一項有關(guān)老年SCH 治療的大型隨機對照試驗研究，Stott 等[7]納入737例65歲以上SCH患者（TSH為4.60～19.99 mU/L），其甲狀腺功能減退癥狀評分與健康人群相似甚至更低，僅通過臨床表現(xiàn)來診斷老年SCH 非常困難。

增齡主要影響TSH 正常范圍的上限值，TSH 水平隨年齡的增長而增長，TSH 的輕度升高并不會增加老年甲狀腺疾病的患病率和死亡率，然而，大多數(shù)醫(yī)院仍然將一般人群TSH 參考范圍用于評估老年人群，這會高估了老年SCH 的患病率，增加過度治療的風(fēng)險。Zhai 等[2]納入10 個城市共15 008 例研究參與者開展了一項橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)血清TSH 水平隨年齡的增長而升高；診斷老年人SCH 時，與采用成人TSH 參考范圍相比，采用不同年齡階段對應(yīng)的血清TSH 參考范圍，老年SCH 的診斷率由20%降至3%，而臨床甲狀腺功能亢進癥患病率無明顯變化。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，TSH 的峰值分布曲線向高值傾斜；在沒有臨床癥狀或?qū)嶒炇易C據(jù)證實患甲狀腺疾病的健康老年人中，TSH 水平常升高且＜8 mU/L[4]。老年人隨著年齡增長，血清TSH 水平隨之輕度增高的現(xiàn)象很常見，其機制目前仍不清楚，但可以確認(rèn)的是TSH 水平輕度增高并未增加甲狀腺疾病的患病率和死亡率[8]，使用成人TSH 參考范圍往往高估老年人的患病率。我國≤65歲的TSH 標(biāo)準(zhǔn)范圍為0.8～6.6 mU/L，＞65 歲的TSH 標(biāo)準(zhǔn)范圍為0.8～8.9 mU/L，采用年齡分段TSH 標(biāo)準(zhǔn)范圍后，我國≥65 歲的SCH 患病率明顯降低[2]。所以，使用成人TSH 標(biāo)準(zhǔn)范圍，部分健康老人易被誤診為SCH。部分證據(jù)表明，血清TSH 水平的輕度升高可降低基礎(chǔ)代謝，延長壽命。隨著年齡增長，老年人下丘腦-垂體-甲狀腺軸發(fā)生生理性改變，表現(xiàn)為TSH 上限逐漸升高以維持適宜的T4水平，F(xiàn)T4水平輕度升高或保持不變，T3和FT3水平下降，下丘腦-垂體-甲狀腺軸年齡相關(guān)性變化可能與下述幾點原因相關(guān)：TSH 生物活性隨年齡增長而下降；TSH 對甲狀腺激素反應(yīng)的調(diào)定點升高；老年人T4向T3轉(zhuǎn)換減少，對TSH 的反饋抑制減弱，以減緩分解代謝適應(yīng)增齡變化[9]。然而，也有報道顯示TSH 的升高增加了心血管事件的發(fā)病率，在TSH≥10 mU/L 老年SCH 患者中尤其明顯[4]。

還有一些其他原因?qū)е碌难錞SH 濃度假性升高或者暫時性升高。因非甲狀腺疾病住院的患者TSH水平可能受到影響，例如腎上腺功能不全、肥胖及甲狀腺術(shù)后。此類患者在原發(fā)疾病治愈前應(yīng)該延遲診斷SCH，應(yīng)在出院后3～6 個月后復(fù)查血清TSH 濃度。未經(jīng)治療的腎上腺功能不全、甲狀腺濾泡細(xì)胞上TSH受體蛋白的突變導(dǎo)致TSH 抵抗，極端肥胖也能導(dǎo)致血清TSH 輕度升高[10]。對于良性或惡性甲狀腺結(jié)節(jié)行甲狀腺葉切除術(shù)的患者，術(shù)后血清TSH 通常有一過性升高，可持續(xù)數(shù)月[4]。因此對于部分非甲狀腺疾病以及甲狀腺接受手術(shù)治療的住院患者，即使TSH 水平增高，也應(yīng)該待原發(fā)疾病治愈后，動態(tài)監(jiān)測TSH 水平。

因此，臨床表現(xiàn)不典型，一般人群TSH 參考范圍的不適用，TSH 升高需排除導(dǎo)致該指標(biāo)暫時或假性升高的其他因素，均是老年SCH 的診斷特點，這也影響了老年SCH 的診斷準(zhǔn)確率。

