重癥急性腎損傷患者連續(xù)性腎臟替代治療啟動時機的研究進展

瞿雁 唐思宇 楊向紅

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是ICU 常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為腎小球濾過率急劇下降，病因包括腎前性、腎性以及腎后性。2004 年危險、損傷、衰竭、腎功能喪失、終末期腎病（risk，injury，failure，loss，end stage renal disease，RIFLE）標準、2007 年急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（acute kidney injury network，AKIN）標準以及2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）標準的出現(xiàn)使AKI診斷進一步統(tǒng)一規(guī)范化。連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是救治重癥AKI 的手段之一。目前，當患者出現(xiàn)危及生命的緊急適應(yīng)證如嚴重代謝性酸中毒（pH＜7.1），藥物難治性高鉀血癥（血鉀≥6.5 mmoL/L）以及難以糾正的急性肺水腫時，應(yīng)立即啟動CRRT 已達成共識[1-3]，但對于未伴隨緊急適應(yīng)證的重癥AKI 患者何時啟動CRRT尚未形成統(tǒng)一意見，對于某些特定類型的重癥AKI 患者來說，CRRT 的啟動時間也存在差異。本文對重癥AKI 患者CRRT 啟動時機的研究進展作一綜述。

1 重癥AKI 患者的CRRT

AKI 是危重癥患者死亡的獨立危險因素，給社會帶來了極大的疾病負擔[4-5]。重癥患者的AKI 發(fā)生率高，其中約10%～20%的患者需要CRRT，而行CRRT的AKI 患者病死率超過50%，如此高的病死率歸因于AKI 對心、肺、腦和胃腸道等的全身性影響。CRRT 是一種連續(xù)而緩慢的體外血液凈化技術(shù)，其在清除炎癥介質(zhì)、清除毒素和代謝廢物、精確控制容量、糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、實現(xiàn)血流動力學穩(wěn)定以及提供充分營養(yǎng)支持等方面存在巨大優(yōu)勢。目前，CRRT 已經(jīng)從單純作為腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）向成為危重病救治中器官功能支持的手段進行轉(zhuǎn)換，適應(yīng)證包括腎性指征和非腎性指征。雖然CRRT 的技術(shù)逐漸規(guī)范以及安全性顯著提高，但這種治療手段還會面臨相關(guān)治療并發(fā)癥，例如導管相關(guān)血流感染、出凝血功能障礙、肝素誘導的血小板減少、藥物和微量元素的丟失、血流動力學不穩(wěn)定以及長期腎功能惡化的潛在風險等，因此臨床仍需嚴格把握CRRT 的治療指征[6]。

2 重癥AKI 患者CRRT 的啟動

2.1 關(guān)于CRRT 啟動的臨床指南 2012 年KDIGO 指南以及2019 年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所均建議不能僅憑尿素氮和血肌酐閾值來決定CRRT 的啟動，而應(yīng)根據(jù)患者疾病嚴重程度以及相關(guān)指標的變化趨勢來綜合評估[2-3]。此外，2016 年急性疾病質(zhì)量倡議工作組（acute disease quality initiative workgroup，ADQI）指出，當患者腎臟需求-能力不匹配時，應(yīng)考慮RRT。其中對腎功能的需求取決于非腎臟共病、疾病嚴重程度以及溶質(zhì)、體液負荷等[7]。疾病嚴重程度可通過急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）和序貫器官衰竭評分來判斷。最近，我國發(fā)布的《血液凈化標準操作規(guī)程》推薦除了出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥時應(yīng)立即啟動CRRT之外，當AKI 患者達到KDIGO 2 期或者治療所需要的代謝及容量需求超過腎臟能力時應(yīng)考慮啟動CRRT。《血液凈化標準操作規(guī)程》還特別強調(diào)了對于心臟術(shù)后存在容量負荷的AKI 患者，可考慮早期啟動CRRT[1]。但以上指南均未能作出用客觀指標或可以量化的方法來明確CRRT 啟動時機的答復(fù)。

