亞麻木酚素的藥理作用研究進(jìn)展

楊思雁，周玉晶，易灝森，袁月，錢余培，余潤宇，楊芷胭，趙文昌,2*，宋麗軍,2*

1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 東莞 523808

2.東莞市中藥抗炎成分篩選與研究重點實驗室，廣東 東莞 523808

亞麻木酚素又名開環(huán)異落葉松酚二葡萄糖苷，分子式是C32H46O16，相對分子質(zhì)量是686，為黃褐色粉末，熔點為199～201 ℃，不溶于水和冷石油醚，易溶于丙酮、甲醇、乙醇、醋酸乙酯。亞麻木酚素主要來源于亞麻籽，是亞麻籽中主要的膳食木酚素，占整個亞麻籽的0.7%～1.9%[1]，作為食物補充劑被廣泛使用。亞麻木酚素具有顯著的生物活性，能夠清除氧自由基，發(fā)揮抗氧化活性[2]。亞麻木酚素是一種與人體雌激素十分相似的植物雌激素，可通過調(diào)節(jié)表皮生長因子受體、雌激素受體信號傳導(dǎo)增強乳腺分化，從而防止大鼠成年期發(fā)生乳腺癌[3]。亞麻木酚素由腸道菌群代謝為腸內(nèi)酯、腸二醇，腸內(nèi)酯和腸二醇已被證明可以拮抗雌激素E2的信號傳導(dǎo)，E2 的信號傳導(dǎo)能增加腫瘤侵襲性[4-5]。還有研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)濃度的亞麻木酚素可以顯著抑制大鼠生長板中軟骨細(xì)胞的凋亡[6]。另外，亞麻木酚素的幾種代謝物也被發(fā)現(xiàn)具有降血脂的活性[7]。亞麻木酚素具有抗氧化作用、抗炎作用、抗腫瘤作用、抗心血管疾病、抗骨質(zhì)疏松作用、抗凋亡作用、降糖作用等。因此本文綜述了亞麻木酚素藥理作用的研究進(jìn)展，以期為亞麻木酚素的研究和開發(fā)利用提供依據(jù)。

1 抗氧化作用

1.1 清除自由基

亞麻木酚素能清除超氧化自由基，防止細(xì)胞損傷，其活性可以直接反映細(xì)胞對氧自由基的清除能力，在維持組織細(xì)胞氧化和抗氧化平衡中起關(guān)鍵作用，這可能與它結(jié)構(gòu)中的酚羥基有關(guān)[8]。李靜[9]研究了亞麻木酚素清除自由基能力和對組織氧化損傷的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞麻木酚素具有較強的還原能力，并隨著濃度的增加還原能力逐漸升高，而且對1,1-二苯基-2-苦基肼（DPPH）、超氧陰離子、過氧化氫都表現(xiàn)出良好的清除能力。

1.2 抗脂質(zhì)過氧化

正常機體內(nèi)存在脂質(zhì)過氧化與新陳代謝的動態(tài)平衡，平衡一旦被打破，會導(dǎo)致新陳代謝紊亂、免疫力下降，引起一系列的氧化連鎖反應(yīng)，對機體造成損害[10]，其中丙二醛（MDA）的含量高低能夠間接反映出機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度。王榮等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在2,2'-偶氮二異丁基脒二鹽酸鹽（AAPH）誘導(dǎo)的紅細(xì)胞氧化應(yīng)激模型中，100、150 μmol/L 亞麻木酚素顯著降低損傷4 h 時MDA 含量，在AAPH誘導(dǎo)的肝組織模型中，150 μmol/L 亞麻木酚素能有效降低不同AAPH 損傷1～4 h 所增加的MDA 含量，表明亞麻木酚素具有抑制脂質(zhì)過氧化活性。