2 SCH 對老年人身體的影響

2.1 心血管系統(tǒng) 在老年SCH 患者中，TSH 數(shù)值過高，尤其是≥10 mU/L 時，其發(fā)生房顫、冠心病、心力衰竭以及心血管事件所致死亡率可能增加，其機制仍有待進一步研究。Han 等[11]納入1 642 例非ST 段抬高性心肌梗死患者進行為期半年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)SCH 患者受累血管的數(shù)量及范圍更大且TSH 數(shù)值是冠狀動脈損傷的獨立危險因素。前瞻性研究SCH 患者的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，TSH≥10 mU/L 時更易發(fā)生心功能衰竭[12]。Delitala 等[13]發(fā)現(xiàn)TSH≥10 mU/L 時冠心病的發(fā)病率顯著增加。有報道指出SCH 患者血管順應(yīng)性變差，存在內(nèi)皮介導(dǎo)的血管受損改變[14]。Delitala 等[13]發(fā)現(xiàn)，SCH 患者血清TG、LDL-C 和TC 水平顯著升高，進而增加了心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。然而，也有學(xué)者提出不同觀點。Barbesino 等[15]指出老年SCH 患者步行速度、心肺功能較同齡、TSH 低于此范圍的人群表現(xiàn)更好，然而此類研究排除了心律失常、既往發(fā)生過心血管不良事件的老年群體，且研究樣本數(shù)量偏少，因此對于研究結(jié)果的外推性需要持懷疑態(tài)度。

通過對TSH 數(shù)值進行分層研究，發(fā)現(xiàn)TSH 水平越高，發(fā)生心腦血管事件風(fēng)險越高，然而SCH 在其中發(fā)揮的作用仍然不是特別清楚。有研究收集了75 000 多例參與者數(shù)據(jù)進行研究，結(jié)果顯示與甲狀腺功能正常的個體相比，SCH 患者發(fā)生房顫、心功能衰竭、卒中、冠心病和總體死亡率風(fēng)險并未增加[3]。然而，當(dāng)按TSH 升高程度分層再分析時，發(fā)現(xiàn)當(dāng)TSH≥10 mU/L 時，心力衰竭、冠心病事件和冠心病所致死亡率增加[14]。

2.2 腦血管系統(tǒng) 部分研究顯示老年人中TSH 水平偏高者，發(fā)生腦卒中風(fēng)險增高。然而，現(xiàn)有研究無法闡明SCH 與發(fā)生卒中的關(guān)系。Chaker 等[16]納入6 項隊列研究共11 309 例參與者（中位年齡64 歲）行Meta 分析，發(fā)現(xiàn)SCH 未增加卒中風(fēng)險。Chaker 等[17]納入47 573 例患者（年齡18～102 歲），發(fā)現(xiàn)與甲狀腺功能正常的對照組相比，18～49 歲和50～64 歲年齡組的致命性卒中風(fēng)險HR值分別為4.22（95%CI：1.08～16.55）和2.86（95%CI：1.31～6.26），而65～79 歲或80 歲以上的年齡組的致命性卒中風(fēng)險未增加，學(xué)者們指出年齡＜65歲、TSH 在7.0～9.9 mU/L 的SCH 患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險增加，這可能與甲狀腺激素缺乏導(dǎo)致血脂、血壓升高、動脈粥樣硬化等心血管事件危險因素增加相關(guān)；此外，通過調(diào)整傳統(tǒng)心血管事件的危險因素包括吸煙、膽固醇、收縮壓和糖尿病，研究參與者卒中風(fēng)險并未發(fā)生顯著變化，說明心血管事件危險因素可能不是介導(dǎo)SCH 與卒中的危險因素，SCH 與卒中之間可能存在某種獨立相關(guān)關(guān)系。

2.3 認(rèn)知功能 現(xiàn)有老年SCH 與認(rèn)知功能減退的數(shù)據(jù)存在爭議。最近一項研究顯示，SCH 與認(rèn)知能力、執(zhí)行功能下降及癡呆發(fā)生無相關(guān)性，該研究隨訪時間為1989—2017 年，納入38 144 例研究參與者[18]，這與另外一項研究的結(jié)果相符合[19]。然而，George 等[20]納入12 481 例研究參與者，發(fā)現(xiàn)SCH 與癡呆風(fēng)險降低相關(guān)?，F(xiàn)有臨床資料和基礎(chǔ)性研究仍難以確定SCH 與認(rèn)知障礙之間的機制，SCH 患者同型半胱氨酸、尿酸水平的異?？赡苁钦J(rèn)知障礙的危險因素，未來仍需在此方面開展進一步研究[21]。

