卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX 方案治療晚期結(jié)腸癌的臨床研究

段梅梅，張耀晴，付佳佳

1.華中科技大學協(xié)和京山醫(yī)院/京山市人民醫(yī)院 腫瘤科，湖北 荊門 431899

2.華中科技大學協(xié)和京山醫(yī)院/京山市人民醫(yī)院 普外科，湖北 荊門 431899

結(jié)腸癌是消化科發(fā)病率及致死率均較高的惡性腫瘤之一[1]。由于結(jié)腸癌起病過程較為隱匿，大多數(shù)患者僅在出現(xiàn)腹瀉、血便、腹痛等嚴重癥狀后才進行排查，確診時已進展至結(jié)腸癌晚期，因此無法進行手術(shù)治療[2]。XELOX 聯(lián)合方案是轉(zhuǎn)移性及晚期結(jié)直腸癌一線化療方案，在控制疾病進展方面具有一定效果，但部分患者易發(fā)生化療耐藥，導致預后不良[3]。眾所周知，免疫抑制參與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程。近年來，以程序性細胞死亡受體-1（PD-1）及其配體-1（PD-L1）抑制劑為代表的免疫靶向治療可通過阻斷結(jié)合而激活T 細胞，進而產(chǎn)生持續(xù)抗腫瘤效應，在肝癌、肺癌、食管癌和結(jié)直腸癌等腫瘤治療中取得良好療效[4-5]。卡瑞利珠單抗可靶向結(jié)合PD-1，通過阻斷PD-1/PD-L1 通路發(fā)揮抗腫瘤效應。盡管卡瑞利珠單抗已在多種實體瘤中開展了臨床試驗并取得了一定效果，但由于其上市時間較短，目前有關(guān)卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX 方案是否能夠有效提高結(jié)腸癌療效尚不可知[6]。鑒于此，本研究探討該方案對結(jié)腸癌療效及對腫瘤標志物、血管新生指標的影響。

1 資料和方法

1.1 一般臨床資料

選取2021 年1 月—2023 年1 月京山市人民醫(yī)院收治的94 例結(jié)腸癌患者為研究對象。其中男性58例，女性36 例；年齡33～79 歲，平均年齡（57.84±8.23）歲；腫瘤大小2～9 cm，平均大?。?.01±1.30）cm。所有患者均簽訂知情同意書，本研究經(jīng)京山市人民醫(yī)院倫理委員會批準[批號(2021)006 號]。

納入標準：經(jīng)病理或細胞學診斷為結(jié)腸癌；晚期（Ⅳ期）；至少有1 個可測量病灶。排除標準：伴其他惡性腫瘤；合并重要器官功能障礙；合并嚴重感染；預計生存期＜3 個月；妊娠婦女。

1.2 藥物

注射用奧沙利鉑由浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/支，產(chǎn)品批號200321、210518、220419；卡培他濱片由上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5 g/片，產(chǎn)品批號200319、210428、220409；注射用卡瑞利珠單抗由蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格200 mg/瓶，產(chǎn)品批號202006073、202107091、202211066。

1.3 分組及治療方法

隨機將患者分為對照組（47 例）和治療組（47例），其中對照組男性28 例，女性19 例；年齡33～79 歲，平均年齡（58.06±8.37）歲；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～25，平均BMI（21.89±1.35）kg/m2；腫瘤大小2～9 cm，平均大?。?.89±1.32）cm；按照病理類型劃分：管狀腺癌22 例、黏液腺癌15 例、印戒細胞癌6 例、未分化癌4 例；按照病變位置劃分：升結(jié)腸癌24 例、橫結(jié)腸癌11 例、乙狀結(jié)腸癌12例；按照轉(zhuǎn)移部位劃分：肝26 例、肺15 例、腹部淋巴結(jié)18 例、其他部位17 例。治療組男性30 例，女性17 例；年齡35～76 歲，平均年齡（56.79±8.14）歲；BMI 18～25，平均BMI（22.06±1.39）kg/m2；腫瘤大小2～9 cm，平均大小（5.12±1.28）cm；按照病理類型劃分：管狀腺癌21 例、黏液腺癌14 例、印戒細胞癌7 例、未分化癌5 例；按照病變位置劃分：升結(jié)腸癌23 例、橫結(jié)腸癌12 例、乙狀結(jié)腸癌12 例；按照轉(zhuǎn)移部位劃分：肝28 例、肺16 例、腹部淋巴結(jié)17 例、其他部位6 例。兩組患者各項一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

