SII和TyG指數與缺血性腦卒中的相關性研究進展

潘雪 許麗娜

全球范圍內腦卒中的發(fā)生率、致殘率和病死率一直居高不下[1]。腦卒中已超越了心血管疾病，成為我國首位致死及致殘的疾病。我國腦卒中總體發(fā)病風險為39.9%，位居全球首位[2]。缺血性腦卒中造成巨大社會經濟負擔。需要盡早識別高危人群，對其采取及時有效的干預措施。研究表明全身免疫炎癥指數（systemic immune inflammation index，SII）、甘油三酯-葡萄糖指數（triglyceride-glucose index，TyG）對缺血性腦卒中的發(fā)生、病情嚴重程度、預后有重要參考價值。本文對SII 和TyG 指數與缺血性腦卒中的相關性研究進展作一綜述。

1 SII 和TyG 指數概述

大量研究證明炎癥與缺血性腦卒中相關，炎癥可促進動脈粥樣硬化的進展從而導致疾病的發(fā)生，另一方面參與缺血性腦卒中發(fā)展，增加相關并發(fā)癥導致預后不良[3-4]。有研究已證明血常規(guī)的比值參數，如中性粒細胞與淋巴細胞之比（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、PLT 與淋巴細胞之比（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）和淋巴細胞與單核細胞之比（lymphocyte/monocyte ratio，LMR）作為新型免疫炎癥標志物，對腦血管病的發(fā)生和預后有預測價值[5-7]。SII 是以外周血小板、中性粒細胞、淋巴細胞計數為基礎的綜合性指標。計算方法具體如下：SII=中性粒細胞計數×血小板細胞計數/淋巴細胞計數。SII 可進一步綜合多種炎性細胞的共同作用來評估疾病炎癥水平，能從病理生理機制上闡明疾病變化，被認為是反映全身免疫炎癥狀態(tài)及預后的有效指標[8]。

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）作為代謝綜合征的主要特征，通過炎癥因子的產生和內皮作用導致血管損傷，被認為是導致動脈硬化和心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的重要因素[9]。高胰島素正糖鉗夾法作為診斷IR 的金標準，檢測結果準確但費時費力，臨床中較難實施[10]。TyG 指數是一種簡單可靠的IR 替代指標[11]，研究發(fā)現高TyG 指數與普通人群新發(fā)缺血性腦卒中有關，與低TyG 指數的缺血性腦卒中患者比較，高TyG 指數的缺血性腦卒中患者有更高的缺血性腦卒中復發(fā)風險且死亡率增加[12]。

2 SII 與缺血性腦卒中

2.1 SII 與缺血性腦卒中的發(fā)生 炎癥在動脈粥樣硬化斑塊的所有階段均發(fā)揮重要作用，包括內皮損傷、動脈粥樣硬化斑塊形成和進展、斑塊破裂和之后血栓形成，而動脈粥樣硬化是大多數心腦血管事件的主要原因[3]。先前的薈萃分析已證明了NLR 和PLR 對缺血性腦卒中患者的意義，與兩種炎癥細胞的聯合評估相比，SII 整合了從血小板、中性粒細胞和淋巴細胞計數獲得的信息，這可能反映了血栓形成、炎癥反應和適應性免疫反應的3 種途徑，似乎可對炎癥狀態(tài)提供更全面的評估[13-14]。中性粒細胞、淋巴細胞和血小板之間的相互作用與動脈粥樣硬化的病理進展密切相關，可能闡明SII 和缺血性腦卒中之間的相關性。韋偉市等[15]發(fā)現缺血性腦卒中患者SII 較對照組高，SII 與發(fā)生缺血性腦卒中獨立相關，通過隨訪2 年發(fā)現SII 與缺血性腦卒中的復發(fā)相關。Xu 等[16]一項前瞻性隊列研究利用東風-同濟隊列研究的數據納入13 929 例患者，發(fā)現SII 與總卒中及其亞型風險增加相關，并認為SII 作為一個有用的標志物來闡明血小板增多、炎癥和免疫相互作用在中老年人群腦血管疾病發(fā)展中的機制。Zhao等[17]的一項薈萃分析發(fā)現，SII水平升高與缺血性腦卒中風險增加呈正相關。這些研究表明，SII與較高風險的缺血性腦卒中相關，定期檢測SII 可能有助于早期識別缺血性腦卒中高危人群。對SII 常規(guī)檢測，可能有助于為缺血性腦卒中的一級預防提供新的依據。