2.4 骨骼系統(tǒng) 現(xiàn)有研究未發(fā)現(xiàn)SCH 與骨骼系統(tǒng)疾病存在顯著相關(guān)性。Daya 等[22]納入10 946 例研究參與者，發(fā)現(xiàn)與甲狀腺功能正常的個體相比，SCH 患者發(fā)生骨折的風(fēng)險并未增高。Apostu 等[23]也得出類似的結(jié)論。Segna 等[24]納入5 458 例研究參與者（中位年齡72歲，其中SCH 451 例）行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，SCH 與骨密度改變無相關(guān)關(guān)系。Gonzalez 等[25]在TRUST 研究的基礎(chǔ)上開展了巢式研究，結(jié)果顯示接受左甲狀腺激素替代治療和安慰劑治療的兩組，組間骨密度、骨小梁評分及骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物濃度均無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.5 腎臟系統(tǒng) 現(xiàn)有研究就SCH 是否影響腎臟系統(tǒng)存在爭議。Meuwese 等[26]納入16 篇前瞻性研究共3 356 例SCH 患者，指出SCH 與腎功能惡化無關(guān)，且在隨訪期間，甲狀腺功能正常者與SCH 患者在腎功能下降方面無統(tǒng)計學(xué)差異。然而，也有學(xué)者提出不同意見，Kim 等[27]納入3 257 例研究參與者，調(diào)整混雜因素后，發(fā)現(xiàn)SCH 是慢性腎臟病的獨立危險因素，甲狀腺激素缺乏可能通過減少心輸出量來減少腎臟血流，腎小球濾過率進而下降。

3 進展為臨床甲狀腺功能減退的風(fēng)險

TSH 基線水平越高（尤其當(dāng)TSH≥10 mU/L 時）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）陽性、女性均是SCH 進展為臨床甲狀腺功能減退的危險因素。研究顯示，血清TSH 水平在4.5～6.9 mU/L 的老年SCH 患者有46%能恢復(fù)正常，而血清TSH 水平在10 mU/L 以上的老年SCH 患者僅有7%能恢復(fù)正常，TPOAb 陽性者恢復(fù)正常的比例是15%[9]。Amouzegar 等[28]研究發(fā)現(xiàn)TSH≥10 mU/L 患者進展為臨床甲狀腺功能減退的風(fēng)險是TSH 在5～10 mU/L 患者的5.1 倍，TPOAb 陽性患者進展為臨床甲狀腺功能減退的風(fēng)險是TPOAb 陰性患者的2.3 倍。

4 治療

老年SCH 治療的可能適應(yīng)證包括改善癥狀、預(yù)防進展為臨床甲狀腺功能減退以及發(fā)生不良事件。評估是否補充甲狀腺激素應(yīng)權(quán)衡降低TSH 和可能發(fā)生醫(yī)源性亞臨床甲亢或臨床甲亢之間的權(quán)重。

4.1 補充LT4治療的研究現(xiàn)狀 在老年SCH 患者中補充LT4療是有爭議的。大部分學(xué)者認(rèn)為，隨著年齡的增大，補充LT4治療在心血管事件等方面獲益逐漸減小，甚至有研究指出，SCH 有利于延長壽命。部分研究發(fā)現(xiàn)老年人中年齡較小者通過LT4治療后，血脂得到改善，不良心血管事件的發(fā)病率降低。Paschou 等[29]指出，通過LT4治療，SCH 患者的TC、LDL-C 水平下降，在TSH＞10 mU/L 且甲狀腺抗體陽性的患者中，LT4治療能減少心血管事件并提高生活質(zhì)量。Chrysant 等[30]指出，隨著老年SCH 患者年齡的增大，補充LT4治療獲益逐漸減小；對于年齡＜80 歲的老年SCH 患者，LT4具有降低血脂、減少心血管不良事件的獲益；對于年齡≥80 歲的老年SCH 患者，不支持LT4治療。Kotwal 等[31]納入166 篇研究共12 855 例研究參與者，發(fā)現(xiàn)LT4治療SCH 對降低血脂有潛在有益影響，但不同報道結(jié)果不一，影響程度的臨床意義也不確定。