對照組患者采用XELOX 方案治療，第1 天靜脈滴注注射用奧沙利鉑，130 mg/m2；第1～14 天早、晚餐后口服卡培他濱片，1 000 mg/m2，2 次/d。治療組在對照組基礎(chǔ)上靜脈滴注注射用卡瑞利珠單抗，200 mg/次，1 次/3 周，滴注2 次。兩組患者均治療6 周。

1.4 療效評價標準[7]

完全緩解（CR）：目標病灶均消失且腫瘤標志物水平正常；部分緩解（PR）：較治療前目標病灶長徑之和減少30%以上；疾病進展（PD）：較治療前目標病灶長徑之和增加20%以上或出現(xiàn)新發(fā)病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：介于PD 及PR 標準之間。

疾病控制率＝（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)＋SD 例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標

1.5.1 腫瘤標志物 治療前后1 個月囑患者隨訪并測定血清腫瘤標志物大腸特異性抗原-2（CCSA-2）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）水平，取晨起空腹靜脈血3 mL，以8 cm 半徑、3 500 r/min離心15 min 獲得上層血清，以電化學發(fā)光法測定CCSA-2、CEA、CA19-9（上海美軒生物公司）。

1.5.2 血管新生指標 治療前后1 個月囑患者隨訪并采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中血管新生指標血管內(nèi)皮生長因子（VEGF-A）和VEGF 受體 2（VEGFR2）水平（武漢華美生物公司試劑盒）

1.5.3 生活質(zhì)量核心量表（QLQ-C30）評分 治療前后1 個月囑患者隨訪并應用QLQ-C30 評分評估，QLQ-C30 總分值范圍為0～100 分，功能維度和總體生活質(zhì)量維度得分越高說明功能狀況越好，癥狀維度得分越高說明癥狀越嚴重、生活質(zhì)量越差[8]。

1.6 不良反應觀察

統(tǒng)計兩組患者不良反應發(fā)生情況，包括貧血、粒細胞減少、惡心嘔吐、血小板減少等。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計學軟件SPSS 25.0 處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例數(shù)描述，采用χ2檢驗，計量資料以x± s 描述，采用t 檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組疾病控制率為80.85%，較對照組61.70%明顯升高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組腫瘤標志物比較

治療后，兩組患者血清CCSA-2、CEA、CA19-9 水平較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組腫瘤標志物比較（ ）Table 2 Comparison on serum tumor markers between two groups ()

表2 兩組腫瘤標志物比較（ ）Table 2 Comparison on serum tumor markers between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.3 兩組血管新生指標比較

治療后，兩組患者血清VEGF-A、VEGFR2 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組較對照組降低更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血管新生指標比較（ ）Table 3 Comparison on serum angiogenesis indexes between two groups ()

表3 兩組血管新生指標比較（ ）Table 3 Comparison on serum angiogenesis indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組QLQ-C30 評分比較

治療后，兩組患者QLQ-C30 評分較治療前明顯升高（P＜0.05），且治療組較對照組升高更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 兩組QLQ-C30 評分比較（ ）Table 4 Comparison on QLQ-C30 scores between two groups()

表4 兩組QLQ-C30 評分比較（ ）Table 4 Comparison on QLQ-C30 scores between two groups()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組不良反應比較

兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，見表5。

表5 兩組不良反應比較Table 5 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

目前，臨床治療不可切除的晚期結(jié)腸癌多采用化療，XELOX 方案（奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱）作為一線方案顯示了良好療效[9-10]。奧沙利鉑可通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物抑制DNA 合成與復制，進而誘導腫瘤細胞凋亡?？ㄅ嗨麨I是抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，可干擾細胞RNA、蛋白質(zhì)合成[11]。但僅采用XELOX 方案的晚期結(jié)腸癌患者臨床控制率有待進一步提高[12]，因此臨床需尋找新的有效方案以提升晚期結(jié)腸癌患者的治療效果。

近年來，以PD-1/PD-L1 為靶點的免疫治療成為腫瘤治療研究熱點。PD-1 屬免疫球蛋白CD28/B7超家族成員，為Ⅰ型跨膜蛋白，具有免疫抑制性受體作用，可通過與其配體PD-L1 結(jié)合，引起蛋白激酶激活與磷脂酰肌醇-3-激酶磷酸化反應，刺激T 細胞活化，激活機體內(nèi)源性抗腫瘤反應[13-14]?？ㄈ鹄閱慰棺鳛槿嗽椿庖咔虻鞍譍4 型單克隆抗體，可通過阻斷PD-1/PD-L1 通路恢復機體免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤效應[15]。目前，卡瑞利珠單抗已在多種實體瘤中開展了臨床試驗[16]，周夢熙等[17]研究顯示，相較于單純化療，聯(lián)合應用卡瑞利珠單抗可有效延長復發(fā)或晚期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的總生存期；武瑋等[18]研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌總有效率為64.0%，其中新輔助治療有效率、一線治療有效率、二線及后期治療有效率分別為70.8%、63.6%、25.0%。本研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX 方案治療結(jié)腸癌患者，疾病控制率由61.70%增至80.85%，由此可知，在XELOX 方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合卡瑞利珠單抗可提高抗腫瘤效果。CCSA-2、CEA、CA19-9 均為結(jié)腸癌常見腫瘤標志物，其水平隨患者病情進展而發(fā)生變化，可用于腫瘤早期診斷、療效監(jiān)測及預后預測[19-20]。同時，應用卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX 方案的患者血清CCSA-2、CEA、CA19-9 水平顯著較低，提示卡瑞利珠單抗通過阻斷PD-1/PD-L1 通路阻斷PD-1/PDL1 通路恢復機體免疫功能，抑制腫瘤細胞持續(xù)增殖，進而減少腫瘤相關(guān)抗原釋放，降低腫瘤標志物水平。另外，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，表明卡瑞利珠單抗的使用不會增加不良反應發(fā)生率。

研究指出，血管新生貫穿整個惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程，腫瘤血管生成受血管生成因子誘導，其中VEGF 為最強血管生成刺激因子，研究證實，VEGFA/VEGFR2 通路是促使腫瘤血管新生的關(guān)鍵通路[21-22]。本研究數(shù)據(jù)顯示，治療后治療組血清VEGF-A、VEGFR2 水平較對照組降低，可見卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX 方案治療結(jié)腸癌患者，可進一步降低血清VEGF-A、VEGFR2 水平，抑制腫瘤血管新生。通過構(gòu)建正?；毕菪∈竽Ｐ?，研究發(fā)現(xiàn)，阻斷免疫檢查點可激活輔助性T（Th）細胞并誘導血管正?；?，提示腫瘤血管與免疫系統(tǒng)間存在相互作用[23]?？ㄈ鹄閱慰挂种颇[瘤血管新生機制可能為，通過阻斷PD-1/PD-L1 通路激活T 細胞，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)重編程并作用于腫瘤血管，促使腫瘤血管正?；?，抑制VEGF-A、VEGFR2 等細胞因子生成。

綜上可知，卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX 方案可有效改善晚期結(jié)腸癌患者血清中異常腫瘤標志物及VEGF-A、VEGFR2 等血管生長因子水平，提高生活質(zhì)量，療效顯著，且安全性高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突