1.3 增強抗氧化酶活性

在抗氧化過程中，機體的抗氧化酶活性提高也是增強機體抗氧化的一個重要機制。亞麻木酚素能增強機體內(nèi)總超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、過氧化氫酶（CAT）的活性。Puukila 等[12]以500 μmol/L 亞麻木酚素培養(yǎng)H9c2 心肌細(xì)胞，抗氧化酶類GSH-Px、CAT、SOD基因表達(dá)水平顯著增加，且SOD 濃度顯著增加，說明亞麻木酚素能有效抑制鐵負(fù)荷過多所造成的氧化損傷。

2 抗炎作用

亞麻木酚素可通過抑制炎癥小體的生成和降低炎癥因子的表達(dá)起到抗炎的作用。Wang 等[13]研究表明亞麻木酚素可降低葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠和RAW264.7 小鼠巨噬細(xì)胞群白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-18 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平，抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白1（NLRP1）炎癥小體的活化。這些發(fā)現(xiàn)表明亞麻木酚素通過抑制葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎和脂多糖誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞中的NLRP1 炎癥小體來減少炎癥過程，并且部分依賴于核因子-κB（NF-κB）活化的破壞。劉寒等[14]研究發(fā)現(xiàn)，慢性間歇性低氧組C57BL/6N 小鼠腎臟組織的SOD 活性降低，MDA含量增多，硫氧還蛋白結(jié)合蛋白（TXNIP）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（ASC）、半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）、IL-1β 和IL-18 的蛋白水平上調(diào)，經(jīng)過亞麻木酚素治療后均顯著下降，表明亞麻木酚素可減輕慢性間歇性低氧小鼠的腎臟炎癥損傷，機制可能與抑制氧化應(yīng)激和NLRP3 炎癥小體的激活有關(guān)。Ge 等[15]研究表明亞麻木酚素能夠顯著降低苯并芘引起的小鼠肝臟和腎臟一氧化氮（NO）、髓過氧化物酶（MPO）異常升高；此外，還發(fā)現(xiàn)苯并芘刺激TNFα、IL-6 和IL-1β 等炎癥相關(guān)因子的表達(dá)，而亞麻木酚素可顯著降低這些炎癥因子的表達(dá)。

3 抗腫瘤作用

研究表明，亞麻木酚素可以防治一些惡性腫瘤，如乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌，因為它具有很強的抗增殖、抗氧化、抗雌激素和抗血管生成活性。此外亞麻木酚素的抗癌活性被認(rèn)為與抑制參與致癌作用的酶有關(guān)[16]。

3.1 乳腺癌

由于乳腺癌細(xì)胞中的鋅濃度高于正常乳腺細(xì)胞中的鋅濃度，亞麻木酚素被認(rèn)為可以保護(hù)乳腺癌主要因為它調(diào)節(jié)了鋅轉(zhuǎn)運體的表達(dá)水平，限制了血管生成[17]。Tan 等[18]研究證明，大鼠在哺乳期間攝入10%的亞麻籽或等效的亞麻木酚素時可促進(jìn)子代正常乳腺的分化，因而可降低乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險。除此之外，亞麻木酚素也被證明可以降低甲基亞硝基脲誘導(dǎo)的乳腺腫瘤的侵襲性[19]，抑制人MDA-MB-435 乳腺癌細(xì)胞源性腫瘤的轉(zhuǎn)移[20]。

3.2 肺癌

亞麻木酚素具有抑制癌細(xì)胞生長和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用。鄭書國等[21]研究表明采用C57BL/6小鼠腋下接種Lewis 肺癌細(xì)胞后，亞麻木酚素可顯著抑制Lewis 肺癌生長和肺轉(zhuǎn)移，其機制與抑制EMMPRINmRNA 表達(dá)，進(jìn)而抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9 蛋白表達(dá)有關(guān)。李先偉等[22]研究發(fā)現(xiàn)亞麻木酚素能通過Caspase 依賴性途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞的增殖，可明顯降低肺癌A549細(xì)胞的侵襲能力。