部分研究指出高齡老年人在LT4治療方面的獲益證據(jù)不足。Jabbar 等[32]納入95 例平均年齡64 歲、TSH≤10 mU/L 的急性心肌梗死的SCH 患者，經(jīng)過52 周的LT4治療，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，試驗組左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室容積和梗死面積沒有顯著改善。Stott 等[7]通過對老年（平均年齡74 歲）SCH 患者12 個月LT4的治療，評估甲狀腺功能減退癥狀和疲勞評分這兩個主要結(jié)局，以及生活質(zhì)量、握力、認(rèn)知功能、血壓、體重、BMI、腰圍、頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度、頸動脈斑塊厚度這些次要結(jié)局。研究結(jié)果顯示，接受與不接受甲狀腺激素治療的兩組患者在甲狀腺功能減退癥狀和疲勞評分的改善上無統(tǒng)計學(xué)差異，在次要結(jié)局上亦無統(tǒng)計學(xué)差異。由于研究參與者TSH 水平偏低（平均值6.4 mU/L），使用的LT4劑量偏?。ㄖ形粩?shù)50 μg/d），可能對于研究結(jié)果的外推性產(chǎn)生一定的影響。Blum 等[33]基于TRUST研究開展了一項亞組研究，納入185 例老年（平均年齡74 歲）SCH 患者，經(jīng)過18 個月的LT4替代治療，患者頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度、最大斑塊直徑無顯著改變。Mooijaart 等[34]納入80 歲及以上的SCH 患者，結(jié)果顯示，與接受安慰劑組相比，LT4治療與甲狀腺功能減退癥狀、疲勞的改善均無顯著相關(guān)性，提示80 歲及以上SCH 患者不應(yīng)常規(guī)使用LT4治療。然而，這些發(fā)現(xiàn)是否可外推至有明顯甲狀腺功能減退癥狀、TSH≥10 mU/L、老年人的不同年齡階段尚不清楚。

4.2 治療的時機及策略 由于SCH 可能是一過性的，需要在開始治療前，首次實驗室檢測TSH 異常后的1～3 個月內(nèi)復(fù)查TSH 與FT4[8]。盡管治療對血脂水平和超聲心動圖參數(shù)有潛在好處，但沒有任何隨機試驗在心血管事件方面具有足夠的統(tǒng)計學(xué)意義，且現(xiàn)有觀察數(shù)據(jù)主要集中在既往無心血管疾病的研究參與者中。正如上述研究指出，TSH＜9.9 mU/L 的SCH 進展為臨床甲狀腺功能減退的概率低，并且未觀察到此類患者發(fā)生明顯的不良事件。因此，老年SCH 應(yīng)據(jù)年齡、TSH數(shù)值、合并癥和危險因素謹(jǐn)慎開展LT4治療。補充甲狀腺激素的利處應(yīng)與可能帶來的風(fēng)險進行權(quán)衡[9]。最新的老年人甲狀腺疾病共識指出[9]：80 歲以上SCH 患者，LT4治療獲益證據(jù)有限，甚至有證據(jù)顯示TSH 數(shù)值越高死亡率越低，故建議每半年復(fù)查1 次甲狀腺功能，不建議積極LT4替代治療。70～80 歲SCH 患者，TSH＜10 mU/L 時建議每半年復(fù)查1 次甲狀腺功能；TSH≥10 mU/L 時如果有心血管疾病危險因素或甲狀腺功能減退癥狀啟動LT4治療。60～70 歲SCH 患者，TSH＜10 mU/L 時如有心血管疾病危險因素、甲狀腺功能減退癥狀、TPOAb 陽性、考慮LT4治療，其中因甲狀腺功能減退癥狀開始治療，達到TSH 標(biāo)準(zhǔn)后3～4 個月，甲狀腺功能減退癥狀無緩解或出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，應(yīng)逐漸停藥；如無甲狀腺功能減退癥狀，建議每6 個月監(jiān)測1 次甲狀腺功能，而不推薦治療；TSH≥10 mU/L 時推薦開始LT4治療，治療的注意事項、監(jiān)測及劑量調(diào)整可參考老年臨床甲減。

4.3 過度治療的風(fēng)險 LT4過度治療在老年SCH 患者中尤為突出，主要表現(xiàn)為醫(yī)源性甲狀腺毒癥的發(fā)生的風(fēng)險增高，這包括加重衰弱、肌少癥、認(rèn)知功能障礙、抑郁焦慮等不良情緒，導(dǎo)致不良心血管事件與骨折，影響日常生活能力，降低生活質(zhì)量[9]。接受LT4治療后的SCH 患者TSH 水平遠(yuǎn)低于參考范圍的比例是16%～38%，這提示過度治療，可能給老年SCH 患者造成新發(fā)風(fēng)險，因此動態(tài)監(jiān)測血清TSH 水平很重要[9]。

5 展望

本文旨在闡述老年SCH 研究的最新進展，未來應(yīng)在老年SCH 患者中開展分層隨機對照研究，包括是否有癥狀、TPOAb 陽（陰）性、不同范圍的TSH，以更好地明確LT4補充治療的價值。研究目標(biāo)應(yīng)關(guān)注SCH 患者補充治療后心腦血管、神經(jīng)精神、肌肉骨骼和腎臟等相關(guān)系統(tǒng)的演變情況，并重點關(guān)注TSH 和FT4水平，建立TSH 診療的節(jié)點值，更好地對老年SCH 展開管理。