康萊特注射液聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

高旭，孫春霞，馬娟娟，董立華，朱夢(mèng)原，程杰*

1.河北省中醫(yī)院 藥學(xué)部（河北省中藥制劑產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院），河北 石家莊 050000

2.河北省中醫(yī)院 腫瘤科，河北 石家莊 050000

肺癌是目前在全球范圍內(nèi)最為常見的惡性腫瘤，同時(shí)在我國所有惡性腫瘤疾病中發(fā)病率和死亡率均排在首位，給我國帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)，如何有效防治肺癌成為臨床研究的熱點(diǎn)[1-2]。由于肺癌在早期并無特異性癥狀，通常情況下難以察覺不適，易導(dǎo)致在發(fā)現(xiàn)疾病時(shí)已處于中晚期，此時(shí)疾病的治療難度將明顯增大，且患者的預(yù)后不容樂觀[3]。靶向療法是臨床治療惡性腫瘤的常用手段，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是抗惡性腫瘤的重要靶點(diǎn)，貝伐珠單抗是一種以抑制VEGF 生物學(xué)功能為切入點(diǎn)的抗腫瘤藥物，對(duì)非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤均有較好的治療效果[4-5]。中醫(yī)在肺癌的治療上有獨(dú)到的見解，中醫(yī)藥在肺癌的治療、改善放化療不良反應(yīng)等方面均有重要的作用[6]?？等R特注射液是一種以薏苡仁油為主要成分的廣譜抗腫瘤中成藥，既可有效抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，又可改善機(jī)體的免疫功能，同時(shí)對(duì)放化療引起的不良反應(yīng)也有一定的改善作用[7]。本研究旨在探討康萊特注射液聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2020 年10 月—2023 年6 月在河北省中醫(yī)院治療的86 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，其中男性52 例，女性34 例，平均年齡（63.7±9.03）歲，平均身體質(zhì)量指數(shù)（21.72±2.99）kg/m2，肺癌家族史40 例，合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?2 例，糖尿病13 例，高脂血癥17 例。該研究取得河北省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（HBZY2020-KY-158-01）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均經(jīng)病理檢測(cè)確診患有非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌；（2）均處于疾病晚期，TNM 分期為Ⅳ期；（3）中醫(yī)證型為氣陰兩虛型，臨床癥狀表現(xiàn)為咳嗽，咳聲低弱，氣短喘促，痰少，或痰中帶血，或痰稀而黏，面色蒼白，神疲乏力，盜汗或自汗，口干少飲，舌質(zhì)紅或淡紅，存在齒印，苔薄，脈細(xì)弱[8]；（4）患者及其家屬已知悉本研究內(nèi)容，同意參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜3 個(gè)月者；（2）合并免疫功能障礙、其他惡性腫瘤、嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重感染性疾病者；（3）伴有無法控制的胸腔積液；（4）合并精神疾病，無法配合完成研究者；（5）正參與其他研究者。

1.2 藥物

貝伐珠單抗注射液由齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格100 mg∶4 mL，產(chǎn)品批號(hào)202005015KEA、202103024KEA、202207001KEE；康萊特注射液由浙江康萊特藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格100 mL∶10 g，產(chǎn)品批號(hào)2010157-1、2101206-1、2211197-1。

1.3 分組及治療方法

采用隨機(jī)數(shù)表法將86 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者分為對(duì)照組（43 例）和治療組（43 例），其中對(duì)照組男27 例，女16 例，平均年齡（63.46±8.96）歲，平均身體質(zhì)量指數(shù)（21.95±2.96）kg/m2，肺癌家族史21 例，合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?2 例，糖尿病7例，高脂血癥9 例。治療組男25 例，女18 例，平均年齡（64.05±9.17）歲，平均身體質(zhì)量指數(shù)（21.48±3.14）kg/m2，肺癌家族史19 例，合并基礎(chǔ)疾病：高血壓10例，糖尿病6 例，高脂血癥8 例。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、肺癌家族史、合并基礎(chǔ)疾病等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