3.3 結(jié)腸癌

結(jié)腸癌是發(fā)達(dá)國家最常見的癌癥之一，病因復(fù)雜，雖然其潛在機制多不清楚，但飲食被認(rèn)為是一個重要原因，研究人員認(rèn)為很多人因飲食習(xí)慣而有罹患結(jié)腸癌的風(fēng)險[23-24]。近年來，亞麻籽被認(rèn)為是一種重要的功能性食品，有助于預(yù)防癌癥。為了研究亞麻籽及其所含亞麻木酚素等成分對結(jié)腸癌風(fēng)險的影響，Jenab 等[25]給予雄性SD 大鼠飼喂基礎(chǔ)高脂飼糧添加1.5 mg 亞麻木酚素，大鼠節(jié)食100 d后確定異常隱窩和異常隱窩病灶的存在，治療組中異常隱窩數(shù)量減少，且未觀察到微腺瘤和息肉，表明亞麻木酚素可降低異常隱窩的多重性，從而預(yù)防結(jié)腸癌。這種對結(jié)腸癌的保護(hù)作用與β-葡萄糖醛酸苷酶和亞麻木酚素排泄的劑量相關(guān)性增加有關(guān)，與短鏈脂肪酸的產(chǎn)生或pH 值無關(guān)。然而，亞麻木酚素預(yù)防結(jié)腸癌的潛在機制尚未完全闡明。?zg??men等[26]使用免疫組織化學(xué)和基因表達(dá)技術(shù)通過單層和球狀體培養(yǎng)物評估亞麻木酚素在結(jié)腸癌細(xì)胞系中凋亡作用。在單層和球形培養(yǎng)中，Caspase-3 染色和相對Caspase-3基因表達(dá)水平以時間相關(guān)方式增加，表明亞麻木酚素可能使用了Caspase-3 依賴的凋亡途徑。Ezzat 等[27]研究了6 個不同的亞麻籽品種。其中1 個品種中亞麻木酚素濃度最高，在兩種不同的細(xì)胞系中表現(xiàn)出最顯著的細(xì)胞毒性和Caspase-3 依賴性的凋亡增加。在體實驗表明，體內(nèi)飼糧攝入亞麻籽可減少腫瘤體積、雌激素、胰島素生長因子、孕酮、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和MMP-2 表達(dá)，并可增強Caspase-3 的表達(dá)。

3.4 前列腺癌

Demark-Wahnefried 等[28-29]研究表明，補充亞麻木酚素、限制脂肪的飲食可能會影響前列腺癌生物學(xué)和相關(guān)生物標(biāo)志物。亞麻木酚素的代謝物腸內(nèi)酯對5α 還原酶同工酶1、2 均有抑制作用，導(dǎo)致睪酮向5α 二氫睪酮轉(zhuǎn)化減少，降低了前列腺癌細(xì)胞間雌激素作用，減緩了前列腺癌細(xì)胞的生長[30]。

4 抗心血管疾病

亞麻木酚素及其代謝物表現(xiàn)出心血管保護(hù)作用，降低了總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油水平，并使高密度脂蛋白膽固醇、葡萄糖代謝正常化，從而減少了心血管并發(fā)癥[31]。Tse 等[7]研究表明亞麻木酚素和亞麻木酚素聚合物在胃和小腸中釋放，代謝為腸內(nèi)酯和腸二醇，這些代謝物會降低血脂，包括膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。Guo 等[32]研究了96.1%的亞麻木酚素和50%亞麻木酚素聚合物治療大鼠高膽固醇血癥，在使用富含亞麻木酚素或亞麻木酚素聚合物的23 d 干預(yù)之前，Wistar 雌性大鼠被喂以1%的高膽固醇飲食，進(jìn)行1 周的適應(yīng)性訓(xùn)練。與對照組相比，用富集亞麻木酚素處理的大鼠體質(zhì)量減少，肝臟質(zhì)量正常。富集的亞麻木酚素和亞麻木酚素聚合物均減少了血清三酰甘油（分別為19%、15%），增加了高密度脂蛋白膽固醇（分別為15%、24%）。