2.2 SII 與缺血性腦卒中病情嚴重程度和預后 急性缺血性腦卒中發(fā)生后可觸發(fā)神經系統(tǒng)及全身免疫炎癥反應，中性粒細胞、淋巴細胞和血小板先后被招募到缺血性腦組織中，影響缺血性腦卒中患者病情的嚴重程度及預后[18]。臨床上常采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分評估腦卒中病情嚴重程度，采用改良Rankin量表評分評估患者的預后，但兩者均具有一定的主觀性。SII 能評估輕度缺血性腦卒中病情嚴重程度，對中度患者預后判斷較為準確，對預測中重度溶栓患者短期預后有重要意義[19]。朱來運等[20]發(fā)現青年缺血性腦卒中患者的SII 水平與病情嚴重程度、腦梗死體積相關，并對短期預后有一定的預測價值。顧寧等[21]納入455 例對象，分為缺血性腦卒中組和對照組，根據3 個月后的預后情況，將缺血性腦卒中組分為預后良好患者和預后不良患者，比較各組間的SII 水平，發(fā)現SII 能反映缺血性腦卒中患者病情嚴重程度及腦梗死面積大小，且SII 是預后不良的獨立危險因素。Huang 等[22]納入19 項回顧性分析的薈萃分析中表明，預后不良、死亡和中重度缺血性腦卒中患者的SII 水平分別遠高于預后良好、生存和輕度缺血性腦卒中患者。Wang等[23]基于9 107 例急性缺血性腦卒中患者的研究中，分別于90 d 后及1 年時進行隨訪，發(fā)現SII 與AIS 患者的短期和長期預后均密切相關。有研究表明抑制炎癥細胞可減輕腦損傷[24]。然而，Adiguzel 等[25]通過研究發(fā)現，SII 不能預測AIS 患者90 d 功能結局。上述研究結論的不一致可能與年齡、種族、樣本量、病情嚴重程度、有無并發(fā)癥、發(fā)病后靜脈采血時間不一致有關。因此關于SII 在急性缺血性腦卒中中的潛在臨床價值，仍需針對不同病程節(jié)點作更大樣本量研究。

2.3 SII 與缺血性腦卒中的并發(fā)癥 眾所周知，缺血性腦卒中可導致多種并發(fā)癥，如出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）、卒中相關性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）、卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD），這些并發(fā)癥均可嚴重影響患者的預后。HT 為腦梗死后繼發(fā)顱內出血，發(fā)生率約為6.7%～38.0%[26]，常常提示預后不佳。楊丹丹等[27]納入247 例缺血性腦卒中靜脈溶栓患者，分為HT 組和非HT 組，經過統(tǒng)計學處理發(fā)現HT 組患者的SII 顯著高于非HT組，研究還根據SII 水平將患者分為高SII 組和低SII組，結果表明高SII 組發(fā)生HT 風險是低SII 組的6.65倍。曾喜等[28]前瞻性納入641 例急性缺血性腦卒中患者，分為未發(fā)生SAP 組和發(fā)生SAP 組，研究發(fā)現，SII 是缺血性腦卒中患者發(fā)生SAP 的潛在獨立危險因素。Hu 等[29]對432 例缺血性腦卒中患者進行1 個月隨訪，并進行漢密爾頓抑郁量表評分，評分＞7 分的患者被診斷為PSD，經過統(tǒng)計學處理，發(fā)現SII 與PSD 的發(fā)生獨立相關。由此可知SII 不僅能預測缺血性腦卒中的發(fā)生，且對缺血性腦卒中后的不良并發(fā)癥也有一定的預測作用。

3 TyG 指數與缺血性腦卒中

3.1 TyG 指數與缺血性腦卒中的發(fā)生 IR 為胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率降低，是代謝綜合征的一個突出特征，被認為是缺血性腦卒中的重要危險因素之一。IR 促進缺血性腦卒中的可能原因如下：首先，IR 導致慢性炎癥、內皮功能障礙，促進泡沫細胞的形成，引發(fā)動脈粥樣硬化，并促進易損斑塊形成[30]。其次，IR 會影響血小板黏附、活化和聚集，這與動脈狹窄或閉塞有關，并參與缺血性腦卒中的發(fā)生[31]。第三，TyG 指數較高的參與者更有可能合并更多的腦血管病危險因素多。如年齡較大、男性、BMI 較高、當前吸煙者比例較高、有心肌梗死、糖尿病、高血壓和高膽固醇血癥病史。而且IR 可以改變和影響缺血性腦卒中危險因素的作用并導致缺血性腦卒中發(fā)生。TyG 指數是臨床實踐中可靠且直接的IR 替代標志物。有學者揭示了一般人群中TyG 指數與缺血性腦卒中之間的獨立相關性，并首次表明這種關系是線性的[32]。有研究顯示即使沒有傳統(tǒng)心腦血管病危險因素，隨著TyG 指數水平的增加，心腦血管疾病的發(fā)生風險隨之增加[33]。繆瑩等[34]一項前瞻性隊列研究，納入9 406 名中老年對象，根據基線TyG 四分位數將中老年對象分為第1～4四分位組，隨訪10 年，多因素logistic 回歸分析結果顯示，TyG 指數第4 四分位組相較于第1 四分位組是中老年對象新發(fā)缺血性腦卒中的危險因素。Wu 等[35]的一項回顧性分析發(fā)現，45 歲以上的成年人在TyG 指數恒定且較高的情況下缺血性腦卒中的風險更大，在亞組分析中，沒有糖尿病或血脂異常的參與者也顯示出類似的結果。Wang 等[36]納入97 653 例無缺血性腦卒中病史對象，進行了11 年隨訪，發(fā)現基線水平和長期累積平均TyG 指數的升高可獨立預測普通人群的缺血性腦卒中的發(fā)生。一項超過500 萬參與者的薈萃分析發(fā)現TyG 指數與冠狀動脈疾病和缺血性腦卒中風險分別增加1.4 和1.3 倍獨立相關[37]。由此可知，IR 參與缺血性腦卒中的發(fā)生，TyG 指數作為IR 可靠且簡便的指標，有助于早期識別缺血性腦卒中高危人群。

