代謝組學(xué)在焦慮/抑郁及其中醫(yī)藥治療的研究進(jìn)展 *

翟微微 茍 金 郭蓉娟

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腦病二科，北京 100078）

焦慮障礙、抑郁障礙是臨床上常見(jiàn)的精神心理疾患，嚴(yán)重危害患者的身心健康。有研究［1］通過(guò)混合效應(yīng)模型提示二者的癥狀高度相關(guān)，互為危險(xiǎn)因素，由此造成的共病則可能出現(xiàn)額外的心理健康后果［2］。

代謝組學(xué)作為后基因時(shí)代的新興學(xué)科，通過(guò)測(cè)定機(jī)體對(duì)病理生理刺激所產(chǎn)生的各種內(nèi)源性小分子代謝物，全面、動(dòng)態(tài)地揭示生命系統(tǒng)正在發(fā)生的改變，為疾病診斷和藥物干預(yù)提供可量化的客觀依據(jù)［3］。

中醫(yī)藥因具有“多組分、多途徑、多靶點(diǎn)”的特點(diǎn)［4］，一直缺乏足夠有效的科學(xué)表達(dá)體系，而代謝組學(xué)憑借高通量、高靈敏度的優(yōu)點(diǎn)，把代謝過(guò)程中的底物、產(chǎn)物作為主要研究對(duì)象，可作為中藥復(fù)雜的“量效關(guān)系”與“組效關(guān)系”有效的分析方法［5］。本文對(duì)近年來(lái)代謝組學(xué)運(yùn)用于焦慮/抑郁的診斷及中醫(yī)藥治療的機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期為臨床診療提供參考。

1 代謝組學(xué)在焦慮/抑郁發(fā)病機(jī)制和生物標(biāo)記物研究中的應(yīng)用

目前焦慮、抑郁等精神障礙的診斷多依賴于癥狀量表的評(píng)估和精神科醫(yī)生的主觀識(shí)別，缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，越來(lái)越多的代謝組學(xué)技術(shù)開(kāi)始聚焦于焦慮、抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制和生物標(biāo)記物研究上，為焦慮、抑郁等疾病確診提供了實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

1.1 代謝組學(xué)研究應(yīng)用于抑郁障礙一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)［6］總結(jié)了抑郁癥患者尿液、腦脊液和血液樣本的代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)谷氨酸、γ-氨基丁酸、N-乙酰天冬氨酸、谷胱甘肽、肌酸和磷酸肌酸等水平顯著下降，膽堿、乳酸水平顯著上升，強(qiáng)調(diào)抑郁癥病理學(xué)中重要的代謝途徑集中在谷氨酸能代謝、能量代謝和神經(jīng)傳遞方面。國(guó)外一項(xiàng)綜述［7］報(bào)道，抑郁障礙與多種氨基酸代謝有關(guān)，包括在神經(jīng)遞質(zhì)供應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的谷氨酸-γ-氨基丁酸-谷氨酰胺循環(huán)、參與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成的代謝物（色氨酸、酪氨酸、甘氨酸、天冬氨酸）、蛋白質(zhì)支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸）以及草酰乙酸衍生的氨基酸（蘇氨酸、蛋氨酸），與能量代謝相關(guān)的代謝物（棕櫚酸、硬脂酸、丙酮酸）也經(jīng)常發(fā)生改變，同時(shí)抑郁癥還會(huì)擾亂腸道微生物群，引起糞便中氨基酸、脂肪酸、膽汁酸、次黃嘌呤和糞膽素的變化。

劉振等［8］對(duì)抑郁癥患者和模型動(dòng)物的代謝組學(xué)研究進(jìn)行了整理，總結(jié)出本病血液中上調(diào)的主要有谷氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、N-乙酰糖蛋白，下調(diào)的主要為酪氨酸、5-羥色胺（5-HT）；尿液中上調(diào)的主要有丙氨酸、檸檬酸，下調(diào)的主要是苯丙氨酸，這些變化在患者和模型動(dòng)物中具有相似特征，且其共同的代謝通路主要涉及苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成，谷氨酰胺和谷氨酸代謝，淀粉和蔗糖代謝，苯丙氨酸代謝等。