2.2 關(guān)于CRRT 啟動的大型隨機對照試驗 目前，國內(nèi)外研究聚焦于CRRT 的不同啟動策略對患者生存預(yù)后的影響。既往的觀察性研究表明早期啟動CRRT 策略具有優(yōu)勢，但這些研究通常將接受CRRT 前死亡的患者排除在外，僅納入行CRRT 的AKI 患者，從而存在不可避免的選擇偏倚[8]。主要針對術(shù)后AKI 患者的ELAIN 研究同樣發(fā)現(xiàn)早期啟動策略組（診斷為KDIGO 2 期后8 h 內(nèi)啟動RRT）比晚期啟動策略組（診斷為KDIGO 3 期后12 h 內(nèi)或出現(xiàn)緊急適應(yīng)證時啟動RRT）的90 d 病死率低（39%比55%，P=0.030），并且在90 d時腎功能恢復(fù)的可能性更大（54%比39%，P=0.020）[9]。但AKIKI、IDEAL-ICU 和STARRT-AKI 研究沒有重復(fù)這些發(fā)現(xiàn)。AKIKI 研究中80%是膿毒癥患者，早期啟動策略組于診斷為KDIGO 3 期后6 h 內(nèi)啟動RRT，而晚期啟動策略組直到出現(xiàn)緊急適應(yīng)證、尿素≥40 mmol/L 或少尿、無尿超過72 h 時才啟動RRT。研究結(jié)果顯示，早期和晚期啟動策略組在60 d 時病死率比較差異無統(tǒng)計學意義（49%比50%，P=0.790）。值得注意的是，該試驗的晚期啟動策略組中有49%的患者最終未接受RRT，該組中沒有RRT 的總天數(shù)也更多，且導管相關(guān)血流感染的發(fā)生率更低[10]。IDEAL-ICU 研究納入了488 例膿毒性休克合并AKI 并且未伴隨緊急適應(yīng)證的患者，該試驗的早期啟動策略組于達到RIFLE 標準中的failure 期12 h 內(nèi)啟動RRT，而晚期啟動策略組于診斷AKI 后觀察48 h 腎功能仍未自主恢復(fù)且未出現(xiàn)緊急適應(yīng)證時啟動RRT。研究結(jié)果顯示，兩組的90 d 病死率比較差異無統(tǒng)計學意義（58%比54%，P=0.380）。同樣，晚期啟動策略組中也有38%的患者最終未接受RRT，但有41 例因為出現(xiàn)緊急適應(yīng)證而開始RRT[11]。STARRT-AKI 研究將臨床醫(yī)生的判斷作為納排標準的補充，該研究同樣發(fā)現(xiàn)早期啟動策略組（達到標準后12 h 內(nèi)盡早啟動RRT）與晚期啟動策略組（直到AKI 持續(xù)72 h 以上、出現(xiàn)緊急適應(yīng)證或臨床醫(yī)生認為推遲啟動對患者不利時啟動RRT）比較，在90 d 全因死亡率方面沒有優(yōu)勢（43.9%比43.7%），且發(fā)生不良事件以及90 d 存活患者中出現(xiàn)RRT 依賴的可能性更高[12]。AKIKI 研究結(jié)果表明晚期啟動策略組于尿素≥40 mmoL/L 時啟動RRT 安全。AKIKI-2 研究在AKIKI 研究基礎(chǔ)上進行，為了驗證更延遲啟動RRT 策略能帶來更多的無RRT 天數(shù)，將更延遲組在達到AKIKI 研究的晚期啟動策略標準后進一步延遲啟動RRT，直到尿素≥50 mmoL/L，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)延遲組和更延遲組隨機化后第28 天的無RRT 治療天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（12 d比10 d，P=0.930）。在多因素分析中，與60 d病死率相關(guān)的危險因素包括更延遲組、APACHE Ⅱ評分和機械通氣。

以上研究說明對于未伴隨嚴重并發(fā)癥的重癥AKI患者來說，延遲一段時間啟動CRRT 不僅安全，還能優(yōu)化醫(yī)療資源的使用以及減少CRRT 相關(guān)并發(fā)癥，但可以安全地延遲多久仍不確定，而AKIKI-2 研究為CRRT 的啟動提供了不應(yīng)超過的尿素氮限度[13]。