兩組患者均以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案進(jìn)行治療。對(duì)照組靜脈滴注貝伐珠單抗注射液，首次化療后給藥，劑量15 mg/kg，3 周為1 個(gè)治療周期，1 個(gè)周期給藥1 次，1 個(gè)周期結(jié)束后間隔3～5 d 進(jìn)入下1 個(gè)周期，共治療3 個(gè)周期。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注康萊特注射液，200 mL/次，1 次/d，連續(xù)滴注21 d，3 周為1 個(gè)治療周期，1 個(gè)周期結(jié)束后間隔3～5 d 進(jìn)入下1 個(gè)周期，共治療3 個(gè)周期。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]

完全緩解：治療后，全部病灶消失，且該改變的維持時(shí)間在4 周及以上；部分緩解：全部病灶最大徑總和縮小≥30%，且該改變的維持時(shí)間在4 周及以上；穩(wěn)定：全部病灶最大徑總和有所縮小，但不足30%，或最大徑總和有所擴(kuò)大，但不足20%；疾病進(jìn)展：新的病灶出現(xiàn)或全部病灶最大徑總和擴(kuò)大≥20%。

客觀緩解率＝（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)

疾病控制率＝（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)＋穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 腫瘤標(biāo)志物 在治療前后抽取所有晚期非小細(xì)胞肺癌患者空腹靜脈血5 mL，高速離心使血液分層，提取上層血清。采用放射免疫法檢測(cè)血清癌胚抗原、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖類抗原125 的表達(dá)。

1.5.2 免疫功能指標(biāo) 在治療前后抽取所有晚期非小細(xì)胞肺癌患者空腹靜脈血5 mL，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3＋、CD4＋、CD8＋以及CD4＋/CD8＋的表達(dá)情況。

1.6 不良反應(yīng)觀察

統(tǒng)計(jì)所有晚期非小細(xì)胞肺癌患者的不良反應(yīng)，主要包括胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎功能異常、毒性骨髓抑制等方面。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，采用t 檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，對(duì)照組和治療組的客觀緩解率分別為37.21%和46.51%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組的疾病控制率為88.37%，明顯高于對(duì)照組的69.77%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

治療后，兩組患者血清癌胚抗原、CYFRA21-1、糖類抗原125 水平均明顯降低（P＜0.05），且治療組血清癌胚抗原、CYFRA21-1、糖類抗原125 水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（ ）Table 2 Comparison on tumor markers between two groups ()

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（ ）Table 2 Comparison on tumor markers between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)比較

治療后，兩組患者CD8＋水平無明顯變化，治療后，兩組患者CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋水平明顯降低（P＜0.05），且治療組CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on immune function indicators between two groups ()

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on immune function indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

表4 兩組不良反應(yīng)比較Table 4 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)[10]，全球在2020 年約有220.7萬肺癌新發(fā)病例，約有179.6 萬人因換肺癌而死亡，而我國在2020 年約有81.6 萬肺癌新發(fā)病例，占全球新發(fā)病例的36.97%，因肺癌導(dǎo)致死亡的患者更是高達(dá)71.5 萬例，我國是肺癌高發(fā)國家之一，肺癌的存在已對(duì)人民群眾的生命健康構(gòu)成了巨大的威脅。目前臨床對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌多是采用以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案進(jìn)行治療，雖然可在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，但患者的遠(yuǎn)期預(yù)后情況依然不容樂觀，5 年生存率低于5%[11]?？剐律苌伤幬飳?duì)實(shí)體腫瘤有較好的治療效果，目前我國有安羅替尼、重組人血管內(nèi)皮抑制素以及貝伐珠單抗這3 個(gè)抗新生血管生成藥物獲批用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療，其中貝伐珠單抗應(yīng)用較為廣泛，該藥物可有效抑制新生血管生成，促進(jìn)現(xiàn)有腫瘤血管退化，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤效果[12]。非小細(xì)胞肺癌屬于中醫(yī)“息賁”“肺積”等范疇，患者多因正氣虛損導(dǎo)致邪毒入肺，致使肺臟功能失調(diào)，肺主一身之氣，肺氣不宣導(dǎo)致氣機(jī)不暢、痰瘀交阻，釀生癌毒，日久形成肺部的積塊，常見中醫(yī)證型有氣陰兩虛、氣血瘀滯、氣虛痰濕、陰虛毒熱等，其中氣陰兩虛證型的治療多以益氣養(yǎng)陰為主[13]。