1.2 代謝組學(xué)研究應(yīng)用于焦慮障礙吳亞妮［9］對(duì)焦慮大鼠尿液、腦組織樣本和人的尿液樣本進(jìn)行代謝物檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了涵蓋神經(jīng)遞質(zhì)、脂肪酸、碳水化合物、氨基酸等的29種重要差異代謝物，分析焦慮可能涉及能量代謝、氨基酸代謝、有機(jī)酸代謝、腸道菌群代謝等通路變化。一項(xiàng)綜述［10］指出，焦慮癥的生物學(xué)基礎(chǔ)可能與氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝、能量代謝、谷氨酰胺代謝以及神經(jīng)傳遞等有關(guān)。

谷俊遠(yuǎn)［11］分析發(fā)現(xiàn)47 種內(nèi)源性代謝物在焦慮與非焦慮的冠心病患者中差異較大，合并焦慮者可能存在色氨酸-5-羥色胺系統(tǒng)、甘油磷脂代謝通路、戊糖磷酸途徑紊亂，最終篩選出S-3，4 二羥基丁酸、3-羥基癸酸、血清素、溶血磷脂酰膽堿等10 種潛在的生物標(biāo)志物。Wei 等［12］發(fā)現(xiàn)相比于單純急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，合并焦慮者血漿中存在39種代謝物紊亂，主要參與色氨酸代謝、嘧啶代謝、甘油磷脂代謝等，其中受影響最顯著的是色氨酸代謝途徑。

1.3 代謝組學(xué)研究應(yīng)用于焦慮抑郁共病有學(xué)者［13］對(duì)焦慮障礙、抑郁障礙、焦慮抑郁共病患者及健康人的脂質(zhì)代謝組學(xué)中40種代謝物分析，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，單純抑郁組出現(xiàn)乙酰糖蛋白、載脂蛋白B、極低密度脂蛋白膽固醇等7 種代謝物改變，這與機(jī)體炎癥誘發(fā)和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化改變相關(guān)，焦慮抑郁共病組表現(xiàn)出與單純抑郁組相似的代謝差異，但程度較輕，單純焦慮組則未發(fā)現(xiàn)這些改變，因此焦慮障礙和抑郁障礙存在明顯可區(qū)分的代謝差異。Chen 等［14］分析32 例焦慮抑郁共病患者和32 例健康人的尿液樣本，最終確定了N-甲基煙酰胺、氨基丙二酸、壬二酸和馬尿酸4 種生物標(biāo)志物，主要涉及3 種代謝途徑（丙酸代謝，纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的降解，甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸的代謝）及5 種分子細(xì)胞功能（細(xì)胞周期、氨基酸代謝、分子轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、小分子生化）。

2 中醫(yī)藥治療焦慮/抑郁的代謝組學(xué)研究

焦慮障礙、抑郁障礙在中醫(yī)學(xué)中均沒(méi)有特定的病名，多歸屬于“郁證”范疇［15］。傳統(tǒng)中藥治療郁證具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，不論是單味藥、藥對(duì)還是復(fù)方，代謝組學(xué)應(yīng)用于其藥效機(jī)制的探索已越來(lái)越多，也為抗焦慮抑郁新藥的研發(fā)提供了思路。

2.1 單味藥抗焦慮/抑郁機(jī)制袁付麗［16］將SD雄性大鼠分為梔子低劑量組（53 mg/kg）和高劑量組（90 mg/kg），連續(xù)7 d 灌胃給藥，證實(shí)梔子提取物具有抗焦慮作用，進(jìn)一步研究大鼠血漿樣本，發(fā)現(xiàn)32 個(gè)代謝物有顯著改變，干預(yù)后梔子低劑量組回調(diào)了其中15個(gè)，高劑量組回調(diào)了其中8 個(gè)，包括尿素、甘氨酸、檸檬酸和脂類化合物，主要調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)、磷脂代謝、甘氨酸代謝等途徑。Wang 等［17］研究圣約翰草提取物和人參皂苷對(duì)慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激（Chronic unpredictable mild stress，CUMS）誘導(dǎo)的大鼠抑郁癥的保護(hù)作用，代謝組學(xué)分析圣約翰草提取物主要減弱單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的改變，人參皂苷主要影響興奮性/抑制性氨基酸和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，且比圣約翰草提取物在更大程度上減弱了應(yīng)激引起的大腦和外周代謝物變化。