2.3 關(guān)于CRRT 啟動的其他研究 現(xiàn)有研究的研究人群不一、對早期和晚期的界定不一、結(jié)論不一，大多數(shù)研究根據(jù)尿量、生化指標、容量負荷、AKI 分期、AKI 相關(guān)并發(fā)癥以及入住ICU 或診斷AKI 后到啟動CRRT 的間隔時間來定義早期和晚期。早期啟動CRRT 可盡快恢復(fù)和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、減輕容量過負荷以及清除代謝廢物，但又會面臨相關(guān)治療并發(fā)癥以及使部分無需CRRT 的患者進行CRRT，導致住院費用增加、醫(yī)療資源浪費甚至面臨患者CRRT 依賴的風險。而延遲啟動的CRRT 雖可減少或避免這些風險，但也有研究發(fā)現(xiàn)AKI 的持續(xù)時間與不良預(yù)后息息相關(guān)[14]。2020 年一項Meta 分析顯示，在沒有緊急啟動適應(yīng)證的情況下，CRRT 的啟動時機不影響重癥AKI 患者的生存率[15]。在沒有CRRT 緊急啟動指征時，可采取觀察等待法，當需求不斷增加而能力逐漸下降時，不應(yīng)延遲RRT。臨床醫(yī)生不應(yīng)單純地關(guān)注CRRT 啟動的早晚，而要向精準CRRT 轉(zhuǎn)換。何時啟動CRRT 的決定應(yīng)基于患者本身的臨床特征（如患者合并癥、疾病嚴重程度、相關(guān)腎功能指標的變化趨勢以及對容量管理和溶質(zhì)去除的要求等），還應(yīng)充分考慮其他非臨床因素（如醫(yī)療資源儲備、患者和家屬的意愿等）[16]。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)呋塞米應(yīng)激試驗（furosemide stress test，F(xiàn)ST）后2 h 尿量＜200 mL 可有效預(yù)測CRRT 啟動，從而進一步量化AKI 啟動CRRT 的臨床決策[17]。

近年來，人工智能技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域中發(fā)揮著舉足輕重的作用，機器學習是其重要組成部分，但現(xiàn)有的關(guān)于重癥AKI 患者CRRT 啟動的預(yù)測模型很少，且缺乏外部驗證。有研究基于人口統(tǒng)計學、生命體征、實驗室檢查以及病程記錄4 大類數(shù)據(jù)構(gòu)建了6 種CRRT干預(yù)預(yù)測模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)梯度提升樹模型最優(yōu)[18]。最近，筆者團隊篩選了少尿、血肌酐、乳酸、總膽紅素、輸注白蛋白、造影劑暴露、應(yīng)用血管活性藥物或質(zhì)子泵抑制劑這8 個特征建立了6 種預(yù)測模型，經(jīng)過反復(fù)訓練和驗證，最終確認logistic 回歸模型為風險預(yù)測模型，基于該模型構(gòu)建的列線圖在預(yù)測重癥AKI 患者啟動CRRT 方面具有重要價值。在大數(shù)據(jù)時代，利用人工智能構(gòu)建的CRRT 啟動預(yù)測模型能為臨床提供更多事實依據(jù)并起到一定的預(yù)警作用，從而輔助臨床醫(yī)生作出更加精準的醫(yī)療決策。

3 特殊類型AKI 患者的CRRT 啟動

由于ICU 患者的異質(zhì)性、復(fù)雜性和動態(tài)性，不同原因?qū)е碌腁KI 接受CRRT 的預(yù)后可能存在差異，CRRT的臨床實踐多種多樣，上述研究和指南并未建議出能夠適應(yīng)個體患者需求的最佳CRRT 時機。

3.1 膿毒癥相關(guān)AKI（sepsis-associated acute kidney injury，SA-AKI） SA-AKI 是指在膿毒癥診斷后7 d 內(nèi)發(fā)生的AKI，約45%～70%的膿毒癥患者會發(fā)生SAAKI。2023 年ADQI 共識報道SA-AKI 和其他類型的AKI 在CRRT 的緊急啟動時機上沒有不同，但不同的是，共識指出膿毒癥患者中可能存在較高的損傷和病原體相關(guān)分子模式而需要啟動CRRT[19]。既往多項研究發(fā)現(xiàn)早期啟動CRRT 可改善SA-AKI 患者預(yù)后，但各項研究對于早期的定義各不相同，這些定義包括給予血管活性藥物到啟動CRRT 的時間≤2 d、診斷膿毒癥到啟動CRRT 的時間間隔≤24 h 以及啟動CRRT 前6 h尿量≥0.24 mL·kg-1·h-1等[20-23]。Fan 等[24]也發(fā)現(xiàn)了早期CRRT 有利于改善SA-AKI 患者的全身器官功能恢復(fù)。另外，2019 年一項針對膿毒性休克合并AKI 患者的研究顯示，啟動CRRT 的最佳時間是AKI 發(fā)生后16.5 h 以內(nèi)[25]。然而，AKIKI、IDEAL-ICU 研究卻未能發(fā)現(xiàn)CRRT 干預(yù)時機對預(yù)后的影響[10-11]。