本研究結(jié)果顯示，治療組疾病控制率為88.37%，明顯高于對(duì)照組69.77%，這提示康萊特注射液聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌具有較好的治療效果，可有效縮小腫瘤病灶、抑制疾病進(jìn)展。新生血管的生成可為腫瘤細(xì)胞提供氧氣和營養(yǎng)，利于腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移。VEGF 是一種強(qiáng)力的促新生血管生成因子，貝伐珠單抗可與VEGF 結(jié)合，進(jìn)而競爭性抑制VEGF 與其受體結(jié)合，降低VEGF的生物學(xué)功能，起到抑制新生血管的生成的作用，同時(shí)還可作用于腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)現(xiàn)有腫瘤血管退化，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移的目的[14]?？等R特注射液具有解毒散結(jié)、益氣養(yǎng)陰的功效，切中氣陰兩虛型非小細(xì)胞肺癌的中醫(yī)病機(jī)，該藥物的主要成分薏苡仁油可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，因此康萊特注射液可用于多種惡性腫瘤的輔助治療[15]。癌胚抗原是一種存在于癌細(xì)胞表面的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)蛋白，可分泌到癌細(xì)胞周圍體液中，肺癌患者的血清癌胚抗原會(huì)呈異常高表達(dá)[16]。CYFRA21-1 是細(xì)胞角蛋白-19 的可溶性片段，其表達(dá)水平升高與肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和較高的腫瘤分期有關(guān)[17]。糖類抗原125 常作為卵巢癌、肺癌、肝癌的診斷以及篩查的輔助性指標(biāo)，其表達(dá)水平升高與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良有關(guān)[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血清癌胚抗原、CYFRA21-1、糖類抗原125 水平均明顯降低，且治療組的血清癌胚抗原、CYFRA21-1、糖類抗原125水平均低于對(duì)照組，這提示康萊特注射液聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤標(biāo)志物有明顯的改善作用，這可能與該治療方案有較好的治療效果有關(guān)。惡性腫瘤患者的免疫功能會(huì)受到影響，且化療、放療等治療手段對(duì)機(jī)體的影響較大，也會(huì)導(dǎo)致一定程度的免疫功能紊亂[19]。T 淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá)情況可反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能，CD4＋的表達(dá)升高有助于提升T 細(xì)胞活性、協(xié)助B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，CD3＋的表達(dá)升高代表細(xì)胞免疫功能的總體水平增強(qiáng)，而CD4＋/CD8＋則與機(jī)體免疫功能穩(wěn)定狀態(tài)有關(guān)[20-21]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋水平明顯降低，但治療組的CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋水平高于對(duì)照組，提示康萊特注射液聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌有助于減輕化療對(duì)免疫功能的不利影響。胸腺指數(shù)可反映機(jī)體淋巴細(xì)胞的繁殖能力，與細(xì)胞免疫功能密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與肺癌模型小鼠比較，注射康萊特注射液的小鼠胸腺指數(shù)更高，這提示康萊特注射液具有免疫保護(hù)作用[22]。此外，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率為51.16%，低于對(duì)照組的72.09%，提示康萊特注射液聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌不良反應(yīng)率較低。

綜上所述，康萊特注射液聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌具有較高的疾病控制率，并可改善腫瘤標(biāo)志物水平，減輕化療的不良反應(yīng)及其對(duì)免疫功能的不利影響。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突