動脈粥樣硬化是心血管疾病的病理基礎(chǔ)，高脂血癥、高血壓是動脈粥樣硬化發(fā)生的主要原因。Prasad 等[33]研究表明極低劑量（15 mg/kg）亞麻木酚素抑制了73%的高膽固醇血癥性動脈粥樣硬化的發(fā)展，這種作用與血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和氧化應(yīng)激的降低以及高密度脂蛋白膽固醇水平的增加有關(guān)。因此亞麻木酚素可以防止或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展，從而預(yù)防冠心病、中風(fēng)和外周動脈血管疾病的發(fā)生。

5 抗骨質(zhì)疏松作用

雌激素對骨代謝有著重要作用，雌激素缺乏與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病存在廣泛關(guān)聯(lián)，亞麻木酚素與雌激素結(jié)構(gòu)十分相似，對雌激素依賴性疾病骨質(zhì)疏松有防治作用。張進(jìn)麗[34]研究表明，經(jīng)過亞麻木酚素治療的患者骨密度、血清鈣明顯上升，而雌激素雖然不可增加骨量，但可有效防止骨質(zhì)流失，通過改變骨組織對甲狀腺旁腺激素的敏感性，重新催生新的骨基質(zhì)，同時雌激素還能起到抑制骨吸收，降低其轉(zhuǎn)換率的效果。李興勇等[35]研究表明亞麻木酚素能增加模型大鼠股骨質(zhì)量，升高血清鈣和磷的水平，增加骨鈣含量，也能不同程度提高最大載荷、最大撓度、最大彎矩和骨應(yīng)變，提示其對骨質(zhì)疏松有一定的對抗作用。Yang 等[36]研究表明在斑馬魚模型上，80 μmol/L 亞麻木酚素及其代謝物腸內(nèi)酯、腸二醇均表現(xiàn)出顯著的抗骨質(zhì)疏松作用，亞麻木酚素在20 μmol/L時表現(xiàn)出最顯著的濃度相關(guān)性效應(yīng)。

6 抗凋亡作用

Zhang 等[37]研究表明亞麻木酚素抑制脂多糖介導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）損傷和細(xì)胞凋亡。亞麻木酚素還可以減少脂多糖治療的HUVEC的NO 釋放和促炎反應(yīng)。同時亞麻木酚素抑制了HUVEC 中脂多糖誘導(dǎo)的NF-κB 通路，并下調(diào)了蛋白激酶B（Akt）表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)表明，亞麻木酚素通過調(diào)節(jié)Akt/核因子κB 抑制因子（IκB）/NF-κB 途徑，在脂多糖處理的HUVEC 的背景下發(fā)揮其細(xì)胞保護(hù)作用。Huang 等[38]研究表明亞麻木酚素可以發(fā)揮抗凋亡作用，亞麻木酚素以劑量相關(guān)的方式增加Janus 激酶2（JAK2）的磷酸化，而Src 的磷酸化沒有改變。這些結(jié)果表明，亞麻木酚素可能通過激活JAK2 來激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號傳導(dǎo)。總之JAK2/STAT3 信號通路的激活促成了亞麻木酚素的抗凋亡活性，因此亞麻木酚素可能是一種潛在的JAK2 激活劑。

7 降糖作用

亞麻木酚素在預(yù)防糖尿病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其可能通過抗氧化、改善脂質(zhì)代謝、提高胰島素敏感性等多種途徑阻止和延緩糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。楊野仝[39]研究表明含亞麻木酚素的亞麻籽油可降低氧化產(chǎn)物MDA 的含量，并同時提高抗氧化劑SOD 和GSH 的含量，具有明顯的抗氧化作用，并具有輔助降低糖尿病大鼠血糖的功能。Wang等[40]研究了亞麻木酚素對肥胖小鼠葡萄糖止血的療效和機制，結(jié)果亞麻木酚素降低了空腹血糖、胰島素和游離脂肪酸水平，改善了高脂肪飲食小鼠的口服葡萄糖耐量、胰島素反應(yīng)和平衡模型評估的胰島素抵抗指數(shù)，還增加了葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 4（GLUT4）的表達(dá)，并傾向于增加肌肉組織中磷酸化的Akt 與總Akt 的比率，表明亞麻木酚素可能通過增加Akt 磷酸化和GLUT4 蛋白表達(dá)來提高胰島素敏感性，從而達(dá)到降低空腹血糖的目的。