3.2 新型冠狀病毒感染相關(guān)AKI（corona virus disease 2019-associated acute kidney injury，COVID-19 AKI）COVID-19 AKI 在住院患者中的發(fā)病率超過20%，其病死率在35%～80%，在行RRT 的患者中甚至高達75%～90%。既往已有研究證明CRRT 對急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者的氧合和生存有益，早期啟動CRRT 與良好預(yù)后相關(guān)[21]。2020 年ADQI 共識推薦當COVID-19 AKI 患者代謝及容量需求超過腎臟能力時，應(yīng)考慮RRT。但在COVID-19 大流行期間，CRRT 需求大，CRRT 設(shè)備供應(yīng)出現(xiàn)了危機，在未出現(xiàn)緊急適應(yīng)證時，可使用積極醫(yī)療管理的警惕性監(jiān)測策略來減少對CRRT 的需求，一旦保守治療失敗或臨床惡化，應(yīng)立即啟動RRT[26]。有專家建議對于重型及危重型患者，IL-6 等炎癥介質(zhì)超過正常值5 倍或每日增加1 倍以上應(yīng)啟動CRRT[27]。也有學者把患者出現(xiàn)細胞因子水平急劇升高、器官損傷增加或病情極度惡化時啟動RRT 定義為早期RRT 組，而把患者達到AKI 3 期時啟動RRT 定義為對照組。研究結(jié)果顯示，對于重癥及危重癥COVID-19 患者，早期RRT組的全因死亡率比對照組低（50%比64.2%，P=0.330），且發(fā)生意外猝死的概率也顯著低于對照組（P=0.020）[28]。因此，對于重癥及危重癥COVID-19 AKI 患者，早期啟動CRRT 可能存在優(yōu)勢，需結(jié)合炎癥介質(zhì)水平綜合判斷。

3.3 術(shù)后AKI 術(shù)后AKI 是指手術(shù)后7d 內(nèi)發(fā)生的AKI。2021 年發(fā)布的《成人非心臟手術(shù)術(shù)后急性腎損傷：急性疾病質(zhì)量倡議和圍手術(shù)期質(zhì)量倡議的聯(lián)合共識報告》建議，在非心臟術(shù)后AKI 患者中，啟動CRRT的時機應(yīng)根據(jù)已觀察到或預(yù)期出現(xiàn)的危及生命的AKI相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況來判斷[29]。中國心臟重癥CRRT 專家共識工作組推薦當心臟手術(shù)相關(guān)AKI 的患者出現(xiàn)以下情況之一：（1）嚴重代酸（pH＜7.2、堿剩余＜-8 mmoL/L）；（2）液體過負荷，尿量＜0.5 mL·h-1·kg-1持續(xù)6 h 以上；（3）尿素氮在15～60 mmoL/L、血肌酐在318～380 mmoL/L 或較基線增加2 倍時；（4）血鉀＞6.0 mmoL/L 且藥物治療無效；（5）橫紋肌溶解合并筋膜間隙綜合征；（6）低心排綜合征引起腎功能不全時考慮CRRT[30]。對于接受心臟手術(shù)的患者來說，圍手術(shù)期液體過負荷與不良結(jié)局相關(guān)，是多器官衰竭的主要風險因素。即使在非少尿患者中，也應(yīng)考慮使用CRRT來糾正液體正平衡[31]。

3.4 心血管危重癥合并AKI 急性心肌梗死、心力衰竭、心源性休克以及經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）等多種心血管危重癥都會引起AKI 或慢性腎臟病急性加重[32]。2022 年《急性心力衰竭中國急診管理指南》建議對于合并AKI、血鉀≥6.5 mmoL/L、嚴重酸中毒（pH≤7.1）、液體復(fù)蘇后少尿等情況可考慮RRT[33]。高涵翔等[34]研究發(fā)現(xiàn)對于重癥急性心肌梗死患者在PCI 圍術(shù)期實施CRRT 與非CRRT 患者相比，其心功能及肝腎功能較治療前有所改善。有研究發(fā)現(xiàn)對于急性非ST 段抬高型心肌梗死并發(fā)心腎功能不全的患者，在PCI 術(shù)前啟動CRRT 與PCI 術(shù)后啟動CRRT 相比，術(shù)后左心射血分數(shù)高，血肌酐、血清中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白水平及心血管不良事件發(fā)生率低[35]。對于急性心肌梗死合并心源性休克患者，在KDIGO 2 期、嚴重水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂時應(yīng)盡快啟動CRRT[2]。一項回顧性研究納入了150 例重癥AKI 合并容量超負荷的患者，根據(jù)入ICU 至CRRT 啟動的時間間隔＜15 h 或＞15 h 分為早期和晚期，研究發(fā)現(xiàn)盡早啟動CRRT 有益[36]。因此，對于心血管危重癥合并AKI 患者，尤其是存在容量過負荷時應(yīng)考慮早期啟動CRRT。