2.2 中藥對(duì)抗焦慮/抑郁機(jī)制李添等［18］發(fā)現(xiàn)CUMS 使大鼠體內(nèi)24 個(gè)代謝物和10 條代謝通路受到擾動(dòng)，柴胡-白芍能顯著回調(diào)其中21 個(gè)代謝物，對(duì)D-谷氨酰胺及其代謝，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成，丙酮酸代謝，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝，酪氨酸代謝，糖酵解或糖異生，甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸的代謝等7條通路產(chǎn)生影響。金洋［19］探討參附湯的主要活性成分人參總皂苷和附子生物堿對(duì)卵巢摘除抑郁小鼠的調(diào)控機(jī)制，篩選出15 個(gè)血清差異代謝物，涉及甘油磷脂代謝、逆行內(nèi)源性大麻素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、糖基磷脂酰肌醇-錨定生物合成、自噬-其他、自噬-動(dòng)物和卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染等途徑，其中甘油磷脂代謝途徑發(fā)揮最關(guān)鍵作用。

2.3 中藥復(fù)方抗焦慮/抑郁機(jī)制Liu 等［20］為探索逍遙散對(duì)抑郁癥的干預(yù)作用，分析17 例抑郁癥患者和17 例年齡、性別相匹配的健康受試者的血漿樣本，結(jié)果抑郁癥患者血漿中的草酸和硬脂酸水平顯著升高，纈氨酸和尿素水平顯著降低，而逍遙散在調(diào)節(jié)乙醛酸和二羧酸代謝、脂肪酸生物合成、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的生物合成以及精氨酸和脯氨酸代謝的功能障礙方面逆轉(zhuǎn)了這些變化，草酸和硬脂酸的組合有望作為逍遙散的藥效生物標(biāo)志物。劉職瑞等［21］分析百合知母湯對(duì)CUMS 抑郁大鼠代謝物的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)百合知母湯可回調(diào)抑郁大鼠血清中23個(gè)差異代謝物至正常水平，主要涉及脂肪酸酰胺代謝、苯丙氨酸代謝、甘氨酸代謝和脂質(zhì)代謝。黃德華等［22］分析發(fā)現(xiàn)CUMS 模型大鼠血漿中有20 種代謝物含量明顯變化，柴歸顆粒能顯著回調(diào)其中12種，包括花生四烯酸、L-酪氨酸、N-乙酰纈氨酸、二十二碳三烯酸、3-羥基丁酸、4-羥基苯甲醛、鵝去氧膽酸、膽酸、乙醇酸、L-谷氨酰胺、亞油基肉堿和棕櫚酰肉堿，進(jìn)一步網(wǎng)絡(luò)分析柴歸顆粒作用的關(guān)鍵代謝通路是花生四烯酸代謝。

3 小結(jié)

代謝組學(xué)從代謝層面闡釋了焦慮/抑郁的病理機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)作用機(jī)制，主要涉及氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝、能量代謝等多個(gè)途徑，為精神心理疾患的診斷提供了實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，同時(shí)揭示了中醫(yī)整體調(diào)節(jié)的科學(xué)內(nèi)涵。但具體研究結(jié)果在不同實(shí)驗(yàn)中不盡相同，提示目前的代謝組學(xué)研究尚存在一些不足：（1）差異代謝物通過(guò)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)比篩選得出，缺乏標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照，研究結(jié)論的可復(fù)制性較低；（2）一些研究?jī)H運(yùn)用了非靶向代謝組學(xué)技術(shù)，后續(xù)未對(duì)差異大的代謝物和關(guān)鍵代謝通路進(jìn)行靶向研究，結(jié)論準(zhǔn)確性有待商榷；（3）患者的年齡、性別、飲食、運(yùn)動(dòng)等因素均可導(dǎo)致體內(nèi)代謝物水平的波動(dòng)，混雜因素偏多，實(shí)驗(yàn)誤差難以有效控制。未來(lái)有待進(jìn)一步提高平臺(tái)技術(shù)和研究質(zhì)量，促進(jìn)臨床診療更加規(guī)范高效。