8 其他作用

亞麻木酚素對狼瘡性腎炎、骨強度和腎臟疾病有影響。Clark 等[41]研究表明亞麻木酚素能顯著延緩蛋白尿的發(fā)生，腎小球濾過率和腎臟大小的保留呈劑量相關(guān)性。Sacco 等[42]研究表明亞麻木酚素與低劑量雌激素治療相結(jié)合可最大程度地防止卵巢切除術(shù)引起的骨質(zhì)流失。Ogborn 等[43]研究表明亞麻木酚素在慢性腎臟疾病中具有有益作用，如減輕體質(zhì)量、腎臟炎癥和多囊腎病中的脂質(zhì)過氧化物。

近年來，有研究表明亞麻木酚素還具有抗過敏、治療肥胖的作用。亞麻木酚素腸道代謝物腸二醇能緩解過敏性鼻炎。腸二醇主要以葡萄糖醛酸苷形式（EDGlu）在血液中循環(huán)，EDGlu 在鼻道中與腸二醇糖苷配基發(fā)生解偶聯(lián)；在由β-葡萄糖醛酸酶介導(dǎo)的過敏性鼻炎誘導(dǎo)后，其活性增強。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)IgE 介導(dǎo)的脫顆粒被腸二醇糖苷配基抑制，但不受EDGlu 抑制，以G 蛋白偶聯(lián)受體30 相關(guān)性方式。這些結(jié)果為亞麻木酚素的抗過敏特性及其代謝提供了新的見解[44]。Wei 等[45]研究了亞麻木酚素對高脂高果糖飲食誘導(dǎo)的肝脂代謝紊亂的影響和機制，補充40 mg/kg 亞麻木酚素持續(xù)12 周后，高脂高果糖飲食喂養(yǎng)的小鼠的體質(zhì)量以及肝臟、脂肪組織與體質(zhì)量的比例明顯下降。由于脂質(zhì)合成基因下調(diào)和脂質(zhì)氧化基因上調(diào)，血清和肝臟三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平恢復(fù)正常，肝脂代謝紊亂減輕。HepG2 細(xì)胞的結(jié)果證實，亞麻木酚素通過雌激素受體應(yīng)激-Ca2+-線粒體相關(guān)途徑調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，為治療肥胖及其相關(guān)合并癥提供了策略。

9 結(jié)語與展望

亞麻木酚素的藥理作用廣泛、不良反應(yīng)低，在醫(yī)學(xué)、食品、保健品等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。亞麻木酚素具有顯著的抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗心血管疾病、抗骨質(zhì)疏松、抗凋亡以及降糖作用，其中亞麻木酚素的代謝物腸內(nèi)酯、腸二醇表現(xiàn)出明顯的生物活性，主要通過調(diào)節(jié)雌激素發(fā)揮作用。因此，亞麻木酚素及其代謝物具有顯著的研究價值，但其作用機制尚未完全明確，建議既要在前人的研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步考察亞麻木酚素的作用機制，也要大膽摸索亞麻木酚素的其他藥理作用，如抗病毒、抗菌作用，并且還要增加亞麻木酚素在臨床上的研究，拓寬亞麻木酚素的藥用價值和臨床適用范圍，完善亞麻木酚素的研究。目前亞麻木酚素具有較豐富的體內(nèi)外研究，表現(xiàn)出顯著的生物活性和藥用價值，隨著藥物分析、藥理學(xué)、儀器分析和實驗方法的不斷發(fā)展，亞麻木酚素可更加經(jīng)濟、安全、高效應(yīng)地用于臨床。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突