3.5 急性顱腦損傷（acute brain injury，ABI）合并AKI最近一項針對神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科ICU 患者的研究報道，AKI 的發(fā)生率為23.5%[37]。ABI 患者在電解質(zhì)和酸堿失衡、容量過負荷時需要RRT。CRRT 由于對腦血流量、腦灌注壓、顱內(nèi)壓和腦氧合的影響較小，是ABI患者的首選。雖然目前沒有證據(jù)表明ABI 患者啟動RRT 的最佳時機，但臨床實踐表明尿素氮維持在12.5 mmoL/L 以下可降低顱內(nèi)壓升高的風險，當滲透壓快速變化時，不應(yīng)延遲CRRT[5]。

3.6 重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）相關(guān)性AKI SAP 常常并發(fā)多個器官功能障礙，SAP 相關(guān)性AKI 在SAP 患者中發(fā)生率高達50%，其病死率高，預(yù)后不佳。RRT 常被用于SAP 患者的器官支持治療，在SAP 患者中也存在RRT 最佳啟動時機的爭議。2017年我國《血液凈化急診臨床應(yīng)用專家共識》推薦SAP患者應(yīng)在診斷后48～72 h 內(nèi)進行CRRT，伴有以下情況之一：（1）AKI 或尿量≤0.5 mL·h-1·kg-1；（2）2 個及以上器官功能障礙；（3）體溫＞39 ℃伴心率、呼吸頻率增加；（4）嚴重水電解質(zhì)紊亂；（5）胰性腦病或毒性癥狀明顯；（6）急性肺損傷或ARDS 時可立即開始CRRT[38]。此外，專家建議對于入院24～48 h 后經(jīng)過內(nèi)科治療血清TG 仍＞11.3 mmoL/L 或下降＜50%的高TG 血癥性急性胰腺炎患者開始RRT[39]。

3.7 體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）相關(guān)性AKI 在接受ECMO 的患者中，AKI 發(fā)生率高達80%，特別是接受靜脈-動脈模式的患者[40]。ECMO 聯(lián)合CRRT 的主要指征是液體超負荷、AKI 以及水電解質(zhì)平衡紊亂?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)ECMO 患者早期啟動CRRT 可以促進腎功能恢復(fù)、縮短ECMO輔助時間、減少死亡風險，進而改善患者預(yù)后。目前針對ECMO 相關(guān)性AKI 患者CRRT 啟動時機的試驗寥寥無幾，仍需大量研究和臨床試驗加以驗證[41]。

3.8 碘對比劑誘導的AKI（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI） CI-AKI 定義為血管內(nèi)注射碘對比劑后72h 內(nèi)出現(xiàn)的AKI。碘對比劑主要通過腎小球濾過，對于腎功能不全的患者，碘對比劑會延遲排泄，而透析可有效清除碘對比劑?，F(xiàn)有研究關(guān)于RRT 能否改善CI-AKI 患者預(yù)后的結(jié)論并不一致，開始RRT的時機也不確定。2022 年CI-AKI 防治專家共識不推薦常規(guī)采用透析治療CI-AKI，只有當患者出現(xiàn)尿量減少或頻次減少等癥狀而危及生命時可考慮啟動RRT[42]。

4 小結(jié)

在臨床實踐中，CRRT 的醫(yī)療決策通?；谂R床醫(yī)生的經(jīng)驗判斷和某些臨床指標的循證醫(yī)學證據(jù)，精準CRRT 迫在眉睫。臨床醫(yī)生需權(quán)衡利弊，動態(tài)評估，結(jié)合FST 后2 h 尿量和CRRT 啟動預(yù)測模型綜合判斷，更好地把握重癥AKI 患者CRRT 的啟動時機，從而優(yōu)化醫(yī)療資源配置和重癥患者的個體化管理。