3.2 TyG 指數與缺血性腦卒中的病情嚴重程度和預后 TyG 指數不僅與缺血性腦卒中相關，對其病情嚴重程度和預后也有很高的預測價值。TyG 指數已被證明與缺血性腦卒中的預后不良顯著相關。黃妍等[38]的研究發(fā)現，在AIS 患者中，TyG 指數與神經缺損程度呈正相關，TyG 指數每增加1，發(fā)生神經功能缺損的風險增加2.03 倍，發(fā)生中重度神經功能缺損的風險增加4.72 倍，表明胰島素抵抗會加重AIS 后神經功能缺損的發(fā)生與發(fā)展。Chen 等[39]發(fā)現TyG 指數是重癥缺血性腦卒中患者嚴重意識障礙和院內死亡的重要預測因子，對缺血性腦卒中患者意識障礙嚴重程度和院內死亡提供了一定的預測價值。謝翼等[40]對396 例大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中對象進行12 個月的隨訪，經過logistic 回歸分析發(fā)現，老年大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中患者預后不良組的TyG 指數明顯增高，TyG指數是老年大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中患者預后不良的獨立危險因素。董琛等[41]納入272 例缺血性腦卒中患者進行90 d 的隨訪，根據改良Rankin 量表，將＞2 分的患者定義為預后不良組，≤2 分定義為預后良好組，經過統(tǒng)計學處理，發(fā)現TyG 指數是缺血性腦卒中患者神經功能預后不良及復發(fā)有效的預測指標。

此外，TyG 指數還與早期神經功能惡化和長期缺血性腦卒中復發(fā)相關，例如，Nam 等[31]和Zhou 等[32]均報道TyG 指數可以預測神經功能惡化。對中國國家卒中登記的16 310 例患者進行的一項研究發(fā)現，TyG 指數與缺血性腦卒中患者全因死亡風險增加1.25 倍和缺血性腦卒中復發(fā)風險增加1.32 倍相關[32]。Wang 等[42]的一項前瞻性多中心隊列研究納入了1 281 例入院前診斷為高血壓的輕度缺血性腦卒中患者，進行了3 個月缺血性腦卒中復發(fā)的隨訪，根據TyG 指數四分位數對患者進行分類，與TyG 指數第1 四分位數患者比較，第4 四分位數的患者缺血性腦卒中復發(fā)風險更高。2016年《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的一項隨機對照試驗發(fā)現，改善IR 的吡格列酮可降低缺血性腦卒中復發(fā)的風險[43]。因此定期復查TyG 指數，口服增強胰島素敏感性的藥物，可能有助于控制缺血性腦卒中早期神經功能惡化、降低缺血性腦卒中的復發(fā)并改善預后。由此可知胰島素抵抗對缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，TyG 指數作為反應胰島素抵抗的簡便、易獲得的指標，對缺血性腦卒中預后及復發(fā)等具有良好的預測效能。未來需要更多的研究來證明口服增強胰島素敏感性的藥物對缺血性腦卒中患者的影響。

4 SII 與TyG 指數的關系

IR 的發(fā)病機制至今尚未闡明，多項研究表明，IR先于巨噬細胞浸潤和炎癥，有些研究甚至認為炎癥是IR 的原因[44]。然而，研究一致表明，減少炎癥對IR 和2型糖尿病都有積極影響。部分學者認為，IR 是一個慢性的亞臨床炎癥過程，炎癥因子會干擾機體的正常代謝過程，造成機體長期處于炎癥狀態(tài)，外周炎癥因子能影響胰島素分泌及外周器官的胰島素敏感性進而導致IR。例如，Rovira-llopis 等[45]發(fā)現NLRP3 炎癥小體活化分泌IL-1β，激活c-JunN-末端激酶，誘導胰島素受體底物1 絲氨酸磷酸化，抑制Akt 蛋白激酶表達，抑制胰島素敏感組織中胰島素/PI3K/Akt 信號通路，可以導致IR。Xiao 等[46]發(fā)現SII 與TyG 指數存在顯著的正相關性。

5 總結

綜上所述，炎癥與IR 在缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，SII 與TyG 指數對缺血性腦卒中的發(fā)生、病情嚴重程度、預后等具有一定的預測價值。定期復查SII 及TyG 指數可能有助于早期識別高危人群，盡早提供干預措施。SII 與TyG 指數具有相關性可能表明炎癥與IR 相互作用，并且在缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。然而炎癥與IR 的具體機制尚不明確，針對其機制的研究有可能為缺血性腦卒中的預防及治療提供新的理論依據及靶點。